Pólenes de gramíneas: abordagem imunológica

Transcrição

1 D e I m u n o t e r a p i a A l e r g E n i c a N 26 - Maio 2007 Pólenes de gramíneas: abordagem imunológica DOSSIER CLÍNICO Os comprimidos de dessensibilização aos pólenes de gramíneas: segurança e tolerância SOBRE O DOENTE Contributo dos estudos internacionais sobre a epidemiologia das alergias respiratórias

2

3 A dessensibilização sublingual é eficaz sobre os sintomas da alergia. Dados recentes indicam que, tal como por via subcutânea, a via sublingual é igualmente susceptível de alterar de forma duradoura a história natural da alergia. São dois os principais factores que contribuíram para um crescimento exponencial deste modo de administração, desde os anos 90: - uma excelente relação benefício/risco, que permite encarar a sua utilização desde muito cedo no curso da alergia; - o esforço considerável dos laboratórios que fabricam os extractos alergénicos para a realização dos estudos clínicos de grande qualidade metodológica, e que nada têm a invejar aos ensaios clínicos efectuados para o desenvolvimento das moléculas terapêuticas convencionais. A etapa essencial da validação da técnica está agora adquirida, mas a história está longe de estar terminada. Com efeito, a dessensibilização não é um medicamento como os outros. Há ainda que incluir especificações para optimizar a sua utilização e fazer com que um máximo de doentes alérgicos venha a beneficiar. Estas especificações referem-se tanto ao material alergénico utilizado como às alterações imunológicas desencadeadas no doente, graças à administração do produto. As alergias respiratórias, que em alguns países afectam mais de um quarto da população, constituem um desafio apaixonante para todos aqueles que se dedicam e trabalham nesse sector: investigadores, industriais, médicos. Ao ler este número, não tenho dúvidas de que irão ficar convencidos do dinamismo que existe à volta deste tema e que deveria permitir que a dessensibilização sublingual ocupasse rapidamente um lugar de eleição na luta contra o flagelo que a alergia representa nas sociedades modernas. Professor Alain Didier, França Todos os textos, fotos, gráficos e logotipos que constituem EXPRESSIONS estão sujeitos ao disposto na legislação sobre direitos de autor. Todos os direitos de autor são, salvo menção em contrário, da propriedade exclusiva da STALLERGENES. Qualquer reprodução, total ou parcial, do conteúdo de EXPRESSIONS (textos, fotos, gráficos, logotipos, ou quaisquer outros conteúdos susceptíveis de ser objecto de direitos de propriedade intelectual), executada fora do âmbito familiar, mediante qualquer processo, sem a autorização prévia, por escrito, da STALLERGENES, está interdita e deverá constituir contravenção sancionada pelos artigos L335-2 e seguintes do Código da Propriedade intelectual. Índice DOSSIER CLÍNICO 4 Os comprimidos de dessensibilização aos pólenes de gramíneas: segurança e tolerância Professor H.-J. Malling (Dinamarca) Dessensibilização por via sublingual: iniciação em ultra-rush e tratamento sazonal Professor. H.F. Merk (Alemanha) DOSSIER CIENTÍFICO 8 Imunologia molecular dos alergénios de pólenes de gramíneas Dr. F. Neukirch (França) SOBRE O DOENTE 13 Contributo dos estudos internacionais sobre a epidemiologia das alergias respiratórias Dr. F. Neukirch (França) FORUM 16 Perspectivas cruzadas sobre a alergia e a dessensibilização Professor. P. Demoly (França) REVISTA DE IMPRENSA 18 Expressions Stallergènes Departamento de Comunicação Director da publicação: Julie Badoche. Redactores-Chefes: Michèle Lhéritier-Barrand, Lise Lemonnier. Redactor-Chefe Adjunto: Chantal Didiot. Redacção: Victor Alvà, Olivier de Beaumont, Riad Fadel, Franco Frati, José-Luis Justicia,Michèle Lhéritier-Barrand, Philippe Moingeon, Paola Puccinelli, François Saint- Martin, Jochen Sieber, Thao Tran Xuan. Realização: Ektopic. Responsáveis de redacção: Christiane Mura, Arielle le Masne. Secretárias de redacção: Catherine Huzer, Estelle Pasquier. Fotografias: Comstock, Eyewire images, Stallergènes (páginas 1-3), Eyewire images (página 5), Stallergènes (páginas 7-9), DR (página 14). Editor: Stallergènes, 6 rue Alexis de Tocqueville Antony Cedex, França. ISSN : Tiragem: exemplares (difusão em 7 línguas). Impressão: bis'art - Champigny.

4 DOSSIER CLiNICO ' Os comprimidos de dessensibilização aos pólenes das gramíneas: segurança e tolerância Um estudo de fase I avaliou a segurança da utilização e a tolerância de quatro protocolos de dessensibilização diferentes, em comprimidos, em doentes com rinite alérgica aos pólenes das gramíneas*. O professor Hans-Jørgen Malling, do Hospital Universitário Nacional de Copenhaga (Dinamarca), comenta os resultados mais importantes. Os efeitos secundários da ITSL são, a maioria das vezes, locais, de intensidade ligeira a moderada e de curta duração. Expressions: Quais são os pontos fortes da metodologia deste estudo? PROFESSOR H.-J. MALLING: Este estudo é particularmente interessante na medida em que compara quatro grupos de tratamento, de uma forma aleatorizada, em duplo cego, contra placebo. Só esta metodologia permite referir os efeitos secundários observados com cada um dos modos de administração do tratamento. Inúmeros trabalhos anteriores são a favor da eficácia e boa tolerância da imunoterapia por via sublingual (ITSL), mas é importante dispor de estudos aleatorizados sobre um número suficiente de doentes para confirmar estes dados segundo as diferentes doses ou protocolos de doseamento possíveis, a fim de determinar as melhores modalidades práticas de aplicação da ITSL. Expressions: Pode descrever-nos as modalidades de administração da ITSL? PROFESSOR H.-J. MALLING: Trinta doentes (com idades compreendidas entre os 18 e os 50 anos), com alergia aos pólenes das gramíneas, foram aleatorizados em quatro grupos de tratamento (quadro abaixo). Os tratamentos foram administrados ao longo de um período de duas semanas, com interrupção durante os fins de semana, ou seja, um total de 10 dias de tratamento. Expressions: Quais os extractos alergénicos utilizados? PROFESSOR H.-J. MALLING: Neste estudo, os comprimidos utilizados para a dessensibilização continham uma mistura de pólenes de 5 gramíneas (Anthoxanthum odoratum, Dactylis glomerata, Lolium perenne, Phleum pratense, Poa pratensis), doseados a 100, 300 ou 500 IR. Expressions: Quais foram os efeitos secundários mais frequentemente observados? PROFESSOR H.-J. MALLING: Não foi referido qualquer efeito secundário sistémico grave. Na sua maioria, os efeitos secundários indesejáveis, localizaram-se ao nível da boca: prurido bucal e edema mínimo localizado ao nível de boca ou da Grupos de Tratamento Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Protocolo Aumento das doses a cada 2 dias: 100 (2 d), 200 (2 d), 300 (2 d), 400 (2 d), 500 IR (2 d), ou placebo (10 doses) Aumento das doses todos os dias durante 5 dias (100, 200, 300, 400, 500 IR), depois 5 doses de 500 IR ou placebo (10 doses) 10 doses de 300 IR ou placebo (10 doses) 10 doses de 500 IR ou placebo (10 doses) Efectivo n = 8 (ITSL: 6; placebo: 2) n = 8 (ITSL: 6; placebo: 2) n = 7 (ITSL: 6; placebo: 1) n = 7 (ITSL: 5; placebo: 2) 4

