FACULDADE DE MEDICINA AVALIAÇÃO DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E ANTIFOSFOLIPÍDIOS NUMA POPULAÇÃO DE PACIENTES

Transcrição

1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO FACULDADE DE MEDICINA AVALIAÇÃO DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E ALTERAÇÕES LABORATORIAIS DA SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDIOS NUMA POPULAÇÃO DE PACIENTES COM LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO DO AMBULATÓRIO DE COLAGENOSES DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO CLEMENTINO FRAGA FILHO. DENISE DOS SANTOS SILVEIRA 2008

2 Livros Grátis Milhares de livros grátis para download.

3 AVALIAÇÃO DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E ALTERAÇÕES LABORATORIAIS DA SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDIOS NUMA POPULAÇÃO DE PACIENTES COM LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO DO AMBULATÓRIO DE COLAGENOSES DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO CLEMENTINO FRAGA FILHO. Denise dos Santos Silveira Dissertação de mestrado apresentada ao programa de Pós-Graduação em Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro como parte dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Medicina. Orientadores: Prof. José Ângelo de Souza Papi Profª. Cláudia Regina Lopes Cardoso Rio de Janeiro Janeiro/2008

4 ii Silveira, Denise dos Santos Avaliação das manifestações clínicas e alterações laboratoriais da Síndrome Antifosfolipídios numa população de pacientes com lupus eritematoso sistêmico do Ambulatório de Colagenoses do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho / Denise dos Santos Silveira. -- Rio de Janeiro: UFRJ/Faculdade de Medicina, xxii, 103 f.: il. ; 31 cm. Orientadores: José Ângelo de Souza Papi e Cláudia Regina Lopes Cardoso Dissertação (mestrado) UFRJ / Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica, Referências bibliográficas: f Síndrome Antifosfolipídica Complicações. 2. Lupus eritematoso sistêmico Complicações. 4. Trombose Etiologia. 5. Convulsões Etiologia. 6. Aborto espontâneo Etiologia. 7. Análise multivariada. 8. Clínica Médica - Tese. I. Papi, José Ângelo de Souza. II. Cardoso, Cláudia Regina Lopes. III. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós- Graduação em Clínica Médica. IV. Título.

5 iii AVALIAÇÃO DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E ALTERAÇÕES LABORATORIAIS DA SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDIOS NUMA POPULAÇÃO DE PACIENTES COM LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO DO AMBULATÓRIO DE COLAGENOSES DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO CLEMENTINO FRAGA FILHO. Denise dos Santos Silveira Orientadores: Prof. José Ângelo de Souza Papi Profª. Cláudia Regina Lopes Cardoso Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica da Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Medicina. Aprovada por: Presidente, Prof. Gil Fernando da Costa Mendes de Salles Prof. Alfeu Tavares França Prof. Mário Newton Leitão de Azevedo Rio de Janeiro Janeiro/2008

6 iv Para meus pais e minhas filhas. Para os pacientes, objetos e objetivos dessa dissertação.

7 v AGRADECIMENTOS À minha família e aos meus amigos, pelo apoio, compreensão e carinho. Aos colegas de trabalho, pelo incentivo e cooperação durante a realização do curso de mestrado. À Universidade Federal do Rio de Janeiro, à Faculdade de Medicina, à Pós- Graduação e ao Serviço de Clínica Médica pela acolhida, pela atenção e a pela valiosa oportunidade de aprendizagem que me proporcionaram. Aos profissionais do Ambulatório de Colagenoses que colaboraram diretamente com este trabalho, em especial à Professora Cláudia Cardoso, à Professora Alycia Coelho e à Professora Maria Isabel que me premiaram com as suas amizades. Aos profissionais do Serviço de Documentação Médica, ao Doutor Paulo Costa e à Doutora Ângela Cersosimo do Laboratório e à Professora Telma Gadelha pela preciosa ajuda na disponibilidade dos prontuários e resultados dos exames. À Professora Elisa Albuquerque pelo companheirismo e pelo compartilhamento de parte das informações obtidas para esse trabalho.

8 vi À equipe do AccessNet do laboratório AstraZeneca pela obtenção de parte significativa das referências bibliográficas. Aos meus orientadores, Professora Cláudia Cardoso e Professor Ângelo Papi, pelo apoio, disponibilidade e compreensão, pelas intervenções que contribuíram para o meu crescimento, conquistando minha gratidão e minha admiração. Aos meus grandes mestres, Professor Alfredo Burke e Professor Ângelo Papi, pelo incentivo e pelo exemplo de competência, de seriedade, de dignidade e de profissionalismo.

9 vii RESUMO AVALIAÇÃO DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E ALTERAÇÕES LABORATORIAIS DA SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDIOS NUMA POPULAÇÃO DE PACIENTES COM LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO DO AMBULATÓRIO DE COLAGENOSES DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO CLEMENTINO FRAGA FILHO. Denise dos Santos Silveira Orientadores: Prof. José Ângelo de Souza Papi Profª. Cláudia Regina Lopes Cardoso Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós- Graduação em Medicina, da Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina, Clínica Médica. Introdução: A síndrome antifosfolipídio (SAF) foi descrita inicialmente há cerca de 20 anos em alguns pacientes com LES com tendência a tromboses ou perdas fetais recorrentes associadas à presença do anticorpo antifosfolipídio (APL). Ainda que muitos aspectos permaneçam desconhecidos ou controversos, aumentada morbidade e mortalidade nos pacientes com SAF são verificadas, e, portanto, um melhor conhecimento desses pacientes é útil no seu manejo. Objetivos: Avaliar as características clínicas e laboratoriais dos pacientes com LES e SAF e comparar com as daqueles sem SAF.

