Ana Paula Barbosa, Mário Rui Mascarenhas, Manuel Bicho, Isabel do Carmo

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1 OSTEOPOROSE IATROGÉNICA Ana Paula Barbosa, Mário Rui Mascarenhas, Manuel Bicho, Isabel do Carmo Serviço de Endocrinologia,Diabetes e Metabolismo. Hospital Universitário de Santa Maria, C.H.L.N., E.P.E. Endocrinologia e Doenças do Metabolismo, F.M.U. L. Lisboa A Medicina evoluiu de tal forma que actualmente existe um armamentário farmacológico enorme à disposição do clínico. Uns fármacos para tratar, outros para prevenir, mas, como não há bela sem senão, algumas medicações também podem gerar doença. As alterações da massa óssea e a osteoporose não escapam a esta situação, pois alguns dos fármacos mais frequentemente prescritos afetam adversamente o esqueleto. Inclusivé, alguns medicamentos têm sido associados mesmo a um risco aumentado de fraturas osteoporóticas. Ainda, acresce que a população cada vez mais envelhecida e polimedicada cronicamente, apresenta já muitas vezes, um risco elevado de osteoporose e fracturas. A osteoporose é uma doença de etiologia multifactorial. Estima-se que cerca de 20 a 30% dos casos de osteoporose na mulher após a menopausa e mais de 50% dos casos no homem têm uma etiologia secundária, entre as quais a iatrogénica (Quadro 1). Quadro 1. Fármacos mais frequentemente associados à perda de massa óssea e/ou desenvolvimento de osteoporose. - Corticosteroides - Anti-convulsivantes - Anti-retrovirais - Anti-psicóticos; lítio - Anti-ácidos; alumínio - Anti-coagulantes (heparina não fracionada) - Acetato de medroxiprogesterona - Inibidores selectivos da recaptação da serotonina - Inibidores da bomba de protões - Análogos da somatostatina - Hormona tiroideia - Tiazolidinedionas (glitazonas) - Retinoides orais - Inibidores da aromatase -Agonistas GnRH - Imunossupressores (tacrolimus; ciclosporina) - Metotrexato -Ciclofosfamida -Tetraciclinas -Furosemida

2 - Os corticosteroides são a causa principal de osteoporose iatrogénica. Além da redução da formação e aumento da reabsorção ósseas, hipogonadismo, redução da absorção de cálcio e hiperparatiroidismo, dados recentes sugerem que as alterações metabólicas induzidas por estes fármacos e que são responsáveis por obesidade central, diabetes mellitus, hiperlipidemia e resistência à insulina, são mediadas pela inibição da secreção de osteocalcina nos osteoblastos. A miopatia contribui também para as quedas e as fracturas. A perda óssea, que predomina no esqueleto axial, pode variar entre 5 a 15% ao ano, sendo mais pronunciada nos primeiros 3 a 12 meses; o risco de fraturas está aumentado nos primeiros 3 a 6 meses após o início do tratamento podendo atingir 30 a 50% na terapêutica crónica. - Os inibidores da aromatase (anastrozole, letrozole, exemestano) utilizados no tratamento do cancro da mama, originam redução da DMO e osteoporose por reduzirem os níveis de estrogénios e consequente regulação negativa da expressão de osteoprotegerina e activação osteoclástica. O ácido zoledrónico e o denosumab poderão prevenir a perda de massa óssea provocada pelos inibidores da aromatase. - Os agonistas GnRH são habitualmente utilizados no tratamento de mulheres com endometriose e em homens com carcinoma da próstata, com o objetivo de inibir a produção gonádica de esteroides sexuais. Nestes homens, ocorre uma perda aguda de massa óssea e consequentemente fracturas; nestes casos, tem sido demonstrada a eficácia de bisfosfonatos endovenosos como zoledronato e pamidronato, assim como dos SERMs e do denosumab. - Os inibidores selectivos da recaptação da serotonina parecem originar perda de massa óssea e mesmo alterações da arquitectura óssea. O sistema serotoninérgico actua no metabolismo ósseo através de vias e receptores para a serotonina identificados em osteoblastos, osteoclastos e osteócitos. No entanto, ainda permanece por esclarecer a importância relativa da doença depressiva major e das suas co-morbilidades (ingestão alimentar reduzida, baixo peso, hipogonadismo) e/ou do seu tratamento sobre a perda de massa óssea e as fracturas de fragilidade observadas nestes doentes. - A hormona tiroideia é habitualmente prescrita no tratamento do hipotiroidismo com uma dose de substituição; nos doentes submetidos a tiroidectomia total por carcinoma da tiroide utiliza-se uma dose mais elevada com o objectivo de suprimir a TSH (hipertiroidismo subclínico). A hormona tiroideia (levotiroxina) aumenta a reabsorção óssea, reduzindo a densidade mineral óssea (DMO) em cerca de 10 a 20%, com predomínio no osso cortical. Mais recentemente, estudos revelaram que a TSH isolada pode modular o turnover ósseo aumentando a reabsorção quando se encontra suprimida.