5 língua. Observaram-se alguns casos de irritação faríngea, que podem ser interpretados como uma reacção local associada à passagem do alergénio com o fluxo salivar. Foi igualmente observado um caso de flicteno da língua, num doente do grupo 4. Este tipo de reacções não é excepção nestes estudos da fase I quando a dose clinicamente activa é atingida. É interessante notar que, na maioria dos doentes, a continuação do tratamento com a mesma dose é acompanhada de uma diminuição da intensidade dos efeitos secundários e, depois, do seu desaparecimento espontâneo. Na prática, devemos, antes do início da ITSL, fornecer uma informação muito clara aos doentes sobre a possibilidade de ocorrência destas reacções locais e informá-los sobre o carácter benigno e transitório das mesmas. Expressions: Qual foi a distribuição destes efeitos secundários nos diferentes grupos de tratamento? PROFESSOR H.-J. MALLING: A ITSL a 300 IR, administrada em doses constantes (grupo 3), e a ITSL a 500 IR, com um doseamento progressivo (grupos 1 e 2) foram, no seu conjunto, bem toleradas, já que todos os efeitos secundários locais referidos nestes grupos foram de intensidade ligeira a moderada. Apenas se observaram efeitos secundários locais de intensidade grave no grupo 4, ao qual foi administrada uma ITSL a 500 IR, em doses constantes (ver figura abaixo). Expressions: Foi realizado algum balanço biológico? PROFESSOR H.-J. MALLING: No plano imunológico, as doses de IgE específicas, de IgG1 e de IgG4, realizadas na inclusão, mantiveram-se inalteradas ao longo do follow-up, não tendo sido observada qualquer alteração significativa nos testes cutâneos. O exame clínico, a biologia standard (incluindo o equilíbrio renal e hepático) e o ECG mantiveram-se sem alterações. Expressions: Que conclusões retirar deste trabalho? PROFESSOR H.-J. MALLING: Este estudo da fase I veio confirmar que os efeitos secundários da ITSL são, a maioria das vezes, locais, de intensidade ligeira a moderada e de curta duração. Ficou ainda demonstrado que seria impossível aumentar as doses de ITSL até 500 IR, com uma curta fase de titulação. Entretanto, dados recentes, resultantes de estudos da fase II-III, orientam-nos hoje mais no sentido da utilização da dose a 300 IR como sendo a que representa a melhor relação eficácia/ tolerância. Dados recolhidos junto do Pr Dr H.-J. Malling pela Dra. A. le Masne * Larsen TH, Poulsen LK, Melac M, Combebias A, Andre C, Malling HJ. Safety and tolerability of grass pollen tablets in sublingual immunotherapy a phase-1 study. Allergy 2006;61: Efeitos secundários observados nos diferentes grupos de tratamento N.º acumulado de efeitos secundários Doses progressivas Grave Moderado Ligeiro Doses constantes Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Placebo 5

6 DOSSIER CLiNICO ' Dessensibilização pela via sublingual: iniciação em ultra-rush e tratamento sazonal Nas indicações correctas para uma dose adaptada e validada pelos estudos, a dessensibilização pela via sublingual representa uma resposta terapêutica eficaz, etiológica e fiável, em caso de rinite alérgica ou asma alérgica ligeira a moderada. O tratamento pode ser seguido ao longo de toda a época polínica. São muitos os doentes que aceitam mais facilmente a dessensibilização pela via sublingual do que pela via subcutânea, na medida em que ela permite, designadamente, diminuir a frequência das consultas médicas, além de que está adaptada aos doentes que rejeitam as injecções. Além disso, a sua tolerância parece ser superior à da terapêutica pela via subcutânea. Aspectos práticos do esquema de aumento rápido das doses Propor um esquema de aumento rápido das doses (ultra-rush) para uma dessensibilização pela via sublingual permite aumentar a aceitação do tratamento. De facto, a experiência prática demonstra que são muitos os doentes que acorrem tardiamente às consultas, ou seja, imediatamente antes da época dos pólenes. Além disso, o tratamento pode ser seguido ao longo de toda a estação polínica, ou seja, ao longo de todo o período durante o qual o doente sente mais o incómodo da sua doença. Como o início do tratamento em ultra-rush é efectuado sob controlo médico, o médico prescritor pode assim avaliar a tolerância do doente ao tratamento, em vez de deixar que seja o doente a tomar sozinho a sua terapêutica. Eficácia e boa tolerância demonstradas A eficácia e tolerância de um tratamento iniciado em ultra-rush para a dessensibilização por via sublingual foram demonstradas num estudo prospectivo, que incluiu 245 doentes tratados quanto a uma rinite alérgica por sensibilização aos pólenes precoces. A administração de gotas sublinguais (Staloral 300) foi iniciada imediatamente antes do início da estação polínica, com uma fase de aumento das doses de duas horas, até 240 IR. Esta dose foi em seguida mantida ao longo de toda a época. O score global combinado (score de sintomas e score medicamentoso) nos doentes tratados foi significativamente reduzido, em 58,3%, quando comparado com o ano anterior (sem dessensibilização sublingual). Observaram-se efeitos secundários locais, na sua maioria ligeiros a moderados, em cerca de 14% dos doentes, e não foi observada qualquer reacção de tipo anafiláctico [1]. O estudo ECRIT (Efficacy of Co-seasonal Rush ImmunoTherapy) avaliou um esquema de início do tratamento em ultra-rush, seguido de um tratamento de manutenção co-sazonal com doses mais fortes. Este estudo multicêntrico, realizado em duplo cego e controlado com placebo, incluíu 213 doentes adultos, que sofriam de rinite alérgica e/ou asma alérgica por sensibilização aos pólenes das gramíneas. O protocolo de tratamento consistia num início em ultra-rush, realizado antes do início da estação polínica, com a administração sublingual de 30, 90, 150 e depois 300 IR, a cada 20 minutos, sob controlo médico. Se os doentes suportavam bem a dose de 300 IR, esta era mantida ao longo de toda a época, na proporção de uma dose por dia. Logo desde o primeiro ano de tratamento, o score sintomático e medicamentoso combinados, avaliado numa população de 173 doentes, registou uma melhoria de 37%, comparativamente ao grupo do placebo (p = 0,033) (figura seguinte). No pico polínico, a eficácia revelouse ainda superior, com uma melhoria de 59,6%. A melhoria clínica foi acompanhada, em simultâneo, por uma evolução favorável dos parâmetros imunológicos. Assim, a dose de IgG4 6

7 necessário tomar quaisquer medidas específicas. Quando o aumento das doses teve de ser suspendido, devido à ocorrência de prurido bucal intenso (7%), no dia seguinte foi retomada a titulação, sem qualquer problema significativo. A dose de manutenção sazonal de 300 IR /dia foi igualmente bem tolerada e não provocou qualquer reacção sistémica ou do tipo anafiláctico grave [2]. Conseguimos assim demonstrar a eficácia e tolerância de uma dessensibilização por via sublingual no tratamento sazonal, com um número significativo de doentes, versus placebo. O aumento progressivo das doses ao longo de um intervalo de duas horas revelou-se sem riscos. Professor H.F. Merk, Aachen (Alemanha) aumentou de forma contínua durante o tratamento, enquanto se manteve constante no grupo do placebo. O início em ultra-rush revelou-se igualmente compatível com a utilização das fortes doses de alergénio. Observaram-se reacções locais de intensidade ligeira em 37% dos 213 doentes; 26% deles apresentaram reacções locais de intensidade moderada, não tendo, todavia, sido 1- Sieber J, Keuker R. Verträglichkeit und Wirksamkeit der saisonalen SLIT mit Ultra-Rush-Titration Eine prospektive Observationsstudie [Soumis]. 2- Ott H, Sieber J, Baron J, Merk H. ECRIT-study: Safety and efficacy of co-seasonal SLIT in patients with grass pollen allergy. Comunicação apresentada no XXV Congresso da Academia Europeia de Alergologia e Imunologia Clínica (EAACI), Viena (Áustria), Estudo ECRIT: Nítida melhoria do score combinado e do score de sintomas sob tratamento com Staloral 300 versus placebo [2]. Variação dos scores durante o primeiro ano de tratamento 20 % de variação vs. inclusão % 34% p=0,033 p=0,035 (Para as diferenças absolutas) Score combinado Score de sintomas Tratamento Placebo n = 173 (todos os doentes) 7

