Resumo Imunologia Bloco 2b

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1 Resumo Imunologia Bloco 2b 1. COMUNICAÇÃO INTERCELULAR A coordenação das funções fisiológicas depende da capacidade celular de sentir mudanças no ambiente e reagir de forma apropriada Molécula de sinalização (= ligantes) Receptores na célula A ligação provoca mudança no receptor...que leva à transdução do sinal para o interior da célula. No sistema imunitário: Moléculas não próprias = antígenos. Moléculas que comunicam entre as diferentes populações de células = citocinas. Citocinas especiais que induzem quimioatração ou repulsão = quimiocinas. SINAL CELULAR: qq evento que instrui a célula a mudar seu estado metabólico ou de Proliferação. Sinais são gerados por ligação do ligante ao receptor da célula. Regulando a expressão do receptor, a célula pode se tornar mais ou menos suscetível à ação do ligante (ligante pode): ser molécula solúvel ou peptídeo, carboidrato ou lipídeo na superfície de uma célula OU migrar longas distâncias pelo sangue o a linfa até chegar à célula alvo. A ligação: não é covalente, mas pode ser de alta afinidade; provoca mudança molecular no receptor (conformação, dimerização, fosforilação) Alteração do receptor inicia cascatas de eventos intracelulares Resultado final = mudança na transcrição Às vezes é preciso mais que um sinal: integração de todos os sinais recebidos ocorre a nível molecular no interior da célula. LIGAÇÃO MONOVALENTE: receptor em equilíbrio com ligante; afinidade determina o tempo do estado liga ou desliga LIGAÇÃO BIVALENTE: moléculas largas vibram continuadamente e respiram resultando na cinética de liga ou desliga ; ligação bi- ou multivalente garante que a interação nunca é completamente perdida. Fatores de crescimento induzem dimerização do receptor, seguida por fosforilação recíproca... BCR e TCR precisam de moléculas acessórias e co-receptores para a transdução do sinal... REGIÕES DE LIPID RAFTS ( botes lipídicos) nas membranas permitem mobilidade bidimensional... A fosforilação pode ativar enzimas membranares viradas para o citosol (=intracelulares)... e a fosforilação de PIP2 cria um ponto de atração iônica na membrana no lado citossólico. Cinases da família Src...são ativadas pela desfosforilação da enzima... e acabam fosforilando ITAMs presentes em moléculas acessórias do BCR... ou de CD3, que é associado ao TCR. Ca2+ modula a calmodulina, que pode ativar outras proteínas... 1 / 10

2 VIA NFAT: Fator Nuclear de Células T Ativadas A ativação de calcineurina, pela ligação do complexo Ca2+/calmodulina...induz a desfosforilação de NFAT... e sua posterior entrada no núcleo, onde atua como fator de transcrição VIA NKFB: A fosforilação e ubiquitinação ativam a enzima Ikk...que fosforila e inativa IkB...que permite a translocação de NFkB para o núcleo. VIA RAS:...envolve uma cascata de fosforilação e culmina na entrada da enzima MAP-quinase no núcleo...onde fosforila esta fatores de transcrição. CITOCINAS E QUIMIOCINAS: moléculas (proteínas) solúveis. Sinalização para: expressão de moléculas de adesão; aumento ou diminuição da expressão de enzimas; proliferação e apoptose CLASSIFICAÇÃO à base da distância de atuação: À distância: ação endócrina; Sobre células vizinhas: ação parácrina; Sobre a célula produtora: ação autócrina. (IL 2 atua das três formas). ATRIBUTOS/POSSÍVEIS MODOS DE AÇÃO: Pleiotropia; Redundância; Sinergismo; Antagonismo; Indução em cascata. As células do SI são controladas por uma rede de ações promovidas por citocinas... Vários tipos de receptores e para uma determinada citocina pode existir um receptor específico em três diferentes variações com afinidades distintas, a ligação de uma citocina dimeriza as subunidades do receptor que culmina em fosforilação recíproca... Quimiocinas interagem com receptores acoplados a proteína G, que transduzem o sinal para o interior da célula e iniciam o movimento celular... Movimento celular ao longo do gradiente de quimiocinas IMUNIDADE INATA: Orquestragem das respostas inata e adaptativa. Barreiras anatômicas. Fagocitose PAMP = padrões moleculares associadas a patógenos. PAMPs são ligantes para o SI, presentes na superfície de patógenos PRR = receptor de reconhecimento de padrões. PRRs são receptores presentes na superfície de células do SI - Bactérias Gram-positivas e Gram-negativas - Estruturas de Opsoninas: MBL, H-ficolina e C1q são polímeros de múltiplas cadeias polipeptidicas MASP, C1r e C1s = proteases que são ativadas quando a opsonina se liga à célula-alvo C1q = 1º componente do sistema complemento 2 / 10

