Súmula do Processo Racional da Descoberta de Fármacos

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1 O Súmula do Processo Racional da Descoberta de Fármacos Eliezer J. Barreiro* 1 Professor Titular LASSBio, Universidade Federal do Rio de Janeiro processo racional de descoberta de fármacos se caracteriza pela sua interdisciplinaridade, exigindo, portanto, competências de diversas disciplinas que se situam entre as Ciências Biológicas e Químicas, destacando-se a Bioquímica, Farmacologia, Química Medicinal, entre outras. Este processo se inicia pela correta escolha do alvo-terapêutico relacionado à patologia que se pretende tratar, passa por sua posterior validação terapêutica e pela identificação ou descoberta de novos padrões moleculares de substâncias que representem autênticas entidades químicas originais, i.e. novas e inovadoras, 2 capazes de serem reconhecidas de forma eficiente - i.e. com níveis de seletividade adequados - pelos alvosterapêuticos eleitos, promovendo resposta biológica, i.e. efeito terapêutico, de preferência por administração oral e com o menor índice de toxicidade possível. A eleição do alvo-terapêutico é etapa crítica no sucesso desta cadeia e depende estreitamente dos conhecimentos bioquímicos sobre a fisiopatologia da doença em estudo e seus mecanismos farmacológicos. Desta forma, identifica-se a localização celular e biológica do alvo-terapêutico, e.g. intra- ou extra-celular. O nível de conhecimento estrutural que se possa ter sobre este alvo orientará, em parte, a adoção da melhor estratégia de planejamento ou desenho estrutural dos novos padrões moleculares que serão investigados visando-se a descoberta de novos candidatos a fármacos para o tratamento daquela enfermidade. 3 A ABORDAGEM FISIOLÓGICA 4 E O PARADIGMA DO COMPOSTO-PROTÓTIPO 5 NO PROCESSO RACIONAL DE DESCOBERTA DE FÁRMACOS Conforme antecipado, a integração do conhecimento científico próprio de diversas disciplinas é que contribui à correta identificação do melhor alvo-terapêutico a ser eleito para o tratamento, prevenção ou cura de uma fisiopatologia determinada o que caracteriza a 1 2 O. Gassmann, G. Reepmeyer, M van Zedtwitz, Leading Pharmaceutical Innovation Trends and Drivers for Growth in the Pharmaceutical Industry, Springer, E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga, Química Medicinal: Razões Moleculares da Ação dos Fármacos, ArtMed Ed., Porto Alegre, 2008, 2ª edição, p a) C. R. Ganellin, General Approaches to Discovering New Drugs: An Historical Perspective em S. M. Roberts, B. J. Price, C. R. Ganellin, Eds., Medicinal Chemistry, Academic Press, EUA, 1992, p. 123; b) F. Chast, A history of drug discovery em The Practice of Medicinal Chemistry 3ª edição, C-G Wermuth, Editor, Academic Press, 2008, p M. A. Lindsay, Drug Discov. Today 2005, 10, 1683.