8 Dossier cientifico ' Imunologia molecular dos alergénios dos pólenes das gramíneas Os pólenes das gramíneas (ou Poáceas) são uma das principais fontes de alergénios transportados pelo vento, por todo o mundo. As Poáceas das regiões temperadas representam mais de 2000 espécies diferentes, estando a comunidade alergénica entre estas espécies estreitamente ligada à sua parentela filogénica. O essencial na alergia aos pólenes das gramíneas pode ser atribuído a um número limitado de proteínas. Cerca de 20 espécies, repartidas por cinco subfamílias, representam as causas mais frequentes de alergia aos pólenes das gramíneas. A maior parte de entre elas pertence à subfamília das Pooideas, de que também fazem parte os cereais de cultivo. Outras espécies alergénicas das zonas temperadas e subtropicais, habitualmente designadas por gramíneas tropicais, pertencem às subfamílias das Panicoideas, Cloridoideas, Arundinoideas e Bambusoideas (Figura 1) [1]. Os 11 grupos de alergénios identificados O essencial da alergia aos pólenes das gramíneas deve ser atribuído a um número limitado de proteínas que é rapidamente libertado dos grãos de pólen, após hidratação, ao contacto com as mucosas. Nomenclatura Os alergénios identificados numa espécie têm homólogos noutras espécies, apresentando características físico-químicas e imunológicas similares. Foram assim formados os grupos 1, 2, 3, que se assemelham a alergénios provenientes de diferentes espécies, mas com propriedades idênticas. Até à data, foram identificados e descritos 11 grupos de alergénios (Tabela da pág ) [2-5]. Notar-se-á que os números 8 e 9, inicialmente atribuídos de uma forma ambígua, deixaram de estar atribuídos à actual nomenclatura oficial dos alergénios das gramíneas [6]. Presença de alergénios nas diferentes espécies Os alergénios do grupo 1 são específicos da família das Poáceas. Encontram-se em todas as espécies de gramíneas, entre as quais os cereais. Os grupos 2, 3 e 5 são específicos das Pooideas, à excepção das Clorideas (gramíneas tropicais) e das Panicodeas (milho). Os alergénios do grupo 10 estão presentes em dez espécies de gramíneas e os do grupo 6, até à data, apenas foram identificados nas espécies Poa pratensis, Anthoxanthum odoratum e Phleum pratense. Os alergénios dos grupos 12, 4, 7 e 11 não são específicos das gramíneas; o primeiro (a profilina) está presente em todas as células eucariotas, enquanto que os seguintes apenas estão representados fora da família das Poáceas. Estrutura molecular dos diferentes alergénios Características gerais Estes vários alergénios são expressos sob a forma de proteínas glicosiladas e não glicosiladas de diferentes tamanhos, estruturas e propriedades físico-químicas. Ficou demonstrado que existem numerosos alergénios dos pólenes das gramíneas, sob diversas isoformas, que se distinguem consoante a sua carga e o seu tamanho. Estas variações de isoformas podem surgir de diversas maneiras para um determinado alergénio: a existência de produtos multigénicos, a modificação de um produto monogénico, a combinação e modificação de produtos multigénicos. Características por grupos Os alergénios do grupo 1 são glicoproteínas ácidas, de massa molecular entre 31 e 35 kda, expressas sob diversas isoformas. Têm uma identidade de sequência de 60 a 70 % com a beta-expansina e uma família de proteínas implicada no relaxamento das paredes celulares e no crescimento das plantas. Os alergénios do grupo 2, ácidos, e os do grupo 3, básicos, são proteínas não 8

9 Figura 1. Distribuição dos grupos alergénicos nas gramíneas Família Sub-Família Super-Tribo Tribo Espécies Pooideas Triticodae Triticeae Triticum aestivum L. Secale cereale L. Hordeum vulgare L. Agropyron rupens L. Bromeae Bromus inermis L. Poodae Poeae Dactylis glomerata L. Lolium perenne L. Festuca elatior L. Grupos 2, 3, 5 Poáceas Poa pratensis L. Aveneae Holcus lanatus L. Avena sativa L. Arrhenatherum eliatus L. Avena fatua L. Phleum pratense L. Agrostis communis L. Anthoxanthum odoratum L. Panicoideae Andropogoneae Zea mais L. Sorghum halepense L. Chloridoideae Chlorideae Cynodon dactylon L. Paspalum notatum L. Grupos 4, 7, 10, 11, 12 Grupo 1 glicosiladas de 10 a 12 kda, que apresentam 85 à 90 % de homologia de sequência entre as espécies. A molécula é de forma elipsóide e apresenta uma identidade de sequência com o grupo 1, sem reactividade IgE cruzada descrita. Os alergénios do grupo 4 são glicoproteínas básicas de 50 a 67 kda, contendo simultaneamente estruturas α-helicoidais e folhas β. Os alergénios do grupo 5 apresentam-se sob dois grandes grupos de isoformas não glicosiladas (a e b), com uma massa aparente de 27 a 33 kda, de tamanho comparável ao dos alergénios do grupo 1. As variantes das duas isoformas apresentam 25 a 30 % de divergência nas suas sequências de ácidos aminados. O papel funcional e biológico dos alergénios do grupo 5 é, até agora, desconhecido. Foi descrita uma actividade da ribonuclease. Os alergénios do grupo 5 estão associados a uma maior diversidade que os do grupo 1. O grupo 6 está representado por uma proteína ácida, não glicosilada, de 13 kda, de que uma sequência N-terminal demonstra uma homologia com uma zona interna dos alergénios do grupo 5. Os alergénios do grupo 7 são pequenas proteínas de tipo calcium-binding, ligadas às polcalcinas. Os alergénios do grupo 10 são o citocromo C, uma proteína básica de 12 kda. O grupo 11 é representado por uma glicoproteína de 18 kda pertencente à família do tipo inibidor da tripsina de soja. Os alergénios do grupo 12 fazem parte da família das profilinas, proteínas ácidas de 14 kda implicadas na dinâmica do citosqueleto. Os representantes do grupo 13 são proteínas instáveis, de 50 à 60 kda, pertencentes à família das proteínas do tipo poligalacturonase. 9