10 viii Pacientes e métodos: Foram estudados os achados clínicos e laboratoriais, através de revisão dos prontuários, dos pacientes com LES definido e provável e comparados com os daqueles com SAF definida e possível. Resultados: Foram incluídos 153 pacientes com LES, 144 com LES definido e 9 com LES provável. 18 pacientes tinham SAF definida e 20 tinham SAF possível. Os pacientes com SAF definida e possível em comparação com os pacientes somente com LES tiveram maior prevalência de trombocitopenia (31,6% vs 15,7%; p=0,032) e convulsão (21,7% vs 7,0%; p=0,014). Na análise de regressão logística binomial trombocitopenia e a ocorrência de convulsão apresentaram RC=2,49; IC de 95% de 1,06-5,81; p=0,035 RC=3,56; IC de 95% de 1,24-10,30; p=0,019.respectivamente. No modelo de regressão múltipla nenhuma variável se associou de forma independente à SAF. A presença de convulsão estava associada à trombose do sistema nervoso central (SNC). Conclusões: Os pacientes com LES e SAF têm maior prevalência de trombocitopenia e convulsão do que os pacientes somente com LES. A ocorrência de convulsão está associada à trombose arterial no SNC. Palavras-chave: síndrome antifosfolipídica, lupus eritematoso sistêmico, trombose, convulsões, aborto espontâneo. Rio de Janeiro Janeiro/2008

11 ix ABSTRACT AVALIAÇÃO DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E ALTERAÇÕES LABORATORIAIS DA SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDIOS NUMA POPULAÇÃO DE PACIENTES COM LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO DO AMBULATÓRIO DE COLAGENOSES DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO CLEMENTINO FRAGA FILHO. Denise dos Santos Silveira Orientadores: Prof. José Ângelo de Souza Papi Profª. Cláudia Regina Lopes Cardoso Abstract da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós- Graduação em Medicina, da Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina, Clínica Médica. Introduction: The antiphospholipid syndrome (APS) was reported about 20 years ago in a few patients with SLE presenting thrombosis and fetal loss associated with antiphospholipid antibody (APL) in serum. Although many features of this syndrome are still unknown or theme of controversy, morbidity and death rates are high. Therefore, a better understanding of these patients is useful for their management. Objectives: To evaluate medical and laboratory findings in patients with SLE and APS and to compare these findings with date from patients without APS.

12 x Patients and methods: Medical and laboratory findings of patients with definite and probable SLE and of patients with definite and possible APS were retrospectively studied and compared to each other. Results: This study included 153 patients, 144 with definite SLE and 9 with probable SLE. Of these, 18 had definite and 20 possible APS. When compared to patients with SLE only, those with definite or possible APS had higher prevalence rates of thrombocytopenia (31,6% vs 15,7%; p=0,032) and seizures (21,7% vs 7,0%; p=0,014). Results of binomial logistic regression were OR= 2,49; CI 95% from 1,06 to 5,81; p=0,035 for thrombocytopenia and OR=3,56; CI 95% from 1,24 to 10,30; p=0,019 for seizures. No variable has been independently associated with APS in the model of multiple regression. Seizure has been associated with previous central nervous system (CNS) arterial thrombosis. Conclusions: Patients with SLE and APS have a higher prevalence of thrombocytopenia and seizure than patients with SLE only. Occurrence of seizure is associated with arterial thrombosis in CNS. Key-words: antiphospholipid syndrom, systemic lupus erythematosus, thrombosis, seizure, fetal death. Rio de Janeiro Janeiro/2008

13 xi SUMÁRIO LISTA DE TABELAS xvi LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS xx 1 Introdução 01 2 Revisão da Literatura Lupus Eritematoso Sistêmico (LES) Definição Critérios para classificação de LES Índice de atividade de doença Índice de dano de doença Síndrome Antifosfolipídio (SAF) História da SAF Formas de apresentação de SAF SAF Primária SAF Secundária SAF Catastrófica Manifestações clínicas da SAF Tromboses Manifestações obstétricas Manifestações hematológicas Manifestações cardíacas 18

14 xii Manifestações neurológicas Manifestações renais Manifestações pulmonares Manifestações cutâneas SAF catastrófica Anticorpo antifosfolipídio (APL) Anticorpo anticardiolipina (ACL) ACL e cofator Anticoagulante lúpico (LAC) LAC e cofator Outros APLs Síndrome antifosfolipídio/cofator Critérios de classificação da SAF Critério preliminar de Alarcón-Segovia Critério de classificação de Wilson para SAF definida Critério preliminar de classificação de SAF catastrófica Patogênese da SAF Ativação de células endoteliais Adesividade plaquetária Injúria mediada por oxidante Apoptose celular Regulação da coagulação Inibição da função do sulfato de heparan APL e perdas na gravidez Citopenias 40

15 xiii Doença valvar Manifestações neurológicas Aterosclerose SAF e LES Manifestações do LES nos pacientes com SAF Manifestações do SAF nos pacientes com LES Epidemiologia SAF e atividade do LES SAF e o prognóstico do LES SAF e o tratamento do LES 48 3 Objetivo Primários Secundários 49 4 Pacientes e Métodos Desenho do estudo Local do estudo Critérios de inclusão e exclusão Metodologia Aspectos éticos envolvidos 53 5 Resultados Caracterização da amostra Comparação entre os pacientes com e sem critério clínico de SAF 59

16 xiv 5.3 Resultados somente incluindo os pacientes com LES definido com e sem critério clínico de SAF Comparação de todos os pacientes entre os pacientes com e sem SAF definida e possível Características e comparações dos pacientes com LES definido sem e com SAF definida e possível Comparação entre os pacientes com SAF definida e o restante da amostra Característica e comparações entre os pacientes com LES definido e com SAF definida Análise multivariada Outros resultados Outros possíveis sítios de tromboses Manifestações neurológicas Convulsão, AVC e TIA Outras manifestações neurológicas Achados ecocardiográficos 77 6 Discussão Considerações sobre a seleção da amostra Pacientes com LES sem SAF Pacientes com LES e SAF Considerações sobre a caracterização da amostra Caracterização global da amostra Caracterização dos pacientes com SAF Considerações sobre as comparações entre os pacientes com e sem SAF 88

17 xv 6.4 Considerações sobre outros resultados 90 7 Conclusões 91 8 Bibliografia 92 9 Anexos 104

18 xvi LISTA DE TABELAS Tabela 1 Critérios revisados em 1982 para a classificação de LES (ACR) 04 Tabela 2 Causas de reação biológica falso positiva aguda. 08 Tabela 3 Aspectos clínicos da síndrome anticardiolipina. Hughes Tabela 4 Freqüência das manifestações clínicas associadas com APL em 667 pacientes com LES. 31 Tabela 5 Grupos de classificação de SAF conforme critérios clínicos e sorológicos 32 Tabela 6 Critérios preliminares de classificação de SAF de Wilson 33 Tabela 7 Critério preliminar de classificação de SAF catastrófica 37 Tabela 8 Características dos pacientes com LES (definido e provável) quanto ao sexo, à idade, ao tempo de doença e à presença de SAF 55 Tabela 9 Análise das variáveis contínuas dos pacientes com LES 55 Tabela 10 Freqüência dos critérios de classificação de LES do American College of Rheumatology (ACR) e anti-dna 56 Tabela 11 Outras características dos pacientes com LES 57 Tabela 12 Características dos pacientes com LES e critério clínico de SAF quanto à presença do anticorpo antifosfolipídio 58 Tabela 13 Prevalência das manifestações trombóticas e obstétricas nos pacientes com LES e critério clínico de SAF 59 Tabela 14 Sítio das tromboses nos pacientes com SAF 59 Tabela 15 Comparações entre os pacientes com e sem critério clínico de SAF 60 Tabela 16 Diferenças entre os pacientes com LES com e sem critério clínico de SAF em relação aos critérios de classificação de LES do ACR e anti-dna 60 Tabela 17 Comparação entre todos os pacientes com LES com e sem critério