2 2 abordagem fisiológica, 25 que objetiva a identificação de novos compostos-protótipos. 26 Esta etapa da cadeia de inovação em fármacos é crítica ao sucesso neste complexo processo de descoberta de novos fármacos 6. O planejamento e o desenho estrutural de novos padrões moleculares de substâncias que possuam propriedades farmacoterapêuticas úteis, capazes de representarem novos compostos-protótipos de fármacos, é uma tarefa complexa pela multiplicidade de fatores que influenciam resposta terapêutica de uma substância exógena, e.g. fármaco, que precisa apresentar elevada eficácia, reflexo das propriedades farmacodinâmicas - aquelas que regem as interações responsáveis pelo reconhecimento molecular do fármaco pelo biorreceptor e resultam na resposta terapêutica desejada - e farmacocinéticas - aquelas que governam os fatores de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação do fármaco na biofase, resultando no perfil de biodisponibilidade. A abordagem fisiológica, baseada no mecanismo de ação farmacológico pretendido para o novo fármaco, se fundamenta no prévio conhecimento do processo fisiopatológico e na conseqüente eleição do alvo-terapêutico mais adequado e busca o planejamento de novos padrões estruturais, originais, ativos in vivo, candidatos a compostos-protótipos de fármacos. 7 A heurística deste processo determina, portanto, que quando da eleição prévia do alvo-terapêutico se identifique sua localização celular, e.g. membrânico, transmembrânico ou intracelular, bem como o tipo de intervenção terapêutica que se pretenda realizar e.g. inibição enzimática, antagonista ou agonista de biorreceptores 8. A escolha da estratégia de planejamento estrutural a ser adotada para o desenho molecular do novo ligante, dependerá do nível de conhecimento da estrutura do alvo terapêutico eleito. Figura 1 - A abordagem fisiológica no contexto da descoberta de fármacos segundo a química medicinal clássica 6 R. E. Hubbard (Editor), Structure-Based Drug Discovery, RSC Publishing, Cambridge, J. G. Lombardino, J. A. Lowe, III, Nature Rev. Drug Disc. 2004, 3, P. Imming, C. Sinning, A. Meyer, Nat. Rev. Drug Disc. 2006, 5, 821..

3 3 Caso seja conhecida a estrutura tridimensional (3D) do alvo-eleito e, principalmente, aquela do sítio de reconhecimento molecular, o planejamento molecular de ligante seletivo pode apelar para estratégias baseadas na química computacional. 9 Identificado o novo padrão estrutural este será sintetizado e avaliado através de bioensaios in vitro que em caso de sucesso nos fornece.um novo ligante do biorreceptor eleito como alvo-terapêutico. 10 Uma vez disponível sinteticamente em estado de pureza adequado, o novo ligante é submetido à etapa de validação do conceito terapêutico à origem da eleição do alvo, compreendendo o emprego de bioensaios farmacológicos, in vivo. Esta etapa é crítica no processo pois além de validar experimentalmente o conceito terapêutico do alvo eleito permite identificar-se as propriedades farmacocinéticas (FK) do ligante candidato a novo composto-protótipo. Em caso de sucesso nesta etapa, temos a descoberta de novo composto-protótipo, candidato a fármaco atuando no receptor eleito o que representa importante resultado na cadeia de inovação em fármacos (Figura 1). Alternativamente, quando a estrutura do alvo terapêutico não é conhecida 11, o desenho molecular de novos padrões estruturais do candidato a composto-protótipo desejado, pode ser conduzido a partir do emprego de estratégias de planejamento estrutural da Química Medicinal 12 e.g. identificação de novos análogos ativos do substrato natural do receptor ou do agonista da enzima eventualmente eleita como alvo-terapêutico. O planejamento molecular racional destes análogos-ativos pode se dar pelo emprego do bioisosterismo, 13 da simplificação molecular, 14 da hibridação molecular 15, entre outras metodologias de planejamento molecular da Química Medicinal. 16 Uma vez definidos e sintetizados, os novos compostos são ensaiados farmacologicamente, empregando-se protocolos in vivo, o que permite a identificação de novos compostos-protótipos de novos fármacos. Cabe ressaltar, que independente da estratégia adotada para o planejamento molecular dos novos padrões estruturais dos candidatos a compostos-protótipos, deve-se, obrigatoriamente, levar em conta todas as possíveis contribuições toxicofóricas das subunidades estruturais presentes estrutura química da série congênere de compostos 9 A pesquisa de novos candidatos a protótipos nos laboratórios de empresas farmacêuticas que descobrem fármacos ou em spin-offs, sob contrato, pode empregar técnicas de avaliação de quimiotecas de compostos naturais ou sintéticos, obtidos combinatoriamente, ou não, acoplados aos bioensaios robotizados que propiciam a análise de milhares de amostras de substâncias puras ou em misturas combinatórias. A identificação de novos compostos ativos por estas técnicas, geralmente na escala nm, representa a descoberta de um hit, que por ser um mero ligante tem que ser validado em ensaios com animais. 