10 Dossier cientifico ' Figura 2. Prevalência e poder alergénico dos grupos de alergenios das Pooideas Prevalência das IgE específicas nos doentes alérgicos aos pólenes de gramíneas Alta 50 % Baixa O diagnóstico de alergia aos pólenes das gramíneas beneficia, desde há apenas recentemente, da disponibilização dos alergénios recombinantes purificados. Grupo 12 Grupo 10 Grupo 2/3 Grupo 11 Fraco Grupo 4 Grupo 13 (Poder alergénico?) 40% Grupo 1 Grupo 5 Grupo 7 (forte poder alergénico) Forte Taxa média de IgE específicas = Fracção de poder alergénico / extracto total Frequência das sensibilizações e poder alergénico O diagnóstico da alergia aos pólenes das gramíneas beneficia, desde há pouco tempo, da disponibilidade dos alergénios recombinantes purificados. Esta nova ferramenta permite detectar, entre os doentes, perfis distintos de reactividade IgE [7-9]. Segundo as suas características de sensibilização, os alergénios são classificados em maiores ou menores (figura 2). Os alergénios maiores Os alergénios maiores são definidos com base em critérios de frequência (prevalência das IgE específicas) e de potência (taxa média das IgE específicas). Os alergénios maiores são reconhecidos pelas IgE de uma maioria de doentes alérgicos e induzem uma percentagem elevada de IgE na população alérgica, associada aos sintomas. Os alergénios dos grupos 1 e 5 são maiores: - os alergénios do grupo 1 são reconhecidos por 90 % dos doentes alérgicos aos pólenes das gramíneas e têm um papel importante na ligação das IgE ao extracto de pólen; - a prevalência da sensibilização aos alergénios do grupo 5 é de 65 a 85 % e estes desempenham um papel de relevo na quantidade de IgE produzida pelos indivíduos alérgicos. Os alergénios dos grupos 1 e 5 contribuem com mais de 80 % da alergenicidade dos pólenes das gramíneas; são, assim, os alergénios mais importantes a ter em conta [8,10,11]. Vista de conjunto dos alergenios dos pólenes das Pooideas Espécies Grupo 1 Grupo 2/3 Grupo 4 Grupo 5 Anthoxanthum odoratum Ant o 1 Ant o 2 Ant o 4 Ant o 5 Dactylis glomerata Dac g 1 Dac g 2 Dac g 3 Dac g 4 Dac g 5 Lolium perenne Lol p 1 Lol p 2 Lol p 3 Lol p 4 Lol p 5 Phleum pratense Phl p 1 Phl p 2 Phl p 3 Phl p 4 Phl p 5 Poa pratensis Poa p 1 Poa p 2 Poa p 4 Poa p 5 Festuca pratensis Fes p 1 Fes p 4 Fes p 5 Holcus lanatus Hol l 1 Hol l 2 Hol l 5 Triticum sativum Tri a 1 Tri a 2 Tri a 4 Tri a 5 Natureza e função β-expansina (abrandamento da parede celular) Ácida (grupo 2) Básico (grupo 3) Básica Glicoproteína Flavoenzima Actividade ribonuclease 2 isoformas a e b Massas moleculares (kda) Prevalência das IgE específicas Alergenicidade Alergias específicas ao pólen das poideae 90% 40-60% 80% 65-85% Actividade alergénica forte 15% 20-40% 50-95% Sim Sim Não Sim 10

11 Os alergénios menores Menos de 20% do potencial alergénico dos pólenes das gramíneas está relacionado com os alergénios menores (pertencentes, por exemplo, aos grupos 2, 3, 4, 6, 7, 10, 11, 12 e 13). Os alergénios dos grupos 2 e 3 são identificados enquanto alergénios menores, reconhecidos por 40 a 60 % dos doentes alérgicos. Os do grupo 4 são reconhecidos por 80 % dos doentes; hoje em dia, parecem ser o alvo de uma resposta IgE frequente, mas quantitativamente mais fraca que os alergénios dos grupos 1 e 5. Ficou demonstrado que o Phl p 6 leva a uma ligação IgE em 60 a 70 % dos doentes alérgicos, que poderia ser em parte devida a uma reactividade cruzada com o Phl p 5. Apesar da sua forte actividade IgE, o grupo 7 muitas vezes não é reconhecido. O grupo 10 apenas leva a uma resposta IgE em menos de 5 % dos doentes. Os alergénios do grupo 11 são reconhecidos por 30 a 66% dos soros de indivíduos sensibilizados. Os alergénios do grupo 12 (profilina) são alergénios menores, que levam a uma produção de IgE em 15 a 30 % dos indivíduos. Finalmente, os alergénios do grupo 13 são reconhecidos por 50 % dos doentes alérgicos aos pólenes das gramíneas. Figura 3. Variabilidade do teor de alergenios dos grupos 1 e 5, segundo as espécies de gramíneas (avaliado em seis lotes de pólenes de cada espécie) Teor em alergenios versus uma mistura de 5 gramíneas 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Mistura de 5 gramíneas Lolium perenne Homologias de sequência e reactividade cruzadas Phleum pratense Os alergénios maiores do grupo 1 apresentam um grau de homologia altamente significativo (no mínimo 90% ao nível dos ácidos aminados) entre diferentes espécies de Pooideas. A identidade de sequência global dos ácidos aminados entre os alergénios do grupo 5 de diferentes espécies varia entre 55 e 85%. Esta homologia ao nível des ácidos aminados traduz-se por uma forte reactividade IgE cruzada entre as espécies [12]. Para além destes grupos 1 e 5, outros alergénios Dactylis glomerata Grupo 1 Grupo 5 Poa pratensis Anthoxanthum odoratum Grupo 6 Grupo 7 Grupo 10 Grupo 11 Grupo 12 Grupo 13 Ant o 6 Ant o CBP Ant o 12 Ant o 13 Dac g CBP Dac g 12 Dac g 13 Lol p 10 Lol p 11 Lol p 12 Lol p 13 Phl p 6 Phl p 7 Phl p 11 Phl p 12 Phl p 13 Poa p 6 Poa p CBP Poa p 10 Poa p 12 Fes p 13 Isoflavona Redutase Calcium-binding proteína Polcalcina Citocromo C Soybean trypsin inhibitor-like Tri a 12 Tri a 13 Profiline Actin-binding proteína Polygalacturonaselike % 10% < 5% 45% 15-30% 55% Actividade alergénica forte 4% Não Não Não Não Não Não 11

