VACINA CONTRA HPV: A CURA DO CÂNCER DE COLO UTERINO? HPV VACCINE: THE CURE OF CERVICAL CANCER?

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1 VACINA CONTRA HPV: A CURA DO CÂNCER DE COLO UTERINO? HPV VACCINE: THE CURE OF CERVICAL CANCER? Bruna Tertuliano¹, Nathália Kasper e Louro¹, Fernando Anschau², ³ 1 Acadêmica de Medicina da Associação Turma Médica 2018 da Escola de Medicina da PUCRS 2 Médico Ginecologista do Serviço de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital São Lucas da PUCRS 3 Professor da Escola de Medicina da PUCRS RESUMO Introdução: A infecção por papilomavírus humano (HPV) de alto risco é um fator necessário na carcinogênese cervical. Os subtipos 16 e 18 causam aproximadamente 70% desta neoplasia. Métodos: Revisões da literatura sobre o impacto da vacinação contra o HPV na incidência do câncer de colo de útero. Resultados: Observamos que a vacina contra o HPV está consolidada e sua implementação nas redes de saúde pública tem se tornado prioridade, proporcionando redução de complicações da infecção pelo HPV. Conclusão: Há evidência da ação protetora da vacina contra o HPV em lesões precursoras de câncer de colo de útero. O efeito protetor e a resposta anticorpo-induzida são maior nas crianças menores de 15 anos. O impacto da imunidade coletiva gerada pela vacinação de ambos os sexos tem sugerido a ampliação dos programas de vacinação para que

2 478 ACTA MEDICA VOL. 39, N. 2 (2018) a dinâmica da transmissão sexual seja interrompida e o HPV de alto risco erradicado. Palavras-chave: vacina HPV, papilomavírus humano; HPV, câncer de colo de útero. ABSTRACT Introduction: High-risk human papillomavirus (HPV) infection is a necessary factor in cervical carcinogenesis. Subtypes 16 and 18 cause approximately 70% of this neoplasm. Methods: Literature reviews on the impact of HPV vaccination on the incidence of cervical cancer. Results: We observed that the HPV vaccine is consolidated and its implementation in public health networks has become a priority, reducing the complications of HPV infection. Conclusion: There is evidence of the protective action of the HPV vaccine in precursor cervical cancer lesions. The protective effect and the antibody- -induced response is greater in children younger than 15 years. The impact of the collective immunity generated by vaccination of both sexes has suggested the enlargement of the vaccination programs so that the dynamics of the sexual transmission is interrupted and the high-risk HPV eradicated. Keywords: HPV vaccine, human papillomavirus; HPV, cervical cancer. INTRODUÇÃO O papiloma vírus humano (HPV) tem transmissão sexual e é comum em pessoas jovens, sendo rapidamente adquirido após o primeiro contato sexual, com cerca de metade das mulheres e homens infectados em três anos de vida sexual ativa (1). A prevalência de HPV aumenta quase linearmente com o aumento do número de parceiros sexuais durante a vida. Na maioria das