10 Para um recente artigo discutindo as conceituações e distinções entre hit, ligante e composto-protótipo, veja: b) T. I. Oprea, A. M. Davis, S. J. Teague, P. D. Leeson, J. Chem. Inf. Comp. Sci. 2001, 41, C. R. Ganellin em Chronicles of Drug Discovery, D Lednicer, Ed., Wiley, 1990, 12 E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga, Química Medicinal: Razões Moleculares da Ação dos Fármacos, ArtMed Ed., Porto Alegre, 2ª edição, a) E.J. Barreiro Current Medicinal Chemistry 2005, 12, 23 b) G.A. Patani & E.J. LaVoie, Chem. Rev 1996, 96, Para exemplo da utilização desta estratégia no desenho de novos candidatos a protótipos de fármacos no LASSBio, veja: E. J. Barreiro, Quim. Nova 2002, 25, Para exemplo da utilização desta estratégia no desenho de novos candidatos a protótipos de fármacos no LASSBio, veja: A. G. M. Fraga, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga, E. J. Barreiro, Eur. J. Pharm. Sc. 2000, 11, 285; Para exemplo da utilização desta estratégia no desenho de novos candidatos a protótipos de fármacos no LASSBio-UFRJ, veja: E. J. Barreiro,Química Nova 2002, 25, D. Flower (Editor), Drug Design: Cutting Edge Approaches (Special Publication), Royal Society of Chemistry, 256 p., Londres, 2002; b) A. Burger, Prog. Drug Res.,1991, 36, 287; Drug Design: Cutting Edge Approaches (Special Publication), RSC, 256 p., 2002

4 4 planejados, especialmente quanto ao potencial tóxico relacionado ao sistema microssomal do retículo endotelial hepático, responsável por oxidações dependentes do CYP450, essenciais à bioformação de substâncias endógenas, essenciais ao correto funcionamento de funções fisiológicas vitais e.g. hormônios esteróidais. 17 A presença de grupos funcionais eletrofílicos (e.g. grupos funcionais aceptores de Michael, epóxidos, i.e. intermediáriosreativos) e sub-unidades estruturais extensamente coplanares, devem ser consideradas como atributo de potencial hepato- e citotoxicidade, respectivamente, devendo ser, portanto, evitadas. Ademais, assim procedendo reduz-se o risco de identificarem-se, posteriormente, propriedades tóxicas indesejáveis que condenem o composto-protótipo descoberto. A ETAPA DE OTIMIZAÇÃO DO COMPOSTO-PROTÓTIPO 18 Uma vez descoberto o novo composto-protótipo, a etapa seguinte na cadeia de inovação em fármacos é sua otimização. Para tanto, nesta etapa, devem ser identificadas as distintas contribuições farmacofóricas de todas suas sub-unidades estruturais, de maneira a orientar as modificações moleculares a serem introduzidas na estrutura do compostoprotótipo ampliando a diversidade estrutural deste padrão molecular, o que é significativamente relevante para a elaboração de pedidos de proteção intelectual desta descoberta. Na etapa de otimização do composto-protótipo, o emprego de técnicas de química computacional aplicadas aos desenho de fármacos são particularmente úteis, e.g. QSAR, CoMFA, CoNSIA, 19 entre outras. 20, 21 Ademais, a construção de modelos topográficos 3D do sítio de reconhecimento molecular do biorreceptor 22 orienta, ao menos teoricamente, as modificações moleculares necessárias à otimização das propriedades farmacodinâmias (FD) do protótipo. A etapa de otimização do composto-protótipo deve ser realizada simultaneamente àquela da investigação das propriedades de biodisponibilidade do protótipo-eleito, 23 de maneira a instruir sobre a necessidade de se introduzirem novas modificações moleculares na sua estrutura, visando otimizar, também, suas propriedades farmacocinéticas (FK). Ademais, este procedimento antecipa, por sua vez, preciosas informações para a futura etapa de desenvolvimento galênico do composto-protótipo descoberto. A realização dos ensaios de toxidez sub-aguda, compreendendo a determinação da dose letal média e sua relação com a dose efetiva média, i.e. LD 50 e ED 50, respectivamente, devem ser realizados, simultaneamente nesta etapa, de maneira a se estabelecer o provável índice terapêutico do novo candidato a fármaco. Ensaios subseqüentes de toxidez aguda, determinando-se histologicamente eventuais efeitos sobre a morfologia dos principais 17 E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga, Química