3 Se liga a LPS e (na presença de antígeno) ao domínio CH2 de IgG e IgM - Resposta Inata - receptores Toll-like: localização celular, estrutura e função, via de sinalização, atividade antiviral induzida por interferon tipo I. 3. SISTEMA COMPLEMENTO - Opsoninas: PRRs reconhecem PAMPs... - Conjunto de proteínas do soro que cooperam com as respostas inata e adaptativa na eliminação de patógenos do sangue e dos tecidos. Proteínas do complemento interagem entre si em cascatas catalíticas (como o sistema de coagulação). Alguns componentes: a) opsonizam bactérias; b) outros desencadeiam a resposta inflamatória c) outros fazem uma interface com a reposta adaptativa e eliminam imuno complexos do soro e/ou eliminam células apoptóticas (= na fase da contração da RI). d) alguns componentes levam à formação do complexo de ataque a membranas, levando à lise osmótica pela formação de poros na membranas de patógenos...e composto de > 30 glicoproteínas Maioria sintetizada no fígado por hepatócitos mas outras células também produzem algumas proteínas do complemento: (macrófagos, fibroblastos, monócitos, células epiteliais das mucosas) As proteínas do sistema complemento correspondem a 15% das proteínas totais presentes no plasma, com uma concentração de até 3 mg/ml CATEGORIAS FUNCIONAIS DOS SIST COMPLTO 1.Início: ligação de proteínas do complemento aos patógenos. 2.Enzimas ativam outras enzimas, gerando as enzimas-chave C3 e C5 convertases, que produzem os componentes com todas as funções. 3.Opsoninas. 4.Mediadores de inflamação (quimiocinas). 5.CAM (complexo de ataque a membranas). 6.Receptores de ptns do complemento em granulócitos, eritrócitos e fagócitos. 7.Proteínas reguladoras limitam o efeito e protegem células do hospedeiro ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO Geração de produtos solúveis da clivagem dos componentes do complemento, que induzem: Quimiotaxia; Ativação de macrófagos e neutrófilos; Degranulação de mastócitos.? Permeabilidade vascular. VIA CLÁSSICA Complexo imune antígeno-anticorpo. Imunocomplexos, ativadores não imunes. C1 liga com as cabeças C1q a região do receptor de complemento, presente em IgG e IgM IgM circulante é planar e não pode ligar C1 3 / 10

4 IgM que se ligou ao patógeno expõe pelo menos 3 receptores de complemento, devido à mudança de conformação... C4b forma ligações covalentes com grupos de amina na membrana do patógeno VIA DE LECTINA Reconhecimento de PAMPS por lectinas. Carboidratos microbianos. Proteína ligadora de Manose Atividade serino-protease VIA ALTERNATIVA Hidrólise espontânea ou superfície patogênica. Ativação da superfície. Todas as vias convergem na formação de C5 convertase, gerando C5 e iniciando a formação do complexo da ataque à membrana. FASE TERMINAL 1. INFLAMAÇÃO Sistema complemento ligação da anafilatoxinas C3a e C5a aos receptores C3aR e C5aRl, ligados à proteína G. C5a é uma anafilatoxina LISE CELULAR: complexo de Ataque a Membrana INFLAMAÇÃO: ajuda na orquestragem das respostas inata e adaptativa. AGUDA: efeitos de curta duração que combatem a infecção; seguido por cura. CRÔNICA: Longa duração sem resolução; Artrite; Doença inflamatória do intestino; Doença cardiovascular; Diabete tipo 2. CARACTERÍSTICAS: CALOR, RUBOR, DOR, TUMOR, PERDA DA FUNÇÃO. DEFINIÇÃO: reação inflamatória ou resposta inflamatória. Fenômeno biológico complexo que envolve diferentes tipos de células e moléculas. É o resultado da resposta inata, desencadeado por infecção, dano tecidual ou substância danosa (arbesto). FUNÇÃO: reparo do tecido danificado por trauma e/ou infecção. 4 / 10