3 ONCOLOGIA: DA PREVENÇÃO AO TRATAMENTO 479 vezes, o vírus é suprimido pelo sistema imune. Entretanto, quando sorotipos de alto risco persistem, podem levar ao desenvolvimento de células cervicais anormais, que são denominadas pré-neoplásica se pelo menos dois terços da superfície da cérvice é afetado, lesões de alto grau podem progredir a câncer. Nem todas as portadoras de lesões precursoras desenvolvem câncer de colo de útero, mas é incerto prever quem o desenvolverá (2). O câncer de colo de útero é a quarta neoplasia mais comum em mulheres no mundo estima-se que, em 2012, aproximadamente mulheres desenvolveram esta comorbidade e que 266 mil faleceram por esta doença (3)em 2008, 36 milh\u00f5es dos \u00f3bitos (63%. Em muitos países em desenvolvimento, a incidência e a mortalidade do carcinoma de células escamosas caiu substancialmente nas últimas décadas como consequência do programa de screening de população alvo (2)(4)(5)(6). Entretanto, devido à estrutura precária do sistema de saúde em países em desenvolvimento onde as mulheres não têm acesso vital a exames de prevenção e/ou tratamentos adequados o ônus desta doença é mais intenso, comportando oitenta e seis por cento da prevalência mundial (7) A infecção por HPV de alto risco é um fator necessário na carcinogênese cervical. Essa relação se tornou alvo de pesquisas desde a década de 1970, culminando no desenvolvimento da vacina no ano de No Brasil, a vacina está disponível no calendário do SUS desde 2014 para meninas de 9 a 14 anos, com a perspectiva de imunizar direta e indiretamente 80% da população alvo, ou seja, mulheres jovens antes da primeira relação sexual (8). MÉTODO A duração do acompanhamento após a vacinação contra HPV foi muito curta para mostrar efeitos no desfecho de câncer de colo de útero. A representação dos resultados de eficácia da vacina foca na proteção contra lesões de alto grau no colo uterino e contra infecção pelo HPV de alto risco (9).

4 480 ACTA MEDICA VOL. 39, N. 2 (2018) Desta forma, esta revisão da literatura foi focada em artigos que revelassem o impacto da vacinação contra o HPV na incidência cervicais de lesões de alto grau, bem como a estratégia de vacinação mais eficiente. Para tanto, revisamos a literatura disponível em busca das seguintes terminologias: papilomavi rus humano (HPV), HPV vaccine e cervical cancer. A pesquisa foi realizada no período entre maio e abril de 2018 e os critérios de inclusão para os artigos foram epidemiologia, fisiopatologia e estratégia de vacinação. RESULTADOS O papilomavírus humano é o agente infeccioso sexualmente transmissível mais comum; seus 12 tipos oncogênicos estão associados ao desenvolvimento do câncer de colo uterino, bem como de orofaringe, câncer anal e peniano (1). O desenvolvimento do câncer de colo de útero passa por uma série de fases: (a) infecção do epitélio cervical com HPV de alto risco; (b) persistência da infecção; (c) progressão para lesão de alto grau com transformação maligna das células infectadas; e (d) invasão dos tecidos adjacentes. As fases anteriores ao desenvolvimento do câncer podem regredir espontaneamente, embora a taxa de regressão diminua com a evolução da lesão (10). Até 90% das infecções por HPV desaparecem espontaneamente, as infecções por vírus de baixo risco desaparecem em cerca de 4 meses, enquanto os tipos de HPV de alto risco dependem do tempo médio de depuração viral (1). Doze sorotipos de alto risco de HPV são ligados ao desenvolvimento de câncer de colo de útero. O HPV 16, em particular, apresenta maior potencial de malignização e, associado ao HPV 18 corresponde a 70% de todos os cânceres de colo de útero (11). As vacinas foram desenvolvidas contra vários tipos de HPV com o objetivo de reduzir o ônus associado ao câncer e o efeito adicional de prevenir as verrugas genitais. As vacinas bivalente