Medicinal: Razões Moleculares da Ação dos Fármacos, ArtMed Ed., Porto Alegre, 2008, 2ª edição, p E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga, Química Medicinal: Razões Moleculares da Ação dos Fármacos, ArtMed Ed., Porto Alegre, 2008, 2ª edição, p P. Gund, G. Maggiora, J. P. Snyder, Guidebook on Molecular Modeling in Drug Design, N. C. Cohen, Ed., Academic Press, 1996, NY, p H-D. Höltje, The Practice of Medicinal Chemistry, C-G. Wermuth, Ed., 2a edição, Academic Press, NY, 2003, p A. Itai, Y. Mizutani, Y. Nishibata, N. Tomioka, Guidebook on Molecular Modeling in Drug Design, N. C. Cohen, Ed., Academic Press, 1996, NY, p E. J. Barreiro, M. G. Albuquerque, C. M. R. Sant Anna, R. B. Alencastro, Quim. Nova 1997, 29, Cf. B. M. Bolten, T. DeGregorio, Nature Rev, Drug Disc. 2002, 1, 335.

5 5 órgãos, i.e. fígado, pulmão e sistema nervoso central, além dos efeitos sobre a concentração plasmática dos principais agentes bioquímicos, e.g. uréia, glicose, atividade transaminase, entre outros, devem ser realizados anteriormente aos estudos pré-clínicos, em mais de uma espécie de animais de laboratório 24. Neste estágio do processo, caso o composto-protótipo descoberto tenha superado todas as etapas relatadas, consecutivamente, temos a descoberta de nova entidade molecular (NME s) 25 que representa, na prática, a etapa imediatamente anterior àquela dos ensaios pré-clínicos, essenciais para que se observe o potencial de uso seguro do candidato a novo fármaco, propriamente dito. Em caso de sucesso na descoberta de NME se deve iniciar as negociações com os setores empresariais farmacêuticos interessados, pois representa uma descoberta de grande valor agregado, sendo, efetivamente, um candidato a fármaco. SÍNTESE DO COMPOSTO-PROTÓTIPO EM ESCALA COMPATÍVEL COM O ESTADO DE DESENVOLVIMENTO NA CADEIA DE INOVAÇÂO A síntese multi-etapas de uma substância orgânica exige cuidadoso planejamento preliminar, onde os diferentes estágios, envolvendo a construção de diferentes ligações C- C, C-N, C-S e C-H, entre outras, traduzam uma seqüência viável, onde, por exemplo, a compatibilidade dos diferentes grupos funcionais presentes seja previamente considerada objetivando transformações quimiosseletivas. 26 Em sua ampla maioria os fármacos são substâncias orgânicas de peso molecular compreendido entre unidades de massa atômica, contendo de cinco a sete elementos da Tabela Periódica (e.g. C, N, H. S, O, F, Cl) e predominantemente de natureza heterocíclica e, sempre que possível, aquirais. As distintas estratégias disponíveis na Química Orgânica Sintética se aplicam na síntese de fármacos, em particular a retrossíntese, que permite o planejamento de maior número de rotas sintéticas, alternativas, para um mesmo composto, identificando, inclusive, intermediários comuns. Os blocos estruturais a serem empregados como matéria-prima de partida definem a facilidade e os custos da rota sintética. Há de ser salientado que a síntese de fármacos tem características próprias, relacionadas à acessibilidade de matérias-primas, metodologias de elevada reprodutibilidade e de bons rendimentos químicos. Nesta etapa a expertise do químico medicinal sintético é essencial. 27 Cabe menção a regra empírica definida pelo Professor Camille Georges Wermuth (Université Louis Pasteur, Estrasburgo, Fr.), como a Regra da Síntese Simples 28. É necessário destacar, ainda, que não raramente a rota sintética 24 A definição do melhor momento para realizar-se a proteção intelectual desta descoberta pode ser iniciada quando o potencial de emprego terapêutico do novo protótipo se confirme ou quando se identifique parceria no setor empresarial farmacêutico que assegure os custos desta etapa, ou integralmente ou em parte. 25 Um excelente glossário dos principais termos de Química Medicinal, está disponível em 26 D. Lednicer, L. A. Mitscher, The Organic Chemistry of Drug Synthesis, Wiley, 1977, 496 pp. 27 a) W. Cabri, R. Di Fabio, From Bench to Market: The Evolution of Chemical Synthesis, Oxford University Press, 2000; b) Fulvio Gualtieri (Editor), New Trends in Synthetic Medicinal Chemistry (Methods & Principles in Medicinal Chemistry), Wiley-VCH, 2000, 376p. 28 C-G. Wermuth formulou sua quinta regra empírica: the easy organic synthesis (EOS) rule. O autor cita dados estatísticos que indicam que entre os fármacos sintéticos, maioria no arsenal terapêutico contemporâneo, 62% possui um anel heterocíclico, no mínimo, que, em geral, são de fácil acesso sintético. (The Practice of Medicinal Chemistry, C-G. Wermuth, Ed., 3 a edição, Academic Press, 2008, p ).