5 CÉLULAS MEDIADORAS: macrófago, neutrófilo, linfócito T e B, eosinófilo e mastócito. MEDIADORES: citocinas (quimiocinas), neuropeptídeos, mediadores lipídicos, enzimas lisossomais, radicais livres de oxigênio e nitrogênio. INÍCIO: especificidade (padrões moleculares) e receptores (diversidade limitada). RESPOSTA INATA - TOLL-LIKE RECEPTORS (TLR) - LOCALIZAÇÃO CELULAR via de sinalização... RECEPTORES DO TIPO TLR LPS + LBP + CD14 > + INTERAÇÃO COM TLR-4 > ativação NFkB no núcleo. INÍCIO DA INFLAMAÇÃO 1) Reconhecimento de micróbios, mediadores. 2) Resposta celular. 3) Resultado funcional. 1) TLR 2) produção de citocinas, ROI (reações intermediárias de oxigênio). 3) Morte do micróbio. INFLAMASSOMOS: é um complexo multiproteico que se forma no citoplasma e leva à produção de IL-1 e IL NLR + caspase-i + ASC - Plataforma proteica, Proteína adaptadora, Proteína efetora. PAMP: padrões moleculares associadas a patógenos DAMP: padrões moleculares associadas a danos ou perigo (danger) INFLAMASSOMOS associadas ao dano autólogos; associadas ao dano exógenas; associada a patógenos. ROS (EFEITOS DESENCADADOS PELAS ESPÉCIES REATIVAS A OXIGÊNIO) 1) dano à molécula de DNA. 2) Peroxidação lipídica. 3) Degradação de proteínas. 4) Oxidação de enzimas importantes. 5) Liberação de citocinas pró-inflamatórias por monócitos e macrófagos através da redução dos níveis intracelulares de compostos antioxidantes e ativando o fator de transcrição NFkB. TRÁFEGO DE LEUCÓCITOS: movimento das células entre sangue, linfa e tecidos que interagem com os componentes da matriz extracelular. 5 / 10

6 1) Rolamento 2) Ativação 3) Adesão 4) Migração transendotelial. - adesão mediada por selectina é fraca e permite o rolamento. QUIMIOCINAS (citocinas + quimiotaxia): classe de citocinas estruturalmente homólogas. Pequenos polipeptídeos. 2 grandes famílias: C-C resíduos de cisteína conjugados e CXC resíduos de cisteína separados por outro aminoácido. Estimulam o movimento dos leucócitos através de um gradiente de concentração, regulando a migração destas células. MOLÉCULAS DE ADESÃO (CAM): responsáveis pela adesão dos leucócitos às células dos vasos sanguíneos e dos tecidos. Expressas na superfície de células sanguíneas (ex: endoteliais e tecidos). 3 grandes famílias: SELECTINAS, INTEGRINAS E SUPERFAMÍLIA DAS IMUNOGLOBULINAS. MOLÉCULAS NA EXTRAVASAMENTO DE LEUCÓCITOS: NEUTROFILOS: primeitos no local da inflamação. MONÓCITOS: chegam ao tecido após neutrófilos. LINFÓCITOS NAIVE: viajam através MEDIADORES INFLAMATÓRIOS estão envolvidos no reparo tecidual e constituem-se de sistemas de cascatas proteolíticas, que são ativadas durante a inflamação. Zimogênio + enzima proteolítica > pré-produto + enzima proteolítica > produto ativo final Sistema de Coagulação Sistema da calicreínas cininas LEUCOTRIENOS? Permeabilidade vascular;? Muco;? Efeito da histamina; Broncoconstrição. PROSTAGLANDINAS:? Permeabilidade vascular; Vasodilatação; Quimiotaxia p/ PMN; Dor. TROMBOXANAS: Vasoconstrição; Agregação plaquetária; PAF FATOR DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA Fosfolipídeos de membrana > ação de fosfolipases > ácido aracdônico > Lyso-PAF > PAF MASTÓCITOS: interação direta, ativação mediada por receptor FC, ativação mediada por receptor-complemento. REDES EXTRACELULARES DE NEUTRÓFILOS - NETS: DNA liberado aprisiona bactérias, vírus, protozoários, fungos, hifas. 6 / 10