19 xvii clínico de SAF 61 Tabela 18 Comparação de todos os pacientes com LES definido entre os pacientes com e sem critério clínico de SAF 62 Tabela 19 Comparação de todos os pacientes com LES definido entre os pacientes com e sem critério clínico de SAF em relação aos critérios de classificação de LES e anti-dna 63 Tabela 20 Comparação de outras características de todos os pacientes com LES definido entre os pacientes com e sem critério clínico de SAF 64 Tabela 21 Comparação entre todos os pacientes com LES e os pacientes com e sem SAF definida e possível 65 Tabela 22 Variáveis contínuas de todos os pacientes e dos pacientes com e sem SAF definida e possível 65 Tabela 23 Comparação entre todos os pacientes com LES entre os pacientes com e sem SAF definida e possível em relação aos critérios de classificação de LES e anti-dna 66 Tabela 24 Comparação de outras características entre todos os pacientes com LES e com e sem SAF definida ou possível 67 Tabela 25 Características dos eventos trombóticos e obstétricos dos pacientes com SAF definida e possível 67 Tabela 26 Comparação de todos os pacientes com LES definido entre os pacientes sem e com SAF definida e possível 68 Tabela 27 Comparação de todos os pacientes com LES definido entre os pacientes sem e com SAF definida e possível em relação aos critérios de classificação de LES do ACR e anti-dna 69 Tabela 28 Comparação de todos os pacientes com LES definido entre os pacientes

20 xviii sem e com SAF definida e possível em relação às outras características 70 Tabela 29 Comparações entre os pacientes com SAF definida e restante da amostra quanto à idade, ao tempo de doença, ao nº de critérios de classificação de LES e ao sexo 71 Tabela 30 Comparações entre os pacientes com LES com SAF definida e o restante da amostra em relação aos critérios de classificação de LES e anti-dna 71 Tabela 31 Comparação entre os pacientes com SAF definida e o restante da amostra em relação às outras características 72 Tabela 32 Comparações dos pacientes com LES definido entre os pacientes sem e com SAF definida em relação à idade, ao tempo de doença, ao número de critérios de classificação de LES e ao sexo 73 Tabela 33 Comparações dos pacientes com LES definido entre os pacientes sem e com SAF definida em relação aos critérios de classificação de LES do ACR e Anti-DNA 73 Tabela 34 Comparações das outras características dos pacientes com LES definido entre os pacientes sem e com SAF definida 74 Tabela 35 Variáveis selecionadas na análise de regressão logística binomial relacionadas aos pacientes terem ou não SAF definida e possível para a regressão múltipla 75 Tabela 36 Outras manifestações possivelmente associadas às tromboses 76 Tabela 37 Freqüência de convulsão, AVC e TIA 76 Tabela 38 Outras manifestações neurológicas na amostra 77 Tabela 39 Achados ecocardiográficos dos pacientes com manifestações clínicas de SAF 78 Tabela 40 Comparações entre alguns resultados do estudo e uma coorte de

21 xix 1000 pacientes com LES 84 Tabela 41 Comparações entre alguns resultados do estudo e uma coorte de 1000 pacientes com SAF 87

22 xx LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ACL Anticorpo anti-cardiolipina ACR American College of Rheumatology AHA Anemia hemolítica autoimune ANA Anticorpo anti-nuclear Anti-DNA Anticorpo anti-dna Anti-ENA Anticorpo anti-antígeno nuclear extraível Anti-Sm Anticorpo anti-smith APL Antocorpo anti-fosfolipídeo aptt Tempo de tromboplastina parcial ativado ARA American Rheumatism Association AVC Acidente vascular cerebral β 2 -GPI β 2 -glicoproteína I BFP-STS Teste biológico falso-positivo para Sífilis CDC Centers for Diseases Control CID Coagulação intravascular disseminada CL Cardiolipina DAC Doença arterial coronariana DNA Ácido desoxirribonucléico dpt Tempo de protrombina diluído drvvt Tempo do veneno de víbora de Russel diluído ELISA Enzyme-liked immunosorbent assay FAN Fator antinuclear

23 xxi FTA-abs Fluorescent treponemal antibody absorption test HAP Hipertensão arterial pulmonar HAS Hipertensão arterial sistêmica HIV Vírus da imunodeficiência humana HU-CFF Hospital Universitário Clementino Fraga Filho IAM Infarto agudo do miocárdio IC 95% Intervalo de confiança de 95% KCT Kaolin clotting time LAC Anticoagulante lúpico LDL Proteína de baixo peso molecular LES Lupus eritematoso sistêmico NS Não-significativo PL Fosfolipídeo PTT Tempo de tromboplastina parcial RC Razão de chance SAF Síndrome antifosfolipídio SAFP Síndrome antifosfolipídio primária SD Desvio padrão SLEDAI SLE Disease Activity Index SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics / American College of Rheumatology (SLICC/ACR) Damage Index for SLE SNC Sistema nervoso central STS Teste sorológico para Sífilis TEP Tromboembolismo pulmonar TIA Ataque isquêmico transitório

24 xxii TIT Teste de imobilização do treponema TT Tempo de textarina TVP Trombose venosa profunda UFRJ Universidade Federal do Rio de Janeiro VDRL Pesquisa laboratorial de doença venérea WHO World Health Organization