6 6 empregada em bancada (escala de gramas) não se presta à preparação do candidato a fármaco em escala de quilogramas, exigindo uma interação eficaz entre o pesquisador da síntese de bancada e este responsável pelo scale-up, preferencialmente realizado em 29, 30 laboratórios localizados fora da Universidade onde se desenvolveu a etapa de bancada. ENGLISH VERSION T Summary of the Rational Process of Discovery of Pharmaceuticals Eliezer J. Barreiro* 31 Professor of Medicinal Chemistry LASSBio, Universidade Federal do Rio de Janeiro he rational process of discovery of pharmaceuticals is characterized by its interdisplicinarity, demanding, therefore, knowledge of several subject areas that are part of Biology and Chemistry, with an emphasis on Biochemistry, Pharmacology, and Medicinal Chemistry, among others. This process starts by correctly choosing the therapeutic-target related to the pathology that one intends to treat, moves on to the later therapeutic validation and to the identification or discovery of new molecular patterns of substances that represent authentic original chemical entities, i.e. new and innovative, 32 capable of being recognized efficiently - i.e. with adequate levels of selectiveness by the therapeutic-targets chosen, promoting a biological response, i.e. a therapeutic effect, preferably when taken orally and with the smallest level of toxicity possible. The choice of therapeutic-target is a critical stage in the success of this chain and depends strictly on the biochemical knowledge of the physiopathology of the disease studied, and its pharmacological mechanisms. As such, the cellular and biological location of the therapeutic-target, e.g. intra- or extra-cellular, is located. The level of structural knowledge that one can have about this target will guide, partly, the adoption of the best 29 S. Lee, G. Robinson, Process Development: Fine Chemicals from Grams to Kilograms (Oxford Chemistry Primers), Oxford University Press, 1995, 96p 30 A. Abdel-Magid, J. A. Ragan, Chemical Process Research: The Art of Practical Organic Synthesis (ACS Symposium S.), American Chemical Society, 2004, 323p O. Gassmann, G. Reepmeyer, M van Zedtwitz, Leading Pharmaceutical Innovation Trends and Drivers for Growth in the Pharmaceutical Industry, Springer, 2004.