7 8 HIPERSENSIBILIDADE: Resposta inflamatória severa, que pode resultar em danos teciduais consideráveis, levando à morte do tecido e/ou do indivíduo. Principais fatores: Tipo de resposta imune que causa a injúria tecidual; Natureza e a localização do antígeno. TIPO I: Mediada por IgE. TIPO II: Induzida por ativação do complemento ou ação citotóxica. TIPO III: Mediada por imuno-complexos. TIPO IV: Mediada por células. TIPO I: alérgeno em contato com Fc receptor para IgE. Hipersensibilidade imediata, alergia, atopia e anafilaxia. Os alérgenos são de origem proteica ou produtos químicos ligados à proteínas. Ex.: proteínas dos grãos de pólen, dos ácaros, pelos de animais, alimentos, veneno e insetos, penicilina, aspirina, analgésicos etc. MEDIADORES. A) PRÉ-FORMADOS: histamina, citocina, proteases. B) NEO-FORMADOS: leucotrienos, prostaglandinas, PAF, citocinas. DESENVOLVIMENTO DA REAÇÃO ALÉRGICA: Entrando em contato com o antígenos várias vezes. Célula B > ativação > switch > IgE 1) Primeira exposição ao alérgeno. 2) Ativação antigênica de células TH2 e estimulação da troca da classe IgE em células B. 3) Produção de IgE (célula B produtora de IgE). 4) Ligação de IgE aos FceRI nos mastócitos. 5) Exposição repetida ao alérgeno. 6) Ativação de mastócitos: liberação de mediadores. 7a) Amina vasoativas (ex: histaminas), mediadoras de lipídios > resposta imediata. 7b) Citocinas > Resposta tardia. Ligação de receptores FcE vizinhos desencadeia a DEGRANULAÇÃO. PRINCIPAIS CÉLULAS ENVOLVIDAS: Mastócitos: residentes do tecido conectivos. Basófilos: recrutados da circulação. Eosinófilos: recrutados da circulação. EXEMPLOS: Constrição brônquica, Asma alérgica. TIPO II : Hipersensibilidade citotóxica mediada por IgG. Resposta caracterizada pelo envolvimento de anticorpos na destruição dos tecidos associados a citotoxicidade celular ou a ativação do sistema complemento. INTERAÇÕES: anticorpo antígeno: superfície celular, matriz extracelular e fármacos. EXEMPLOS: 1) Transfusão de sangue: sistema ABO. IgM do receptor anti-b + hemácias do 7 / 10

8 doador contento antígeno B > hemólise. 2) Penicilina > hemácias > lise 3) Eritroblastose fetal: segunda gravidez. IgG anti-rh cruza placenta e ataca as RBC do feto. Tratamento com Rhogam previne a ativação das células B e formação de células de memória. TIPO III: resposta caracterizada pela formação de imunocomplexos. elevados anticorpos leva a resposta imune ou transferência passiva. 1.Injúria localizada. 2.Injúria sistêmica. ETAPAS 1. Ativação do Sistema Complemento pela via clássica: induz degranulação de mastócitos; 2. Produtos liberados pelos mastócitos e os fatores solúveis C3a, C4a e C5a induzem a quimiotaxia de neutrófilos; 3. Liberação de enzimas proteolíticas pelos neutrófilos e fagocitose dos imuno-complexos, promovendo burst oxidativo. FATORES HEMODINÂMICOS Em áreas de capilares, os imunocomplexos podem ficar presos (se depositam na parede capilar, processo chamado vasculite) devido a fatores hidrodinâmicos como a turbulência (os capilares são finos). Assim, a atração dos mastócitos para essa área e a consequente degranulação, atinge não só o imunocomplexo como também a parede do capilar provocando a destruição de sua estrutura. Agregação plaquetária, formação de microtrombos, liberação de enzimas. Mecanismos de deposição de anticorpos > mecanismos efetores de lesão tecidual 1. a) lesão causada por anticorpo antitecidual > lesão tecidual. 2. b) Lesão tecidual mediada por imunocomplexos > vasculite. Ambos: recrutamento e ativação de céulasl Ex: Doenças autoimunes: Lupus eritrematoso, Artrite reumatoide. Doenças infecciosas: Meningite, Hepatite viral (B ou C), Malária, Tripanossomíase, Febre hemorrágica da dengue, Mononucleose, Glomerolonefrite após infecção por Streptococos. Reações contra substâncias exógenas: Penicilina, Sufonamidas TIPO IV: Resposta mediada por células T específicas, e se desenvolve tardiamente. 1) Fase sensitização. Células apresentadoras de antígenos: Macrófagos e de Langerhans. Células mediadoras de DTH (TH1 e ocasionalmente CD8). 2) Fase efetora. Secreção de TH1. Efeitos da ativação de macrófagos: aumento de moléculas 8 / 10