25 1 INTRODUÇÃO O Lupus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença que, apesar de reconhecida há muito tempo, ocupa espaço de forma regular e intensa na literatura médica, por ser motivo de pesquisa permanente dos muitos dos seus aspectos desconhecidos, e com isso, novas descobertas freqüentemente aparecem. O termo Lupus, vocábulo latino (lobo) que no contexto médico adquire o sentido de lesão cutânea destrutiva, semelhante à mordida de lobo, 1 é usado desde o período medieval para expressar uma variedade de condições cutâneas. 2 A expressão Lupus eritematoso, por sua vez, foi introduzida por Biet e publicada pelo seu aluno Cazenave em 1833, 2 descrevendo mais claramente seus aspectos cutâneos, mas ainda considerando uma doença crônica limitada somente à pele. Foi somente em 1872 que Moriz Kaposi, após reconhecer muitas das manifestações sistêmicas do lupus eritematoso, propôs sua classificação em dois tipos: discóide e disseminado. 2 Muito mais tarde, em 1948, com a descoberta do fenômeno da célula LE por Hargraves, 3 e com o reconhecimento de um Fator Antinuclear (FAN) ou Anticorpo Antinuclear (ANA) em 1958 por Friou, 4 que surgiu algum discernimento acerca da patogênese do LES, e que o reconhecimento dos seus aspectos inflamatórios e imunológicos se verificou. Com base nesses conhecimentos, estratégias de tratamento passaram a ser propostas. A descoberta posterior de outros anticorpos veio a reforçar os aspectos imunológicos do LES e servir, em alguns casos, como marcador de maior especificidade diagnóstica, e/ou preditores de alguma forma específica de

26 2 manifestação da doença, a exemplo do Anticorpo Anti-DNA (Anti-DNA), Anticorpo Anti-Smith (Anti-Sm), Anticorpo Anticardiolipina (ACL) e Anticoagulante Lúpico (LAC). 5 Com a proposta de Hughes, em 1985, da Síndrome Anticardiolipina, 6-7 descrevendo um subgrupo de pacientes com LES que têm em comum algumas manifestações clínicas e laboratoriais características, muito tem sido publicado na literatura médica sobre o assunto, mas ainda hoje vários aspectos relacionados a esta condição permanecem indefinidos e controversos. Em recentes publicações, Soares e cols. 8-9 demonstraram que a Síndrome Antifosfolipídio (SAF) é o maior fator independente contribuinte para o desenvolvimento de dano severo numa amostra de pacientes ambulatoriais brasileiros com LES, pertencentes a mesma população do estudo atual, do ambulatório de Colagenoses do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HU- CFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), e concluíram que entre as medidas preventivas de dano e sua progressão está o reconhecimento precoce da SAF em pacientes com LES para prevenir complicações tromboembólicas. Este estudo teve por objetivo descrever as características dos pacientes com SAF e LES do HU-CFF através da avaliação clínica e laboratorial dessa população de pacientes, e comparar com dados da literatura.

27 2 Revisão da Literatura 2.1 Lupus Eritematoso Sistêmico (LES) Definição O LES é uma doença inflamatória multissistêmica de etiologia desconhecida com manifestações clínicas e laboratoriais diversas, curso clínico e prognóstico variáveis. As anormalidades imunológicas causam uma produção excessiva de anticorpos, alguns dos quais causam danos citotóxicos, enquanto outros participam na formação de complexos imunes resultando em inflamação Critério para classificação de LES O LES é uma doença caracterizada por aspectos clínicos e laboratoriais heterogêneos, curso clínico variável, e, por ser uma doença de etiologia desconhecida, os pacientes com LES são classificados, predominantemente, em grupos descritivos. 11 O desenvolvimento de critérios de classificação é crucial para operacionalizar a definição de LES e permitir comparação de pesquisa clínica de diferentes centros para uso em levantamentos populacionais, estudos da história natural da doença e ensaios terapêuticos; além disso, serve de ferramenta para educação e guia para prática clínica. 12,13

28 4 Tabela 1. Critérios revisados em 1982 para a classificação de LES (ACR) 14 Critério Definição 1. Eritema malar Eritema fixo, plano ou elevado, sobre a eminência malar, tendendo a poupar o sulco nasolabial 2. Lesão discóide Lesão eritematosa elevada com descamação ceratótica aderente e tampão folicular; cicatrização atrófica pode ocorrer nas lesões antigas 3. Fotossensibilidade Erupção cutânea como resultado de reação incomum à luz solar, pela história do paciente ou observação médica 4. Úlceras orais Ulceração oral ou nasofaríngea, usualmente indolor, observada pelo médico 5. Artrite Artrite não erosiva envolvendo 2 ou mais articulações periféricas, caracterizada por dor, edema ou derrame 6. Serosites a) Pleurite história convincente de dor pleurítica ou atrito audível pelo médico ou evidência de derrama pleural, ou b) Pericardite documentada por ECG ou atrito ou evidência de derrame pericárdico 7. Doença renal a) Proteinúria persistente > 0,5g/24h ou mais que 3+ se quantificação não for realizada, ou b) Cilindros celulares podem ser hemáticos, de hemoglobina, granulares, tubulares ou mistos 8. Doença neurológica a) Convulsões na ausência de efeito de drogas ou perturbações metabólicas; tais como: uremia, cetoacidose, ou distúrbio hidroeletrolítico, ou b) Psicose na ausência de efeito de drogas ou perturbações metabólicas; tais como: uremia, cetoacidose, ou distúrbio hidroeletrolítico 9. Doença hematológica a) Anemia hemolítica com reticulócitos, ou b) Leucopenia < 4000/mm 3 total em 2 ou mais ocasiões, ou c) Linfopenia < 1.500/mm 3 em 2 ou mais ocasiões,ou d) Trombocitopenia < /mm 3 na ausência de efeito de droga 10. Doença Imunológica a) Célula LE positiva, ou b) Anti-DNA: anticorpo ao DNA nativo em título anormal, ou c) Anti-SM: presença do anticorpo ao antígeno nuclear SM, ou d) Teste Sorológico para Sífilis falso positivo por pelo menos 6 meses e confirmado pelo Teste de Imobilização do Treponema(TIT) ou Fluorescent treponemal antibody absorption test (FTA-abs) 11. Anticorpo Antinuclear Um título anormal de anticorpo por imunofluorescência ou um teste equivalente a qualquer tempo, na ausência de droga conhecida associada à Síndrome de LES induzido por droga