12 Dossier cientifico ' menores (por exemplo os dos grupos 2/3, 7, 10 e 12) apresentam igualmente uma homologia significativa (superior a 60%) entre as espécies de Pooideas. Variação do teor em alergénios segundo as espécies Existem diferenças quantitativas no teor em alergénios maiores entre as diversas espécies de gramíneas (figura 3). Observam-se igualmente variações quantitativas nos alergénios menores. M. Hrabina, Antony (França) Estes dados moleculares têm consequências práticas sobre a concepção da imunoterapia: - os alergénios do grupo 1 e os do grupo 5 desempenham um papel fundamental na indução de uma dessensibilização eficaz aos pólenes das gramíneas; - uma mistura de pólenes das espécies de gramíneas seleccionadas permite equilibrar o teor em alergénios maiores e assegura a representação dos alergénios menores, ao mesmo tempo que melhora a uniformidade dos lotes. 1. Weber RW. Cross-reactivity of pollen allergens. Curr Allergy Asthma Rep 2004;4: Andersson K, Lidholm J. Characteristics and immunobiology of grass pollen allergens. Int Arch Allergy Immunol 2003;130: Mecheri S, Peltre G, David B. Purification and characterization of a major allergen from Dactylis glomerata pollen: the Ag Dg1. Int Arch Allergy Appl Immunol 1985;78: Leduc-Brodard V, Inacio F, Jaquinod M, Forest E, David B, Peltre G. Characterization of Dac g 4, a major basic allergen from Dactylis glomerata pollen. J Allergy Clin Immunol 1996;98: Larsen JN, Lowenstein H. Allergen nomenclature. J Allergy Clin Immunol 1996;97: Mari A. Skin test with a timothy grass (Phleum pratense) pollen extract vs. IgE to a timothy extract vs. IgE to rphl p 1, rphl p 2, nphl p 4, rphl p 5, rphl p 6, rphl p 7, rphl p 11, and rphl p 12: epidemiological and diagnostic data. Clin Exp Allergy 2003;33: Valenta R, Lidholm J, Niederberger V, Hayek B, Kraft D, Grölund H. The recombinant allergen-based concept of component-resolved diagnostics and immunotherapy (CRD and CRIT). Clin Exp Allergy 1999;29: Laffer S, Spitzauer S, Susani M et al. Comparison of recombinant timothy grass pollen allergens with natural extract for diagnosis of grass pollen allergy in different populations. J Allergy Clin Immunol 1996;98: Niederberger V, Laffer S, Froschl R et al. IgE antibodies to recombinant pollen allergens (Phl p 1, Phl p 2, Phl p 5, and Bet v 2) account for a high percentage of grass pollen-specific IgE. J Allergy Clin Immunol 1998;101: van Ree R, van Leeuwen WA, Aalberse RC. How far can we simplify in vitro diagnostics for grass pollen allergy? A study with 17 whole pollen extracts and purified natural and recombinant major allergens. J Allergy Clin Immunol 1998;102: Ferreira F, Hawranek T, Gruber P, Wopfner N, Mari A. Allergic cross-reactivity: from gene to the clinic. Allergy 2004;59; Implicações práticas: razões que justificam uma mistura de 5 gramíneas Por toda a Europa, a população está naturalmente exposta a diversos pólenes que se libertam de quase outras tantas espécies de gramíneas. A maioria dos doentes encontra-se assim poliexposta e, provavelmente, poli-sensibilizada. As condições da exposição polínica variam consoante as zonas geográficas, tanto em termos da composição como da quantidade de pólenes. Entretanto, as contas polínicas não permitem determinar com precisão as espécies presentes no ambiente, devido aos períodos de restabelecimento das épocas polínicas e às similitudes morfológicas entre os diferentes pólenes. Os testes diagnósticos (IgE específicos e testes cutâneos) não permitem, até à data, determinar as espécies especificamente implicadas na sensibilização dos doentes. Com efeito, as homologias de sequência entre os alergénios provenientes das diferentes espécies estão na origem de uma significativa reactividade cruzada. Apesar destas homologias, os alergénios em causa apresentam também diferenças significativas, tanto em termos qualitativos como quantitativos. Em imunoterapia, estas diferenças justificam a utilização de uma mistura que reflecte a exposição natural e que respeita o equilíbrio entre os alergénios maiores (grupos 1 e 5), ao mesmo tempo que assegura a presença de alergénios menores e específicos apenas de determinadas espécies. É por isso que os tratamentos de dessensibilização aos pólenes das gramíneas são habitualmente realizados com uma mistura de pólenes extraídos de diversas espécies. A mistura mais utilizada é preparada a partir dos pólenes das 5 gramíneas seguintes: Dactylis glomerata, Phleum pratense, Anthoxanthum odoratum, Lolium perenne, Poa pratensis, espécies que são extremamente frequentes, que estão espalhadas por toda a Europa, e cujo teor alergénico é bem caracterizado. É por isso lógico pensar que uma tal mistura reflicta melhor as condições naturais de exposição e sensibilização do que um pólen de uma única espécie. G. Peltre Responsável pelo grupo Alergia e Ambiente do Laboratório de Ambiente e Química Analítica, Escola Superior de Física e Química Industriais (ESPCI), Paris (França) 12

13 Sobre o doente Contributo dos estudos internacionais sobre a epidemiologia das alergias respiratórias Os resultados das primeiras fases dos grandes estudos multicêntricos internacionais, realizados nos anos 90, permitiram avaliar a prevalência da asma e das alergias. Os novos dados resultantes destes trabalhos trouxeram a lume factores associados à prevalência e à evolução da asma e da alergia. Estudos transversais, realizados nos anos entre , sugeriram um aumento da prevalência da asma e da rinite alérgica (RA), assim como das importantes variações entre os diversos países. Estas variações devem, no entanto, ser interpretadas com prudência, uma vez que os métodos utilizados nos diferentes países não estavam standardizados e os critérios de definição da asma nem sempre eram os mesmos. É por essa razão que, nos anos 90, se realizaram dois amplos estudos internacionais multicêntricos. Metodologia dos estudos e resultados das primeiras fases Estudo europeu sobre a saúde respiratória (ECRHS [European Community Respiratory Health Survey]) Trata-se de um estudo multicêntrico, longitudinal, realizado em duas fases. A primeira fase (ECRHS I) foi realizada entre 1991 e 1993, em 48 centros clínicos repartidos por 22 países. Em cada um desses centros, uma amostra representativa de adultos, com idades compreendidas entre os 20 e os 44 anos, respondeu a um auto-questionário sobre os sintomas da asma e da alergia nasal; uma sub-amostra (600 indivíduos) registou igualmente um equilíbrio alergológico e funcional respiratório muito completo. A prevalência das crises de asma (nos 12 últimos meses) variou entre 1,3% e 9,7 %, consoante os centros (média: 3,1 %); para a RA, a média era de 20,9 %, (extremos: 9,5 a 40,9 %) [1]. As prevalências foram particularmente elevadas nos países anglófonos e mais baixas nos países mediterrânicos e na Europa de Leste; por outro lado, o nível de prevalência decresceu segundo um gradiente Norte-Sul e, sobretudo, Oeste-Este. A fase longitudinal (ECRHS II) foi realizada entre 1998 e 2003, com mais de indivíduos que já tinham sido examinados na primeira fase, a fim de detectar eventuais factores ligados à incidência (remissão) da asma, da RA e da atopia. Estudo ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) Este estudo comparou as prevalências internacionais e regionais da asma e das alergias nas crianças, com idades compreendidas entre os 6 e os 7 anos, assim como nos jovens entre os 13 e os 14 anos, em 155 centros de 56 países. As variações de prevalência entre centros foram muito amplas, por exemplo no grupo dos adolescentes: de 1,6% até 36,8% para a asma, nos últimos 12 meses; de 1,4% até 39,7% para a RA, e de 0,3% até 20,5% para o eczema [2]. As variações geográficas de prevalência seguiram as mesmas tendências que as observadas na ECRHS I. Em determinados centros participantes realizou-se uma segunda fase (ISAAC II), nos anos 2000, a fim de identificar os factores determinantes das diferenças de prevalência observadas. Finalmente foi efectuada uma repetição do estudo de prevalência (ISAAC III), no período entre 2002 e 2003, em média sete anos após a realização da primeira etapa. 13