7 7 strategy for planning or structural design of the new molecular patterns that will be investigated, aiming to discover new potential pharmaceuticals for the treatment of that disease. 33 THE PHYSIOLOGICAL APPROACH 34 AND THE PROTOTYPE- COMPOUND PARADIGM 35 IN THE RATIONAL PROCESS OF DISCOVERY OF PHARMACEUTICALS As anticipated, the integration of scientific knowledge specific to several subject areas is what contributes to the correct identification of the best therapeutic-target to be chosen for treatment, prevention, or cure of a specific physiopathology, and this is what characterizes the physiological approach, 25 which aims to identify new prototypecompounds. 26 This stage of the chain of innovation in pharmaceuticals is critical to the success of this complex process of discovery of new pharmaceuticals 36. The planning and structural design of new molecular patterns of substances that have useful pharmacotherapeutic properties, capable of representing new prototypecompounds of pharmaceuticals, is a complex task due to the multiple factors that influence therapeutic response to an exogenous substance, e.g. a pharmaceutical, which needs to have a high efficacy, a reflex of its pharmacodynamic properties those that react to the interactions responsible for the molecular recognition of the pharmaceutical by the bioreceptor and that result in the therapeutic response desired and pharmacokinetic those that govern the factors of absorption, distribution, metabolism, and elimination of the pharmaceutical in the biophase, resulting in the bioavailability profile. The physiological approach, based on the pharmacological action mechanism intended for the new pharmaceutical, is based on previous knowledge of the physiopathological process and in the resulting choice of the most adequate therapeutictarget, and it aims to plan new original structural patterns, active in vivo, which are potential prototype-compounds of pharmaceuticals. 37 The heuristics of this process determines, therefore, that at the time of the previous choice of therapeutic-target its cellular location is identified, e.g. membranic, transmembranic or intracellular, as well as the type of therapeutic intervention that is intended e.g. enzymatic inhibition, bioreceptor antagonist or agonist 38. The choice of the structural planning strategy to be adopted for the molecular design of the new ligand will depend on the level of knowledge of the structure of the chosen therapeutic-target. 33 E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga, Química Medicinal: Razões Moleculares da Ação dos Fármacos, ArtMed Ed., Porto Alegre, 2008, 2ª edição, p C. R. Ganellin, General Approaches to Discovering New Drugs: An Historical Perspective em S. M. Roberts, B. J. Price, C. R. Ganellin, Eds., Medicinal Chemistry, Academic Press, EUA, 1992, p M. A. Lindsay, Drug Discov. Today 2005, 10, R. E. Hubbard (Editor), Structure-Based Drug Discovery, RSC Publishing, Cambridge, J. G. Lombardino, J. A. Lowe, III, Nature Rev. Drug Disc. 2004, 3, P. Imming, C. Sinning, A. Meyer, Nat. Rev. Drug Disc. 2006, 5, 821..

8 8 Figure 1 The physiological approach in the context of the discovery of pharmaceuticals according to classic medicinal chemistry If the tridimensional (3D) structure of the chosen-target is known, and most of all, that of the molecular recognition site, the molecular planning of the selective ligand may appeal to strategies based on Chemoinformatics. 39 Once the new structural pattern is identified, it will be synthesized and assessed through in vitro bioassays, which if successful will provide us with a new ligand of the bioreceptor chosen as the therapeutictarget. 40 Once available synthetically at an adequate purity state, the new ligand is submitted to the stage of validation of the therapeutic concept to the source of the target choice, involving the use of in vivo pharmacological bioassays. This stage is critical to the process because aside from experimentally validating the therapeutic concept of the chosen target, it allows us to identify the pharmacokinetic (PK) properties of the ligand that is a potential prototype-compound. If this stage is successful, we have discovered a new prototype-compound, a potential pharmaceutical acting on the chosen receptor, which represents an important result in the chain of innovation in pharmaceuticals. (Figure 1). Alternatively, when the structure of the therapeutic-target is not known 41, the molecular design of new structural patterns for the desired potential prototype-compound can be done through the use of Medicinal Chemistry structural planning strategies 42 e.g. identification of new active analogs to the natural substract of the receptor or of the enzyme agonist finally chosen as therapeutic-target. The rational molecular planning of these 39 The research of new potential prototypes in the laboratories of pharmaceutical industries that discover pharmaceuticals or in spin-offs, under contract, may use evaluation techniques of chemical libraries of natural or synthetic compounds, obtained combinatorially or not, coupled with the robotic bioassays that allow for the analysis of millions of samples of pure substances or in combinatorial mixtures. The identification of new active compounds by these techniques, in the nm scale, represents the discovery of a hit, which by being a mere ligand has to be validated through animal assays. 40 For a recent article discussing concepts and distinctions between hit, ligand, and prototype-compound see: b) T. I. Oprea, A. M. Davis, S. J. Teague, P. D. Leeson, J. Chem. Inf. Comp. Sci. 2001, 41, C. R. Ganellin em Chronicles of Drug Discovery, D Lednicer, Ed., Wiley, 1990, 42 E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga, Química Medicinal: Razões Moleculares da Ação dos Fármacos, ArtMed Ed., Porto Alegre, 2ª edição, 2008.