29 5 A Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee of the American Rheumatism Association (ARA) (posteriormente o American College of Rheumatology (ACR)), com o objetivo de uniformizar a classificação de grupos definidos de pacientes, foi convidado em 1962 a elaborar os critérios preliminares para classificação do LES, que foram publicados em ,13 Esses critérios foram revisados em 1982 pela ARA Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee 14 (tabela 1), e, em 1997, atualizados pelo ACR, tendo se excluído o achado da célula LE e incluído a presença de anticorpo antifosfolipídios (APL) como critério imunológico. 15 O diagnóstico de LES é operacionalmente considerado quando pelo menos quatro desses critérios ocorrem seqüencialmente ou simultaneamente em algum intervalo de tempo Índice de atividade de doença Diversos órgãos ou sistemas podem ser acometidos pelo LES. Seus acometimentos se manifestam por sinais e sintomas resultantes da inflamação e refletem o tipo e a gravidade do envolvimento orgânico Um processo inflamatório potencialmente reversível caracteriza a doença em atividade. A habilidade de se avaliar o grau de atividade da doença nos pacientes com LES é um parâmetro importante para a tomada das decisões terapêuticas. Para que a medida da atividade da doença não ficasse exclusivamente na dependência de um julgamento clínico experiente e tivesse maior acurácia, um índice de atividade foi desenvolvido SLE Disease Activity Index (SLEDAI). 17

30 Índice de dano de doença A atividade da doença, em determinados órgãos em particular, pode resultar em dano irreversível, levando a disfunção orgânica e ao aumento da morbidade dos sobreviventes. O manejo dos pacientes com LES deve ser direcionado não somente para prevenir a morte, mas também, reduzir a morbidade resultante da doença ou de seu tratamento. Um instrumento que estimasse a morbidade o Systemic Lupus International Collaborating Clinics / American College of Rheumatology (SLICC/ACR) Damage Index for SLE foi desenvolvido com este propósito Síndrome antifosfolipídio (SAF) História da SAF Conhecida desde o início do século passado, a reação de Wassermann para Sífilis, é um teste que emprega o fenômeno de fixação de complemento. Utilizando extrato salino de baço e fígado de macacos sifilíticos ou de fetos humanos com sífilis congênita tecidos ricos em fosfolipídios acreditou-se, por muito tempo, que o componente antigênico do Treponema pallidum era o antígeno alvo específico da reação imunológica deste teste. 19,20 A observação de que extrato alcoólico de tecido humano ou animal não sifilítico também reagia com soro sifilítico no mesmo teste de fixação de complemento, demonstrou que o componente ativo era um lipídio. Extrato de tecido animal normal, particularmente coração bovino, passou então a ser usado como

31 7 antígeno, e, tal reação permanecia conhecida como reação de Wassermann, usada como teste sorológico para Sífilis (STS). 19,20 Pangborn 21 em 1941 isolou e identificou o componente antigênico do extrato bovino, um novo fosfolipídio; na verdade, cardiolipina (difosfatidil glicerol), um fosfolipídio mitocondrial, esclarecendo que a reação de Wassermann é, de fato, dependente de um anticorpo antifosfolipídio. Ainda hoje, cardiolipina junto com lecitina e colesterol são usados como antígenos no teste de floculação para Sífilis, referido como VDRL (Venereal Disease Research Laboratory Test). 20 Considerando então que os antígenos usados nos testes sorológicos padronizados para o diagnóstico de Sífilis não são derivados do T. pallidum, mas sim de extratos de tecido animal ou outras espécies não suscetíveis à infecção por este microrganismo, constatou-se, portanto, que são inespecíficos no sentido imunológico. Os anticorpos detectáveis no soro por esses antígenos inespecíficos foram chamados de reagina (porque reagem). 22 Esta, por sua vez, pode estar presente no soro de pessoas não sifilíticas durante ou após infecções outras que não Sífilis, e em poucas pessoas saudáveis sem evidência de Sífilis ou outra infecção documentada. Nesses casos o teste é dito biologicamente falso positivo Biologic false-positive serologic test for Syphilis (BFP-STS). Dois tipos de reações BFP-STS foram identificados: agudos e crônicos. 22 As reações agudas caracterizam-se por ocorrerem durante ou imediatamente após uma variedade de infecções ou condições não relacionadas com Sífilis, e desaparecem espontaneamente dentro de poucos dias, semanas ou meses, após a recuperação (tabela 2).

32 8 Tabela 2. Causas de reação biológica falso positiva aguda 22 CAUSAS DOENÇAS BACTERIANAS Lepra Tuberculose Pneumonia pneumocócica Endocardite bacteriana Cancróide Escarlatina ESPIROQUETOSES RIQUETSIOSES PROTOZOÁRIOS VIROSES NÃO INFECCIOSAS Leptospirose Febre relapsante Febre da mordida do rato Tifo Tripanosomíase Vacina Pneumonia atípica Sarampo Varicela Linfogranuloma Venéreo Hepatite Infecciosa Mononucleose Infecciosa Resfriado Comum Lupus Eritematoso (Disseminado ou Discóide) Artrite Reumatóide Perdas sangüíneas repetidas Gravidez As reações crônicas são consideradas aquelas outras não listadas na tabela 2, e caracterizam-se por persistirem positivas por muitos meses, geralmente mais de seis meses, anos, ou até por toda vida, em condições tais como: Lepra, LES, Artrite Reumatóide, Síndrome de Sjögren, Anemia Hemolítica Autoimune (AHA), Tireoidite de Hashimoto, Panarterite Nodosa, Esclerodermia, Dermatomiosite, Febre Reumática e Sarcoidose. 20,22,23 Essas reações também podem ser observadas em algumas pessoas sem qualquer evidência de doença, parte das quais freqüentemente composta por mulheres jovens. Notou-se que essas mulheres

33 9 alguns anos após, evoluíram com manifestações de LES. 23 Neste subgrupo, a presença do APL parece ser um marcador para doenças auto-imunes. Testes para identificar anticorpos específicos para Sífilis foram desenvolvidos, e permitiram diferenciar as verdadeiras reações positivas para Sífilis daquelas reações biologicamente falso-positivas, a saber: Treponemal Immobilizing Test (TIT) e Fluorescent treponemal antibody absorption test (FTA-abs). 22 Em 1952, Conley e Hartmann 24 descreveram uma desordem hemorrágica por um anticoagulante circulante em dois pacientes com LES que prolongava o tempo de coagulação e de protrombina pelo retardo na conversão de protrombina em trombina. Num deles o título do anticoagulante diminuiu durante o tratamento com ACTH e cortisona. Ambos tinham BFP-STS. Sánchez Medal e Lisker, 25 em 1959, publicaram um caso de uma paciente com LES e teste de coagulação alterado atribuído a um anticoagulante circulante. Este caso, e outros semelhantes citados por eles e já descritos em publicações anteriores naquela ocasião, chamavam a atenção para o fato de que apesar do teste de coagulação alterado atribuído ao anticoagulante circulante, a maioria não tinha sangramento significativo. A evolução da anormalidade dos testes de coagulação era variada. Em alguns o anticoagulante desaparecia espontaneamente ou com a terapia com esteróide, enquanto em outros não se modificava. Neste mesmo artigo discutem a possibilidade de um mecanismo imunológico para a produção do anticoagulante, e sugerem que as variações nos resultados dos testes de coagulação poderiam ser explicadas pela diferença de concentração, ou pela potência do anticoagulante, interferindo em diferentes fases da coagulação.