3 Alguns estudos mostraram que doentes com 70 ou mais anos de idade têm um risco significativamente mais elevado de fracturas osteoporóticas com uma forte relação dose-resposta em virtude dos níveis suprimidos da TSH. - Os imunossupressores utilizados em transplante de orgãos, principalmente a ciclosporina e o tacrolimus, podem provocar perda de massa óssea e osteoporose. O período imediatamente após o transplante é particularmente susceptível ao aparecimento de fracturas. - Os anticonvulsivantes têm sido associados à redução da DMO, a alterações na qualidade do osso, a osteoporose e ao aparecimento de fracturas. Em termos fisiopatológicos vários mecanismos estão implicados, nomeadamente indução hepática de enzimas do citocromo P450, acção direta nos osteoblastos, alteração na absorção do cálcio, hiperparatiroidismo, aumento da homocisteina, redução da vitamina K e também redução dos esteroides sexuais. Os fármacos implicados são a fenitoína, o fenobarbital e a carbamazepina. O valproato, apesar de inibidor das enzimas do citocromo P450, reduz a DMO em vários locais do esqueleto. - A prevalência de osteoporose em homens e mulheres antes da menopausa infectados pelo vírus HIV é cerca de 3 vezes superior aos que não têm infeção HIV. A redução da DMO é mais frequente em doentes HIV com 20 a 45 anos de idade do que na população geral. A etiologia ainda não está completamente esclarecida, mas pensa-se que a inflamação crónica da infecção vírica, a acção directa do vírus HIV nos osteoclastos e ainda a terapêutica anti-retroviral são os principais factores implicados. Os doentes que fazem terapêutica antiretroviral, nomeadamente inibidores da protease têm maior prevalência de redução da DMO e de osteoporose que os controlos. -As tiazolidinedionas são antidiabéticos orais cujos efeitos terapêuticos major se centram no fígado, músculo e tecido adiposo. No entanto, sabe-se que também têm acções a nível ósseo. As tiazolidinedionas têm a capacidade de desviar a diferenciação das células stem mesenquimatosas de osteoblastos para adipócitos, originando assim um aumento da adipogénese e uma redução da osteoblastogénese; reduzem a formação óssea ao interferirem com a diferenciação das células ósseas; assim, vão provocar uma diminuição da DMO. A rosiglitazona e a pioglitazona associaram-se ao aumento da incidência de fracturas do húmero, mãos e pés em diabéticos; o risco parece ser mais elevado em mulheres após a menopausa e ser dose dependente. Contudo, estudos recentes sugerem que o risco de fracturas osteoporóticas será semelhante em tratados com glitazonas e com insulina, o que levanta a dúvida se a associação entre estes fármacos e o risco fracturário é devido ao fármaco ou à própria diabetes mellitus. - Os inibidores da bomba de protões como o omeprazole têm sido associados a aumento de fracturas de fragilidade, principalmente quando

4 utilizados em dose alta e por período superior a 1 ano. Parece existir relação com a supressão de ácido gástrico e com a absorção do cálcio, que no entanto, não estão completamente clarificados. Assim, em doentes submetidos a estes fármacos é fundamental a monitorização através da DMO e/ou dos marcadores bioquímicos da remodelação óssea, a instituição de modificações do estilo de vida que minimizem a perda óssea e previnam as fraturas tais como a realização de exercício físico regular, a redução da ingestão de álcool e a abstinência tabágica; ainda garantir um aporte adequado de cálcio e vitamina D e em casos seleccionados instituir tratamento com fármacos anti-reabsortivos ou osteoformadores (Quadro 2). Quadro 2. Recomendações para doentes medicados com fármacos que afectam adversamente o esqueleto. - Avaliar o risco fracturário antes da prescrição -Recomendar alterações do estilo de vida que promovam a saude do esqueleto - Escolher fármacos com o menor impacto sobre o osso - Rever periodicamente a necessidade do fármaco em causa - Seguir as recomendações de tratamento da osteoporose - Re-avaliar anualmente a DMO e o risco fracturário em doentes sob inibidores da aromatase e agonistas GnRH que não fazem tratamento anti-osteoporótico - Reforçar periodicamente a necessidade de cumprimento do tratamento antiosteoporótico Bibliografia Vestergaard P. Epilepsy, osteoporosis and fracture risk a meta-analysis. Acta Neurol Scand 2005;112: Mazziotti G, Canalis E, Giustina A. Drug-induced osteoporosis: mechanisms and clinical implications. Am J Med 2010;123: Chau K, Atkinson S, Taylor V. Are selective serotonin reuptake inhibitors a secondary cause of low bone density? J Osteop 2012; Pitts C, Kearns A. Update on medications with adverse skeletal effects. Mayo Clin Proc 2011;86: Turner M, Camacho X, Fischer H et al. Levothyroxine dose and risk of fractures in older adults: nested case-control study. Br Med J 2011;342 : 1-9

5 Barbosa AP, Mascarenhas MR, Simões V, et al. Subclinical and overt hyperthyroidism effect on BMD and soft tissue composition of elderly women J Bone Min Res 2012, S427