9 9 active-analogs may be done through bioisosterism, 43 molecular simplification, 44 molecular hybridization 45, among other molecular planning methodologies used in Medicinal Chemistry. 46 Once defined and synthesized, the new compounds are pharmacologically essayed, using in vivo protocols, which allows for the identification of new prototypecompounds of new pharmaceuticals. It is worth noting that regardless of the strategy adopted for the molecular planning of the new structural standards for the potential prototype-compounds, one should necessarily consider all the possible toxicophoric contributions of the structural subunits present in the chemical structure of the congeneric series of planned compounds, particularly in regard to the toxic potential of the hepatic reticulo-endothelial microsomal system, responsible for CYP450-dependent oxidations, essential to the correct functioning of vital physiological e.g. steroid hormones. 47 The presence of electrophilic functional groups (e.g. Michel acceptor functional groups, epoxides, i.e. reactive-intermediates) and extensively coplanar structural subunits, should be considered as an attribute of potential hepatotoxicity and cytotoxicity, respectively, and should be therefore avoided. Furthermore, with this procedure the risk to later identify undesirable toxic properties that condemn the discovered prototype-compound is reduced. THE STAGE OF OPTIMIZATION OF THE PROTOTYPE- COMPOUND 48 Once the new prototype-compound is discovered, the next stage in the chain of innovation in pharmaceuticals is its optimization. To do so, in this stage it is necessary to identify the distinct pharmacophoric contributions of all of its structural sub-units, to guide the molecular changes to be introduced in the structure of the prototype-compound, increasing the structural diversity of this molecular standard, which is significantly relevant for writing a petition to guarantee the intellectual property of this discovery. During the stage of optimization of the prototype-compound, the use of Chemoinformatics techniques applied to the design of pharmaceuticals is particularly useful, e.g. QSAR, CoMFA, CoNSIA, among others. Furthermore, the construction of 3D topographical models of the molecular recognition site for the bioreceptor guides, at least theoretically, the molecular changes necessary to the optimization of the pharmacodynamic properties (PD) of the prototype. 43 a) E.J. Barreiro Current Medicinal Chemistry 2005, 12, 23 b) G.A. Patani & E.J. LaVoie, Chem. Rev 1996, 96, Para exemplo da utilização desta estratégia no desenho de novos candidatos a protótipos de fármacos no LASSBio, veja: E. J. Barreiro, Quim. Nova 2002, 25, Para exemplo da utilização desta estratégia no desenho de novos candidatos a protótipos de fármacos no LASSBio, veja: A. G. M. Fraga, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga, E. J. Barreiro, Eur. J. Pharm. Sc. 2000, 11, 285; Para exemplo da utilização desta estratégia no desenho de novos candidatos a protótipos de fármacos no LASSBio-UFRJ, veja: E. J. Barreiro,Química Nova 2002, 25, D. Flower (Editor), Drug Design: Cutting Edge Approaches (Special Publication), Royal Society of Chemistry, 256 p., Londres, 2002; b) A. Burger, Prog. Drug Res.,1991, 36, 287; Drug Design: Cutting Edge Approaches (Special Publication), RSC, 256 p., E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga, Química Medicinal: Razões Moleculares da Ação dos Fármacos, ArtMed Ed., Porto Alegre, 2008, 2ª edição, p E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga, Química Medicinal: Razões Moleculares da Ação dos Fármacos, ArtMed Ed., Porto Alegre, 2008, 2ª edição, 108.