34 10 Surpreendem-se mais tarde (1963) Bowie e cols 26 ao observarem que alguns pacientes, apesar da presença do anticoagulante circulante, paradoxalmente tinham trombose. Alarcón-Segovia e Osmundson 27 publicaram em 1965 uma série de onze pacientes com síndromes vasculares periféricas e LES, manifestadas por tromboflebites de repetição, úlceras crônicas dos membros inferiores, livedo reticular e episódios de oclusão arterial. Estas manifestações podiam preceder as outras manifestações de LES por meses e até muitos anos. Freqüentemente estavam associadas a um VDRL falso positivo, anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica, fenômeno de Raynoud e célula LE positiva. Abortos repetidos também foram observados. Nesta série o anticoagulante circulante não foi rotineiramente investigado, mas no único caso pesquisado, sua presença foi demonstrada. O anticoagulante circulante Anticoagulante Lúpico (LAC) foi identificado em 1980 por Thiagarajan e cols. como um anticorpo antifosfolipídio (APL). 28 A partir das evidentes associações entre (1) alguns pacientes com LES e outras colagenoses e um teste falso positivo para sífilis, 22,23 (2) LAC e um teste falso positivo para sífilis, e (3) LAC e trombose, 26 presumiu-se que essas relações estivessem baseadas na presença de anticorpos contra (a) cardiolipina dos testes para sífilis, (b) fosfolipídios na membrana das plaquetas, e (c) fosfolipídios do complexo ativador de protrombina da cascata de coagulação. 25,26,28 A verificação da presença desses anticorpos limitava-se, até então, à detecção de um teste falso positivo para sífilis e à presença do LAC pela evidência de testes da coagulação alterados.

35 11 Em 1983, Harris e cols, 29 desenvolveram um radioimunoensaio para anticardiolipina (ACL), vezes mais sensível que o teste até então disponível, o VDRL, e identificaram as várias classes de ACL: IgG, IgM e IgA. Nesse trabalho, perceberam que a maioria dos pacientes com aumento dos níveis de ACL tinha um VDRL positivo, e que a maioria apresentava também história de tromboses. Havia ainda uma relação significativa entre aumento de ACL, abortos múltiplos, trombocitopenia e hipertensão pulmonar, e também entre o aumento de ACL e a presença do LAC. A pesquisa do ACL por radioimunoensaio, 22 e o aperfeiçoamento da detecção de ACL por ELISA (enzyme-liked immunosorbent assay), 30 facilitaram os estudos clínicos e epidemiológicos 31 que permitiram, em 1985, que Hughes descrevesse uma síndrome propondo a denominação de Síndrome anticardiolipina ou Síndrome de Hughes 6,7 (tabela 3). Na sua publicação ele descreveu uma síndrome acometendo alguns pacientes com LES, com tendência a tromboses de repetição, abortos recorrentes, trombocitopenia e doença neurológica, em associação com ACL. Ainda que no seu relato Hughes chamasse a atenção para o fato de que alguns pacientes com manifestações de SAF não preenchiam critérios para classificação de LES, foram Asherson e col. 32,33 e Alarcón-Segovia em conjunto com Sanchez-Guerreiro 34 os primeiros a referirem esse grupo de pacientes como Síndrome Antifosfolipídio Primária (SAFP), no final da década de oitenta.

36 12 Tabela 3 Aspectos clínicos da síndrome anticardiolipina. Hughes Tromboses Venosa Trombose venosa profunda Outras: axilar, retina Arterial Outras Acidentes vasculares Gangrena arterial periférica Trombose coronariana Trombose arterial da retina Hipertensão pulmonar Necrose avascular? 2. Aborto Recorrente, tromboses e infartos placentários 3. Trombocitopenia Intermitente, às vezes aguda 4. Outros Coombs positivo Livedo reticular Enxaqueca Coréia Epilepsia Úlcera crônica de membros inferiores Doença endocárdica? Demência progressiva devido a tromboses cerebrovasculares repetidas? Formas de apresentação da SAF SAF Primária (SAFP) Caracteriza-se a SAFP pela ocorrência de manifestações clínicas e laboratoriais relacionadas à SAF sem associação com qualquer doença de base Em algumas séries publicadas de pacientes com SAFP, nenhum evoluiu com LES em períodos de acompanhamento variáveis de 2 a 8 anos É comum a esses pacientes história de parentes com LES ou outras doenças do tecido conjuntivo

37 SAF Secundária Caracteriza-se a SAF secundária pela ocorrência de manifestações clínicas e laboratoriais relacionadas à SAF em associação com LES ou doença lupus-like (pacientes que não preenchem pelo menos quatro dos critérios da ACR para classificação de LES), ou com outras doenças de tecido conjuntivo. Do total dos pacientes que se apresentam com SAF, cerca de 53% tem SAFP, e o restante tem LES (36.2%), síndrome lupus-like (5%), ou outras doenças (5.9%). 37 As manifestações clínicas e laboratoriais dos pacientes com SAF associada ao LES e dos pacientes com SAFP são similares de uma maneira geral. No entanto, um número substancial de pacientes com SAFP são homens, 32,33,37 numa relação que varia de 2 a 3,5:1 entre mulheres e homens; diferente da relação de 7 a 9:1 entre mulheres e homens nos pacientes com SAF e LES. 33,35,37 Alguns pacientes com SAFP têm artralgia sem sinovite. 33 Artrite, livedo reticular e trombocitopenia são mais freqüentes nos pacientes com SAF e LES do que nos pacientes com SAFP, assim como AHA, doença valvar endocárdica, neutropenia e níveis baixos de C 4. Os pacientes com SAFP têm uma prevalência menor de ANA (41%) que os pacientes com SAF e LES (89%), 32,34,37 e quando presente, este anticorpo usualmente ocorre em baixos títulos Anti-DNA e Anti-ENA (anticorpos antiantígeno nuclear extraível) estão ausentes na SAFP ,37 Célula LE não foi encontrada nos pacientes com SAFP. 33