9 de MHC2, receptores TNF, radicais de oxigênio, óxido nítrico. Alterações morfológicas, liberação de enzimas proteolíticas. FORMAÇÃO DE GRANULOMA Prova tuberculínica - PPD - purified protein derivative. Um exemplo dessa hipersensibilidade é a infecção por tuberculose que atingem macrófagos situados nas proximidades dos brônquios. Tais macrófagos infectados liberam estímulos que atraem outros macrófagos para a região. Esses macrófagos envolvem o infectado e acabam se fusionando, dando origem a um granuloma. Dessa forma, os macrófagos conseguem evitar que a infecção se espalhe para outras áreas DESENVOLVIMENTO E MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS - Maturação de Linfócitos T e B: Célula tronco > medula óssea > Linf B > Periferia. Célula tronco > timo > linfócito T > Periferia. ESTÁGIOS DE MATURAÇÃO Cél tronco > pro linfocito > pre linfocito > linf imaturo > linf maduro > linfocito efetor diferenciado. Eventos: mat inicial e exp mediada por fat de crescimento > expressão do recep de antígenos > seleção do repertório, aquisição de competência funcional > realização das funções efetoras. Sitio anatômico (med oss e timo até imaturo) > órgãos linfoides secundários ou tecidos. Dependência do antígeno: não até imaturo, antígeno próprio até maduro, antígeno estranho até efetor. ATIVAÇÃO E SELEÇÃO CLONAL DOS LINFÓCITOS: DAS CÉLULAS NAIVE A CÉLULAS EFETORAS - Rotas de recirculação dos linfócitos - Reconhecimento do antígeno > ativação > expansão clonal > diferenciação > célula efetora. - CD4 e CD8 efetoras e de memória. - Encontro de linfócitos com antígeno: nos linfonodos, baço e MALT Encontro com antígeno: Tráfego de antígeno pelo linfonodo e...ativação da célula T no paracórtex...ativação da célula B no folículo 9 / 10

10 Powered by TCPDF ( - Encontro entre célula T naïve e célula dendrítica. ATIVAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DA CÉLULA B: TD: antígenos dependentes de célula T Célula B liga o antígeno, faz endocitose e apresentação; a célula T produz citocinas que ativam a célula B (ação parácrina), desencadeando seleção clonal TI-1: antígenos tipo 1, independentes de célula T; Patógenos são ligados por BCR e TLR, fornecendo 2 sinais que desencadeiam a seleção clonal TI-2: antígenos tipo 2, independentes de célula T; Antígeno monovalente liga a molécula C3d do sistema complemento e se liga ao BCR; à molécula CD21 reconhece C3d ligado ao antígeno e promove seleção clonal. - Apresentação de antígeno a células B foliculares no linfonodo: ativação e seleção clonal - Nicho da medula óssea ocupada por plasmócitos: plasmócitos voltam também para a medula. - Imunidade adaptativa - resposta efetora: estágios na morte CTL (mediada por células TC CD8). - Imunidade adaptativa: células NK não expressam TCR, mas matam como T CD8 10 / 10