14 Sobre o doente A hiperreactividade brônquica está associada ao índice de massa corporal. 14 Estudo de prevalência da rinite alérgica na Europa Ocidental Neste estudo, realizado com adultos de seis países da Europa Ocidental, a prevalência de RA foi de 23 %, variando entre os 29 % na Bélgica e os 17 % na Itália [3]. Evolução epidemiológica recente O período que separa as duas fases do ECRHS caracterizase, nesta população, por um aumento de 0,8% das crises de asma referidas e de 2,1% da asma tratada; em contrapartida, não se observou um aumento dos sintomas de asma referidos pelos doentes [4]. Verifica-se igualmente um aumento líquido da prevalência de RA, em especial nos mais jovens; por exemplo, em 1992, nos indivíduos com idades compreendidas entre os 20 e os 24 anos, este aumento foi de 6,9%, tendência que reflecte a história natural da doença. Os dados obtidos do ISAAC III são de interpretação mais complexa. Em termos globais, os aumentos de prevalência para a asma, a rinoconjuntivite alérgica, ou o eczema, são duas vezes mais frequentes que as diminuições. Os aumentos são observados com mais frequência nas crianças, comparativamente com os adolescentes. O aumento das alergias, no que se refere ao eczema, é mais óbvio no grupo das crianças de mais tenra idade, e no que se refere à rinoconjuntivite em todas as idades. Em contrapartida, nos centros com mais alto nível de prevalência inicial, a prevalência dos sintomas de asma nos adolescentes diminui mais vezes do que aumenta [5]. Factores pessoais ligados à asma e às alergias respiratórias Um aumento nos mais jovens O aumento da incidência de asma em função da coorte de nascimento ficou bem demonstrado. Assim, por exemplo, o risco de desenvolver asma aos 20 anos, nos indivíduos nascidos entre 1966 e 1971, é mais de duas vezes maior que o risco de desenvolvimento da doença nos indivíduos nascidos entre 1946 e 1950 [6]. Risco mais elevado nas mulheres Uma análise retrospectiva dos dados do ECRHS I avaliou a incidência de asma em função do sexo e dos diferentes períodos da vida [7]: - durante a infância, as raparigas têm um risco de desenvolvimento de asma significativamente menor que os rapazes; - na puberdade, o risco é praticamente equivalente em ambos os sexos; - depois da puberdade, o risco é mais elevado nas mulheres do que nos homens. Entre as diferentes hipóteses avançadas para explicar estas tendências, a do papel das hormonas sexuais femininas está a ser actualmente estudada, em especial com base em dados do ECRHS II. Esta hipótese baseiase na observação de uma maior prevalência de hiper-reactividade brônquica nas mulheres do que nos homens [8]. Além disso, a asma não alérgica parece ser mais frequente nas mulheres do que nos homens. A asma e a obesidade Inúmeros trabalhos recentes demonstraram uma relação entre a asma e o índice de massa corporal (IMC), em especial nas mulheres. No estudo ECRHS II, os dados relativos a participantes (34 centros) permitiram concluir uma associação entre a hiper-reactividade brônquica e o IMC. Em contrapartida, esta relação não foi observada nos casos de RA, nem com os marcadores séricos da atopia. A hiper-reactividade brônquica está associada ao IMC, o que sugere que esta associação não está relacionada com um aumento do diagnóstico nem com uma maior percepção dos sintomas pela população obesa [9]. O tabagismo e o risco de asma O ECRHS II contribuiu com alguns dados que favorecem uma associação entre o tabagismo passivo e o desenvolvimento de sintomatologia respiratória no adulto. Dos participantes não-fumadores, 16,9% foram fumadores passivos ao longo de todo o período de follow-up e 6,7% passaram a sê-lo durante o estudo. A exposição contínua ao fumo esteve, em 69% dos casos, associada a um risco de dispneia (sensação de asfixia) devido ao esforço acrescido, e a um duplo risco de tosse persistente [10]. Além disso, o aumento da hiper-reactividade brônquica nos fumadores activos foi bem estabelecida. A asma e a rinite alérgica A asma e a RA coexistem frequentemente, quer

15 porque as duas patologias partilham factores de risco comuns e podem ser manifestações diferentes de um mesmo terreno atópico, quer porque a RA poderá ser um factor de risco de asma. A partir dos dados do ECRHS I, observou-se uma forte associação entre a asma e a RA, em todos os centros participantes, tendo os resultados sugerido que a RA pode aumentar o risco de asma [11]. A fase longitudinal do estudo ECRHS deverá permitir testar esta hipótese. A prevalência da asma atópica e os alergénios em causa Na coorte ECRHS foi estudada a percentagem de casos de asma atribuíveis a uma sensibilização às IgE, mediada pelos aeroalergénios. Dosearam-se as IgE específicas dos ácaros do pó da casa, dos gatos, das gramíneas, do Cladosporium herbarum e de um alergénio local. A fracção global atribuível à atopia nos sintomas da asma foi de 30 %, mas variou bastante de um centro para outro, entre os 4 e os 61 % [12]. Ficou igualmente demonstrado que a sensibilização aos bolores (Alternaria alternata, Cladosporium herbarum, ou ambos) constituía um factor de risco de asma grave no adulto [13]. Finalmente, as sensibilizaçãos a pelo menos um dos alergénios habituais (ácaros, pólenes ou epitélios animais) aumentaram nas coortes de nascimento mais recentes, fenómeno este que está mais intimamente ligado a uma mais forte prevalência da sensibilização às gramíneas. Em cada escalão etário, a sensibilização às gramíneas é mais significativa nas coortes de nascimento mais recentes. Em contrapartida, as sensibilizações aos alergénios dos gatos diminuíram de escalão para escalão [14]. Hipóteses etiopatogénicas Entre os factores ambientais clássicos que parecem estar ligados ao aumento das patologias alérgicas, podemos reter a exposição aos alergénios do interior da casa, agravada pelo confinamento frequente à casa, associada ao modo de vida actual nos países industrializados. A exposição aos poluentes químicos do ambiente interior, tal como ao fumo do tabaco, poderia potenciar este fenómeno. Uma hipótese recente, a chamada hipótese higienista, permite pensar que as infecções bacterianas da primeira infância poderão ter um efeito protector no aparecimento da atopia e das doenças alérgicas. Esta hipótese baseia-se nos dados imunológicos relativos à maturação do sistema imunitário do lactente. Por outro lado, recorre a inúmeros trabalhos epidemiológicos que demonstram que o estilo de vida ocidental (caracterizado por profundas modificações das condições de higiene em que são criadas as crianças, assim como por mudanças significativas no seu habitat, alimentação e lazeres) é, pelo menos em parte, responsável pelo forte aumento das alergias. Fica por determinar qual o lugar que ocupam os factores alimentares. Finalmente, a obesidade e a redução da actividade física parecem estar associadas ao risco de desenvolvimento de uma hiper-reactividade brônquica e de asma. As alergias respiratórias constituem um sério problema de saúde pública na maioria dos países industrializados. Os trabalhos prosseguem no sentido de identificar os factores de risco associados a estas patologias, assim como a outros mecanismos mais complexos, tais como os factores hormonais e as suas interacções com factores relacionados com a obesidade na mulher, ou ainda as inter-relações entre a actividade física, a hiper-reactividade brônquica e a asma. Dra F. Neukirch, Inserm U 700, Faculdade Xavier-Bichat, Paris (França) 1. Variations in the prevalence of respiratory symptoms, self-reported asthma attacks, and use of asthma medication in the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS). Eur Respir J 1996;9: Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet 1998;351: Bauchau V, Durham SR. Prevalence and rate of diagnosis of allergic rhinitis in Europe. Eur Respir J 2004;24: Chinn S, Jarvis D, Burney P et al. Increase in diagnosed asthma but not in symptoms in the European Community Respiratory Health Survey. Thorax 2004;59: Asher MI, Montefort S, Bjorksten B et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet 2006;368: Sunyer J, Anto JM, Tobias A, Burney P. Generational increase of self-reported first attack of asthma in fifteen industrialized countries. European Community Respiratory Health Study (ECRHS). Eur Respir J 1999;14: De Marco R, Locatelli F, Sunyer J, Burney P. Differences in incidence of reported asthma related to age in men and women. A retrospective analysis of the data of the European Respiratory Health Survey. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: Leynaert B, Bousquet J, Henry C, Liard R, Neukirch F. Is bronchial hyperresponsiveness more frequent in women than in men? A population-based study. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Chinn S, Jarvis D, Burney P; European Community Respiratory Health Survey. Relation of bronchial responsiveness to body mass index in the ECRHS. Thorax 2002;57: Janson C, Künzli N, Chinn S et al. Long term effects of environmental tobacco smoke in the European Community Respiratory Health Survey II. Eur Respir J 2006;28(Suppl. 50):528s. 11. Leynaert B, Neukirch C, Kony S et al. Association between asthma and rhinitis according to atopic sensitization in a population-based study J Allergy Clin Immunol 2004;113: Sunyer J, Jarvis D, Pekkanen J et al.; European Community Respiratory Health Survey Group. Geographic variations in the effect of atopy on asthma in the European Community Respiratory Health Study. J Allergy Clin Immunol 2004;114: Zureik M, Neukirch C, Leynaert B. Sensitisation to airborne moulds and severity of asthma: cross sectional study from European Community respiratory health survey. BMJ 2002;325: Jarvis D, Luczynska C, Chinn S et al. Change in prevalence of IgE sensitization and mean total IgE with age and cohort. J Allergy Clin Immunol 2005;116:

16 FORUM Perspectivas cruzadas sobre a alergia e a dessensibilização Um inquérito alargado, realizado em França, na primavera de 2006, junto de doentes e médicos, permite conhecer melhor a imagem da dessensibilização e precisar o seu lugar na abordagem à rinite alérgica. O Professor Pascal Demoly (Montpellier, França) explica-nos os objectivos e a metodologia deste estudo original. Expressions: Pode apresentar-nos os parceiros deste projecto? PROFESSOR P. DEMOLY: Realizado por iniciativa dos laboratórios Stallergènes, o inquérito beneficiou da experiência do TNS Healthcare, o instituto francês de estudos, especializado na saúde. Os objectivos, a metodologia e a validação dos questionários foram submetidos a uma comissão científica multidisciplinar, que tenho a honra de coordenar. O conjunto das especialidades clínicas envolvidas pela alergia e a dessensibilização está também representada neste grupo de peritos (alergologia, dermatologia, pneumopediatria, pneumologia e ORL). Antecipar as reacções e questões do doente para um diálogo ainda mais frutuoso. Expressions: Como nasceu a ideia de um estudo como este? PROFESSOR P. DEMOLY: A dessensibilização é o único tratamento etiológico da alergia. Desde há dezenas de anos que é utilizado no nosso país, designadamente nos doentes que sofrem de rinite alérgica (RA). O aumento da prevalência das alergias, o melhor reconhecimento das suas manifestações precoces, as provas cada vez mais numerosas do impacto da dessensibilização sobre a história natural da doença e o desenvolvimento de novas formas galénicas, são outros tantos argumentos que permite pensar que este tipo de tratamento deverá assumir uma importância crescente nos anos futuros. É por essa razão que nos pareceu particularmente interessante dispor de uma fotografia actualizada da imagem da dessensibilização, através das perspectivas cruzadas dos médicos e dos doentes. Expressions: A parte do inquérito dedicada aos profissionais de saúde foi realizada junto de médicos das diversas especialidades e de clínicos gerais. Pode explicar-nos as razões desta escolha? PROFESSOR P. DEMOLY: Em França, os alergologistas, pneumologistas e ORL são os principais prescritores da terapêutica de dessensibilização nos doentes com RA. Os clínicos gerais desempenham também um papel fundamental no diagnóstico e identificação dos doentes que referenciam para os seus colegas especialistas. É a eles que lhes cabe também muitas vezes dar resposta às perguntas dos doentes sobre a dessensibilização. De modo a permitir uma análise pertinente dos dados recolhidos, pretendemos que os médicos inquiridos representem não apenas o conjunto destes especialistas, alergologistas e não alergologistas, mas também os clínicos gerais. Dados TNS Healthcare Metodologia dos profissionais de saúde: Repartição por especialidades dos 400 médicos inquiridos - Clínicos gerais: Alergologistas: 92 - Pneumologistas ou ORL alergologistas: 108 (88 pneumologistas e 20 ORL) - Pneumologistas ou ORL sem competência alergológica: 100 (44 pneumologistas e 56 ORL) Inquérito telefónico CATI (Computer Assisted Telephone Interview) realizado entre 8 e 28 de Junho de 2006 Questionário com uma duração média de 16 minutos Representatividade controlada pela quota região de exercício Expressions: Quais foram os grandes vectores das questões colocadas aos médicos? PROFESSOR P. DEMOLY: No âmbito de um assunto tão vasto como este, optámos por concentrar-nos nos aspectos da prática quotidiana relativa à dessensibilização e à RA. Os médicos foram assim inquiridos sobre: a sua perspectiva sobre a dessensibilização (qualificações positivas e negativas, apostas e hesitações, impacto das diferentes formas galénicas, etc.); as suas práticas em matéria de dessensibilização; os sintomas de RA e a frequência da associação à asma, assim como sobre a rotina dos cuidados inerentes à RA (referenciação para um colega); os tratamentos sintomáticos da RA; a limitação funcional da RA (apercebida pelos médicos). 16

17 Algoritmo de despistagem da RA Expressions: Por que razão uma parte destinada ao grande público? PROFESSOR P. DEMOLY: Qualquer prescrição médica implica a adesão do doente ao tratamento que lhe é proposto. Isto aplica-se muito especialmente à dessensibilização, em que a adesão do doente passa por uma boa compreensão do seu tratamento, designadamente graças às explicações recebidas do médico. O inquérito sobre uma amostra representativa de doentes permite identificar as eventuais vantagens e obstáculos que um tratamento deste tipo envolve. Estes dados serão utilizados como pontos de partida do discurso médico, permitindo antecipar as reacções e as questões do doente, para um diálogo ainda mais frutuoso. Além disso, a dessensibilização é um dos mais antigos tratamentos da RA, embora continue a ser pouco conhecida do grande público; é também um tratamento que beneficia continuamente dos avanços da investigação e estas noções tão recentes talvez ainda não estejam bem integradas. Expressions: O inquérito ao grande público destinou-se em especial aos doentes que, no seio da população em geral, sofrem de RA. Sobre que bases médicas foi possível a identificação destes indivíduos? PROFESSOR P. DEMOLY: A identificação dos doentes com RA no âmbito de uma amostra representativa da população em geral é uma das originalidades da metodologia deste inquérito. De facto, os indivíduos não são apenas oriundos das listas de doentes dos médicos, mas provêm também da população que não vai ao médico (ou não vai muito). Os resultados obtidos estão assim mais próximos da realidade do terreno e, por conseguinte, podem ser melhor utilizados na prática diária. Um algoritmo de despistagem da RA, baseado no score quantitativo SFAR (Score For Allergic Rhinitis)* foi o adoptado para identificar de uma forma simples, no início da manutenção, os indivíduos atingidos (quadro abaixo). Ficou demonstrado que um SFAR 7 permite, na ausência de uma consulta médica, distinguir de forma satisfatória os indivíduos com RA dos que não têm RA. Dados TNS Healthcare Metodologia do público em geral: Inquérito telefónico realizado entre 8 e 15 Junho de 2006 junto de indivíduos com idades compreendidas entre os 18 e os 50 anos Inquérito telefónico realizado entre 8 e 15 de Junho de 2006 Questionário com uma duração média de 9 minutos Amostra representativa da população francesa sobre as cinco quotas-chave: sexo, idade, categoria socioprofissional, região e dimensão da aglomeração de residência. Items Sintomas de origem nasal (espirros, corrimento nasal, nariz entupido) Expressions: O que esperar dos dados recolhidos junto do grande público? PROFESSOR P. DEMOLY: As questões colocadas aos doentes incidem sobre a limitação funcional e a abordagem à RA, assim como sobre a imagem da experiência da dessensibilização. Conhecemos designadamente a percentagem de doentes com RA que já consultou um médico e que beneficia de acompanhamento especializado. Por outro lado, será especialmente interessante cruzar os dados obtidos nos inquéritos feitos aos médicos e aos doentes sobre a limitação funcional da RA e a abordagem terapêutica da doença (sintomatologia e dessensibilização). Expressions: Em suma, quais os grandes ensinamentos que espera deste inquérito? PROFESSOR P. DEMOLY: Poderemos comparar a percentagem de indivíduos identificados pelo questionário SFAR com os dados nacionais de prevalência da RA. Estas perspectivas cruzadas irão permitir-nos também comparar as opiniões dos médicos quanto à limitação dos sintomas de RA nos seus doentes e a vivência dos próprios doentes. De igual modo, teremos um duplo esclarecimento sobre a aceitação e satisfação dos doentes no que se refere aos tratamentos sintomáticos e de dessensibilização. Dados recolhidos junto do Pr Dr P. Demoly pela Dra. A. le Masne Score (pontos) + 1 por cada sintoma Lacrimejar ocular + 2 Sintomas durante 6 meses ou mais + 1 Sintomas durante pelo menos 1 mês de Janeiro a Outubro + 1 Desencadeamento devido aos ácaros ou pólenes + 2 Desencadeamento exclusivamente pelos animais + 1 Pensa que é alérgico + 2 Teve um teste positivo + 2 Pelo menos um diagnóstico (de asma, eczema ou RA) feito por um médico + 1 Antecedentes familiares + 2 Score SFAR <7 : ausência de RA Score SFAR 7 : RA A análise da coerência ou, pelo contrário, das diferenças entre as duas abordagens, deverá fornecer, estou convencido, inúmeras pistas de trabalho para melhorar o diálogo entre médicos e doentes, os circuitos dos cuidados de saúde e o controlo global da rinite alérgica. * Annesi-Maesano I, Didier A, Klossek JM, Chanal I, Moreau D, Bousquet J. The score for allergic rhinitis (SFAR): a simple and valid assessment method in populations studies. Allergy 2002;57:

18 Revista de imprensa Chanez P, de Blic J, Delacourt C et al. Rev Mal Respir 2006;23: Aspectos clínicos e terapêuticos da asma ligeira A asma ligeira, que reúne, segundo a classificação do GINA (Global Initiative for Asthma), a asma intermitente (GINA1) e a asma persistente ligeira (GINA 2), é frequente e o seu tratamento é muitas vezes inadaptado. Foi constituído um grupo de trabalho com vista a analisar os dados da literatura relativa a esta patologia. No que se refere à sua prevalência, variável entre 42% e 62%, a asma ligeira é tida em conta de um modo apenas insuficiente na literatura médica e nas recomendações terapêuticas. Além disso, surge como uma patologia mais frequente, mais sintomática e menos bem controlada nos doentes pediátricos do que nos adultos. Os estudos demonstram que a asma ligeira pode, por vezes, apresentar exacerbações graves, com recurso aos cuidados de urgência. Diversos argumentos defendem a necessidade de um tratamento anti-inflamatório contínuo, nos doentes que sofrem de asma persistente ligeira: eficácia sobre a sintomatologia, diminuição do risco de exacerbações graves, benefício funcional e possível modificação da história natural da doença. O tratamento de fundo de referência da asma ligeira na sua forma persistente é a terapêutica com corticosteróides por inalação, em doses baixas, em monoterapia, e em contínuo. O controlo da asma apenas pode ter êxito através de uma adesão terapêutica satisfatória, que justifique um processo educativo integrado na consulta médica. A reavaliação regular do doente é necessária, tanto para reduzir as doses do corticosteróide inalado, pelo menos após três meses de controlo óptimo da asma, quer o contrário, e após terem sido analisadas as causas do insucesso terapêutico, a fim de adaptar o tratamento ao aumento necessário em caso de controlo insuficiente. Imboden M, Nieters A, Bircher AJ et al; SAPALDIA Team. Clin Mol Allergy 2006;4:9. Polimorfismos genéticos das citoquinas e atopia P artindo da hipótese de que os polimorfismos genéticos das citoquinas poderiam intervir na regulação do equilíbrio Th1/Th2, estes autores estudaram a associação destes diferentes polimorfismos à rinite alérgica (RA) e às percentagens específicas e totais de IgE. Foram analisadas duas coortes prospectivas: - o subgrupo suíço do ECRHS (European Community Respiratory Health Survey) (n = 418, dos quais 192 indivíduos sofriam de RA); - a população do estudo SALPADIA (Study on Air Pollution And Lung Disease In Adults) (n = 6.003, dos quais indivíduos sofriam de RA). Os resultados confirmam as associações entre as variações genéticas das interleuquinas 4, 10, 6 e 18 (IL-4, IL-10, IL-6 e IL-18) e os fenotipos atópicos. Na coorte SALPADIA, que incidiu sobre um número considerável de indivíduos bem caracterizados, os polimorfismos da IL-6 (-174G>C) e da IL-18 (-137G>C) estão associados a percentagens elevadas de IgE totais circulantes, nos indivíduos que sofrem de RA. Existe igualmente uma associação entre o polimorfismo da IL-18 (-137G>C) e a prevalência de RA. O campo está actualmente largamente aberto a vastos estudos que irão permitir caracterizar a associação de perfis de risco, definidos por uma predisposição genética e por factores de risco ambientais, além de fenotipos atópicos específicos. 18

19 Rodriguez-Rajo FJ, Tedeschini E, Aira MJ, Jato V, Frenguelli G. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2006;38:265. As alterações climáticas e a polinização das gramíneas em Espanha e na Itália A s grandes variações observadas na duração das estações polínicas observadas na Europa são entendidas como um sinal de uma alteração climática global. Nos últimos decénios, o aumento significativo da temperatura atmosférica foi especialmente evidente no Hemisfério Norte, o que teve por consequência modificações na presença dos pólenes das anemófilas, transportados pelo vento. Os dados meteorológicos e polínicos sobre a família das gramíneas foram analisados em três zonas geográficas: uma em Itália (Perusia, período de 1982 a 2003) e as outras duas em Espanha (Santiago de Compostela, período de 1992 a 2003, e Vigo, período de 1994 a 2003). Durante os últimos anos, a temperatura média anual aumentou em Perusia e em Santiago de Compostela, enquanto que o fenómeno inverso foi observado em Vigo, graças à influência oceânica. A tendência da data de início da estação polínica segue uma curva negativa na zona continental e uma tendência oposta nas zonas espanholas mais quentes. Por conseguinte, a duração da estação polínica tem sido mais curta nos últimos anos. Em termos globais, nas zonas mais frias, as curvas de polinização apresentavam valores de kurtosis (medida do pico de distribuição) e de skewness (assimetria da distribuição) mais elevados. As alterações registadas incidem, antes de mais, na cronologia da polinização, mas referem-se igualmente ao comportamento da disseminação polínica. Neste trabalho, tal como em muitos outros, as variações de temperatura surgem como o principal factor determinante das modificações observadas. Beggs PJ, Bambrick HJ. Environ Health Perspect 2005;113: O aumento global da asma é uma consequência precoce das variações climáticas? O aumento da incidência, da prevalência e da morbilidade da asma nos últimos decénios representa um verdadeiro desafio para a saúde pública. Embora a etiologia da asma seja complexa e multifactorial, estes autores australianos adiantam a hipótese de estas alterações climáticas de origem antrópica (ligadas às actividades humanas) serem uma explicação plausível para o aumento observado da incidência e da prevalência da asma. De facto, os pólenes são um importante factor de desencadeamento de determinados tipos de asma; porém, tanto as concentrações de pólenes como as épocas polínicas dependem de variáveis climáticas e meteorológicas. Como o aumento das concentrações de dióxido de carbono (CO2) na atmosfera e o aumento das temperaturas faz aumentar a quantidade de pólenes e parece estar na origem de estações polínicas mais longas, as plantas produzem uma maior quantidade de pólenes quando expostas a níveis de CO2 mais elevados e a temperaturas mais altas. Estas alterações climáticas poderão estar também na origem de uma maior alergenicidade dos pólenes. Além disso, uma exposição precoce, ao longo da vida, a um ambiente mais alergénico pode estar igualmente na origem do desenvolvimento de outras manifestações atópicas, como o eczema e a rinite alérgica. A mudança climática poderá contribuir simultaneamente para o aumento da prevalência da asma e para uma maior gravidade da doença. NDLR: num caso extremo, se os nossos campos ou florestas se transformarem em desertos (por exemplo, no Sul de Espanha), qual o tipo de alergénio que se desenvolverá? 19

20 Confar Centro de Atendimento Stallergenes-IPI Rua Félix Correia Nº 1-A Lisboa Portugal - Telefone Realização : Ektopic /07 - Stallergènes Departamento de comunicação