38 SAF catastrófica A SAF catastrófica é uma condição incomum e potencialmente ameaçadora à vida que se manifesta por falência aguda de múltiplos órgãos simultaneamente e instalação num curto intervalo de tempo (dentro de dias a semanas) Os primeiros relatos de casos descritos na literatura médica foram feitos por Asherson em Ocorre em menos de 1% dos pacientes com SAF. 37,41 Pode incidir tanto na SAFP quanto na secundária, porém, a grande maioria dos pacientes com SAF catastrófica tem SAFP Manifestações clínicas da SAF Tromboses Principal manifestação clínica da SAF, a trombose pode ser venosa ou arterial, ou ambas, e tende a ser recorrente. 6,7 A recorrência tende a imitar o episódio anterior, ou seja, trombose venosa seguida de oclusão venosa, e trombose arterial seguida de oclusão arterial. Pode afetar vasos de qualquer órgão. A trombose venosa é mais freqüente nos membros inferiores, ocorrendo com uma freqüência que varia de 30 a 55% nas diferentes séries dos pacientes com SAF; e 25 a 50% desses têm também embolia pulmonar. 33,37 Não existe diferença significativa na prevalência de trombose venosa e embolia pulmonar entre os pacientes com SAFP e SAF secundária ao LES. 35 Qualquer seguimento venoso pode ser acometido, incluindo condições raras como, síndrome de Budd-

39 15 Chiari, 33,34,43 doença de Addison 33,43-45 e trombose de veias ovarianas. 46 A trombose venosa e a recorrência de eventos trombóticos estão significativamente associados a altos títulos de ACL, 36,47,48 particularmente ao isotipo IgG. 29,36,47 Evento trombótico prévio e títulos de ACL IgG acima de 40 unidades são fatores de risco independentes para eventos trombóticos. 47 O risco de eventos trombóticos primários e a recorrência aumenta significativamente com a presença do LAC. 48 A trombose arterial ocorre em até 44% dos pacientes com SAF, e envolve o cérebro em até 50% dos casos de trombose arterial, causando acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório (TIA). 33 Um estudo prospectivo de pacientes com isquemia focal (AVC ou TIA) e ACL positiva, demonstrou que pacientes com títulos de ACL IgG acima de 40 GPL eram mais jovens, tinham mais AVCs prévios e estavam em maior risco de subseqüentes eventos trombo-oclusivos e morte, com uma menor média de tempo para um futuro evento. 49 Outros sítios freqüentes de trombose arterial são: coração causando oclusão coronariana (25%), particularmente em pacientes abaixo de 45 anos; olhos, manifestando-se com amaurose fugaz ou perda de visão; 37 rins, com hipertensão arterial por estenose da artéria renal ; 33 e artérias periféricas (25%), levando a ulcerações isquêmicas, gangrena e amputações. Porém, qualquer território arterial pode estar envolvido, sendo este, provavelmente, o mecanismo responsável pelas manifestações clínicas menos comuns da SAF como trombose mesentérica, 29 hipertensão pulmonar, 29 e demência progressiva por múltiplos infartos. 33 Em alguns pacientes, o primeiro episódio de trombose pode ocorrer com o início de anticoncepcional oral. 7,33 Além disso, qualquer evento trombótico pode se instalar ou recorrer com a suspensão de terapia anticoagulante, 33 imobilização por cirurgia, 33,47 infecção e gravidez. 47

40 16 Ainda que as tromboses estejam associadas a altos títulos da ACL, é interessante salientar o fato de que estes títulos podem declinar na ocasião do evento trombótico Manifestações obstétricas Morte fetal e abortos recorrentes são as manifestações obstétricas mais freqüentes na SAF, tanto na primária quanto na secundária, 6,7,33-35,42 com uma prevalência total de 15 a 20%, 50 chegando a 34% em outra série, 33 e caindo a 8,3% num estudo mais recente, que pode representar os avanços obtidos na última década com o uso de drogas antiagregantes plaquetárias, anticoagulantes e monitorização cuidadosa das mulheres grávidas com SAF. 37 Perda fetal pode ocorrer em qualquer trimestre da gravidez, embora seja mais comum no segundo e terceiro trimestres (período intitulado período fetal, superior a 10 semanas), 42,50,51 diferente de outras condições não relacionadas a SAF onde as perdas gestacionais ocorrem predominantemente antes da 10 a semana (nos períodos pré-embriogênico inferior a seis semanas de gestação e embriogênico seis a nove semanas de gestação). 53 Morte fetal é mais freqüente nas pacientes com altos títulos de ACL, 52,54 e na presença do LAC. 52 O risco de perda fetal, 54 e de recorrência 36 nas perdas, é maior nas pacientes com altos títulos de ACL, sendo até 20 vezes maior que nas mulheres com ACL negativo, 50 particularmente com isotipo IgG, e naquelas com maior número de gestações. 36 A presença do LAC aumenta o risco de perda fetal em 4,8 vezes. 50

41 17 Mulheres com SAF têm também uma alta incidência de retardo do crescimento intrauterino, prematuridade, baixo peso ao nascimento e préeclâmpsia Manifestações hematológicas Trombocitopenia é a mais freqüente manifestação hematológica na SAF. 6,7,32-35,37,40,56 Contagem de plaquetas abaixo de /mm 3 está presente em 20 a 25% dos pacientes, 36,37,56 chegando a 46% numa série de pacientes com SAFP quando considerados valores abaixo de /mm Raramente atinge níveis inferiores a /mm 3 ou causa sangramento. 33,56 Está mais freqüentemente associada a ACL isotipo IgG, 36 e a sua presença é mais comum nos pacientes com SAF secundária ao LES do que nos pacientes com SAFP. 37 A AHA pode estar presente em 6 a 21 % dos pacientes com SAF Também é mais comum nos pacientes com SAFsecundária ao LES com uma prevalência de 21% 35 e variando de 6 a 9% nos pacientes com SAFP. 32,33,35-37 Freqüentemente se associa com ACL isotipo IgM, 36 ainda que esta relação não tenha se confirmado em outros estudos, 33,35 podendo ser acompanhada do teste de Coombs direto positivo. 33,56 Teste de Coombs positivo foi encontrado em 16% dos pacientes com SAF secundária ao LES e em 4,3% dos pacientes com SAFP num estudo que comparou as manifestações de SAFP e SAF secundária. 35 Algumas vezes trombocitopenia e AHA se apresentam concomitantemente num mesmo paciente: trata-se da chamada síndrome de Evans. 33,56