10 10 The optimization stage of the prototype-compound should be carried out simultaneously to that of the investigation of the bioavailability properties of the chosenprototype, so as to inform the need to introduce new molecular changes to its structure, to optimize, also, its pharmacokinetic (PK). Furthermore, this procedure anticipates, as it is, precious information for the future stage of galenic development of the prototypecompound discovered. Conducting the sub acute toxicity assays, to establish the average lethal dosage and its relation to average effective dosage, i.e. LD 50 and ED 50, respectively, should be done simultaneously at this stage, so as to establish the probable therapeutic index of the new prospective pharmaceutical. Further acute toxicity assays, to establish histologically any possible effects on the morphology of the main, i.e. liver, lungs, and central nervous system, as well as the effects on the plasmatic concentration of the main biochemical agents, e.g. urea, glucose, aminotransferase activity, among others, should be carried out prior to the pre-clinical trials, on more than one species of laboratory animals. At this stage of the process, if the prototype-compound discovered has overcome all the described stages, consecutively, we will have the discovery a new molecular (NMEs) which represents in actuality the stage immediately before that of pre-clinical trials, essential for the observation of the safe use of the new potential pharmaceutical itself. If the discovery of the NME is successful, negotiation with interested parties from pharmaceutical industries should begin, because it is a discovery that has great earned value, as it is effectively a potential pharmaceutical. SYNTHESIS OF THE PROTOTYPE-COMPOUND IN A SCALE COMPATIBLE WITH THE STATE OF DEVELOPMENT IN THE CHAIN OF INNOVATION The multi-stage synthesis of an organic substance requires careful preliminary planning, where the different stages involving the construction of different C-C, C-N, C-S, and C-H links, among others, translate a viable sequence, where, for example, the compatibility of different functional groups is previously considered with the goal of chemoselective changes. 49 The vast majority of pharmaceuticals are organic substances of a molecular weight between 200 and 500 units of atomic mass, containing between five and seven elements of the Periodic Table (e.g. C, N, H. S, O, F, Cl), and predominantly of a heterocyclic nature, and whenever possible, achiral. The distinct strategies available in Synthetic Organic Chemistry apply to the synthesis of pharmaceuticals, particularly retrosynthesis, which allows the planning of the largest number of alternative, synthetic routes for the same compound, also identifying common intermediaries. The structural blocks that will be used as raw materials to start with define the ease and the costs of the synthetic route. It should be highlighted that the synthesis of pharmaceuticals has its own characteristics, related to the accessibility of raw materials, methodologies that have high reproducibility, and good chemical yield. At this stage, the 49 D. Lednicer, L. A. Mitscher, The Organic Chemistry of Drug Synthesis, Wiley, 1977, 496 pp.

11 11 expertise of the synthetic medicinal chemist is essential. 50 It is worth noting the empirical rule established by Professor Camille Georges Wermuth (Université Louis Pasteur, Strasbourg, Fr.), as the Rule of Simple Synthesis 51. It is necessary to highlight, also, that often the synthetic route used on bench-scale (gram scale) is not useful for the preparation of the potential pharmaceutical at a scale of kilograms, and this demands an efficient interaction between the research of the synthesis in the laboratory and the person responsible for the scale-up, which should ideally take place in laboratories outside of the 52, 53 University where the bench-scale was developed. 50 a) W. Cabri, R. Di Fabio, From Bench to Market: The Evolution of Chemical Synthesis, Oxford University Press, 2000; b) Fulvio Gualtieri (Editor), New Trends in Synthetic Medicinal Chemistry (Methods & Principles in Medicinal Chemistry), Wiley-VCH, 2000, 376p. 51 C-G. Wermuth formulated his fifth empirical rule: the easy organic synthesis (EOS) rule. The author quotes statistical data that indicate that among synthetic pharmaceuticals, which are the majority in our current therapeutic choices, 62% have a heterocyclic ring, at least that, in general, are of easy synthetic access. (The Practice of Medicinal Chemistry, C-G. Wermuth, Ed., 3 rd edition, Academic Press, 2008, p ). 52 S. Lee, G. Robinson, Process Development: Fine Chemicals from Grams to Kilograms (Oxford Chemistry Primers), Oxford University Press, 1995, 96p 53 A. Abdel-Magid, J. A. Ragan, Chemical Process Research: The Art of Practical Organic Synthesis (ACS Symposium S.), American Chemical Society, 2004, 323p.

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