42 18 Leucopenia e linfopenia foram vistas infreqüentemente em alguns estudos, e quando presentes estão mais associadas à SAF secundária ao LES. 34,37 Porém freqüências maiores de linfopenia e neutropenia têm sido descritas; 30,5% e 16,4% respectivamente nos pacientes com SAF e LES, e, 11% e 2% respectivamente nos pacientes com SAFP Manifestações cardíacas Doença valvar e doença arterial coronariana (DAC) mais comumente, e, menos freqüentemente disfunção ventricular e trombo intracardíaco são as manifestações cardíacas descritas na SAF. A doença valvar é a manifestação cardíaca mais comum na SAF e pode estar presente tanto nos pacientes com SAFP quanto nos pacientes com SAF secundária ao LES, 56 com uma incidência maior neste último grupo de pacientes, de acordo com alguns trabalhos. 6,7,32-37 A prevalência do envolvimento valvar varia conforme a metodologia utilizada para sua detecção. Muito baixa se considerados apenas sintomas e exame físico, variando de 35 a 79% quando se utiliza ecocardiografia transtorácica e transesofágica, até próximo de 100% em achados pós morte de pacientes com LES. 57 O tipo de acometimento valvar na SAF é semelhante àquele dos pacientes com LES sem SAF. 58 Espessamento comprometendo as válvulas mitral (mais comumente) e aórtica, massas ou vegetações endocardite de Liebman Sacks e regurgitação mitral e aórtica são os acometimentos mais comuns. 35,57,58 A estenose valvar é rara, assim como o comprometimento das válvulas tricúspide e

43 19 pulmonar. 35,59 Acometimento valvar com evolução para insuficiência cardíaca e necessidade de troca valvar está em torno de 5% dos casos. 56,59 AVC ou embolização periférica e endocardite infecciosa nos pacientes com envolvimento valvar acontecem em torno de 6 e 3% respectivamente. 59 Alguns trabalhos têm sido publicados a respeito da associação do APL e envolvimento valvar. Enquanto alguns demonstraram que pacientes com LES e APL têm uma maior prevalência de anormalidade valvar 60,61 e que pacientes com SAFP podem ter doença sintomática e grave, 62 outros concluíram que são igualmente comuns nos pacientes com LES com e sem ACL, 57 e que vegetação valvar, por exemplo, é comum tanto nos pacientes com LES ACL negativo quanto nos pacientes com SAFP. 63 O acompanhamento com ecocardiografia transesofágica de pacientes com SAFP tem demonstrado que envolvimento cardíaco é comum (espessamento ou vegetação valvar e fontes embólicas), que progressão das lesões pode ocorrer independentemente do uso de anticoagulante e agente antiplaquetário e que o aparecimento de alterações novas está significativamente relacionado a altos títulos de ACL. 64 Baseada em várias publicações, incluindo algumas aqui citadas, Michelle Petri sugere que existem evidências suficientes para a inclusão de doença valvar cardíaca (espessamento e vegetação) como critério clínico de classificação de SAF. 65 A doença arterial coronariana (DAC), manifestada por angina pectoris, infarto agudo do miocárdio (IAM), 7,32,33 algumas vezes silencioso, 33 e morte súbita tem sido descrita na SAF. A prevalência de DAC na SAF e a importância do APL como fator de risco são assuntos controversos na literatura médica, já que tem sido

44 20 bem documentado que pacientes com LES têm maior incidência de DAC que pessoas sem LES, são mais jovens e têm mais fatores de risco para o desenvolvimento de DAC, contribuindo para o aumento de mortalidade nesses pacientes, principalmente naqueles com maior duração de doença, a despeito da presença de APL. 69 Demonstrou-se que pacientes relativamente jovens com IAM mais comumente tinham ACL positivo e que altos títulos de ACL eram fatores de risco para reinfarto subseqüente; 70 LAC também foi encontrado em pacientes mais jovens com IAM, e em IAMs fatais na ausência de aterosclerose. 71 Outro estudo, todavia, não encontrou evidência de que pacientes com IAM ou infarto prévio tivessem maiores níveis de ACL, nem que maiores níveis de ACL pós IAM influenciassem na ocorrência de complicações. 72 A disfunção ventricular é uma manifestação cardíaca rara na SAF, descrita em alguns trabalhos na SAF secundária ao LES, 61,64 e ausente na SAFP Manifestações neurológicas Além dos eventos trombóticos (AVC e TIA), aspectos psiquiátricos e uma variedade de síndromes neurológicas são associadas à SAF. 56,73 O AVC é a mais comum manifestação neurológica na SAF. 56 Nos pacientes com SAF, o envolvimento do cérebro por trombose arterial corresponde a 50% do total dos eventos trombóticos arteriais, causando AVC ou TIA, 33 que podem ser os eventos iniciais de apresentação da SAF em até 23% dos casos. 74 A associação de doença cerebrovascular isquêmica e livedo reticular difuso Síndrome de Sneddon e a alta prevalência de APL tem sido descrita. Demonstrou-

45 21 se uma prevalência de 41% de APL na síndrome de Sneddon, observando-se que convulsão e trombocitopenia, nesta síndrome, também estão associadas à presença de APL. 76 A disfunção cognitiva e demência progressiva e severa são manifestações neurológicas atribuídas à SAF. Relatos de casos demonstraram, em alguns desses pacientes, AVCs recorrentes e demência por infartos múltiplos. 74,77 A epilepsia é outra desordem neurológica que se relaciona com a presença de APL, mesmo nos pacientes sem LES, e pode estar associada a infartos cerebrais. 76,78-80 A coréia, ainda que seja uma manifestação incomum, tem relação conhecida com a SAF, e, num percentual significativo está associada a infartos cerebrais. Um estudo endereçado a analisar as características da coréia na SAF demonstrou sua ocorrência tanto na SAFP quanto na secundária ao LES; que a quase totalidade dos pacientes eram mulheres; que gravidez e anticoncepcional oral foram fatores desencadeantes; e que ACL e LAC estavam presentes em mais de 90% dos pacientes. 81 A mielite transversa, apesar de ser uma manifestação infreqüente do LES e, em geral, de apresentação tardia, a sua presença tem se associado com uma alta prevalência de APL, 36,82 inclusive naqueles casos raros em se apresenta como manifestação inicial de LES. 83 A associação particular com isotipo IgM de ACL foi documentada, apesar do número de pacientes com esta manifestação ser pequeno para ter valor estatístico. 36 A associação de enxaqueca com APL é controversa. Embora tenha sido descrita em alguns pacientes com SAF, 34 num estudo com grande número de pacientes com LES, ficou demonstrado que cefaléia tem igual prevalência no LES