5 ONCOLOGIA: DA PREVENÇÃO AO TRATAMENTO 481 (alvejando HPV16 e HPV18) e quadrivalente (HPV6, HPV11, HPV16 e HPV18) são seguras e altamente imunogênicas (1). Em estudos controlados, a eficácia direta das vacinas contra o HPV tem sido 90%, estudos iniciais de custo-eficácia relataram que a vacinação de meninas e meninos é inferior à vacinação apenas em meninas. De acordo com modelos estabelecidos, em cenários de cobertura moderada, a estratégia de vacinação em ambos os sexos previne até três vezes mais infecções por HPV do que a estratégia de vacinação feminina apenas (1). Proteção contra lesões de alto grau (10) 1. Mulheres sem contato com HPV de alto risco: A vacina contra HPV reduz o risco de lesão de alto grau associada com o HPV16/18 de 164 para 2/ mulheres. E também reduz as lesões de alto grau a despeito de subtipo de HPV de 287 para 106/ Mulheres sem contato com HPV 16/18: Em mulheres jovens, a vacina reduz o risco de alto grau associada ao HPV16/18 de 113 para 6/ mulheres. A vacina do HPV diminui o número de mulheres com qualquer lesão de alto grau, a despeito do subtipo de HPV, de 231 para 95/ Mulheres com ou sem infecção pelo HPV: Em mulheres jovens, a vacina reduz o risco de lesão de alto grau associada ao HPV16/18 de 341 para 157/ e de qualquer lesão de alto grau, a despeito do subtipo de HPV, de 559 para 391/ A eficácia da vacina depende da presença da infecção pelo HPV de alto risco antes da vacinação, mas também pode ser influenciada pela existência de infecção eliminada, mas com status sorológico positivo para HPV de alto risco. O Ministério da Saúde do Brasil, em 2017, adotou a vacina quadrivalente, que protege contra HPVs de baixo e de alto risco. A população-alvo prioritária da vacina HPV é a de meninas na faixa etária de 9 a 14 anos e meninos de 11 a 14 anos, que recebem duas doses (0 e 6 meses), e mulheres portadoras de HIV na faixa etária de 9 a 26 anos, que recebem três doses (0, 2 e 6 meses).

6 482 ACTA MEDICA VOL. 39, N. 2 (2018) A avaliação da eficácia de diferentes estratégias de vacinação, tanto de forma direta quanto indireta (derivada de imunidade de rebanho), requer mais estudos. Comparar as estratégias de vacinação direcionadas apenas ao sexo feminino a direcionada a ambos os sexos é também uma consideração importante especialmente visto que a associação entre infecção por HPV e câncer de orofaringe, anal e peniano foi estabelecida. Há inúmeros relatos de um aumento epidêmico na incidência de câncer de orofaringe associado ao HPV e de uma incidência crescente de câncer anal tanto em homens quanto em mulheres. Esse aumento enfatiza o fato de que os homens não são apenas vetores para transmissão de infecções por HPV em mulheres, mas um grande número de cânceres associados ao HPV que ocorrem em homens que poderiam ser prevenidos pela vacinação contra o HPV (1). A resposta anticorpo-induzida dependente da idade, em crianças com idade <15 anos, ambas as vacinas licenciadas induzem respostas de anticorpos mais altas do que naquelas > 15 anos. Estudos mostraram que gênero, combinação das vacinas de HPV com outras vacinas ou tabagismo parecem não ter nenhum efeito importante na resposta induzida pela vacina. Um mês após a segunda dose, os níveis de anticorpos induzidos são até 100 vezes maiores do que aqueles induzidos pela infecção natural pelo HPV e foram detectáveis em todos os participantes vacinados em estudos de fase III consideráveis (1). Mesmo com a imunização do público-alvo nos programas de vacinação, permanece relevante a realização de exame citológico Papanicolau na faixa etária dos 25 aos 64 anos, incluindo mulheres imunizadas (12); uma vez que até 50% das mulheres jovens que adquiriram uma infecção por HPV genital irão adquirir pelo menos uma outra infecção com um tipo diferente de HPV dentro de alguns anos (1). Nos Estados Unidos, a diminuição na incidência do câncer de colo do útero é atribuída, principalmente, ao rastreamento por meio do exame Papanicolau (13). Todavia, em países em desenvolvimento, o rastreamento muitas vezes enfrenta dificuldades em função da precariedade dos sistemas de saúde e

7 ONCOLOGIA: DA PREVENÇÃO AO TRATAMENTO 483 baixa adesão ao seguimento, que pode estar relacionado à dificuldade de compreensão sobre a importância da prevenção desta doença. Isso corrobora o fato da incidência maior desta neoplasia em países em desenvolvimento. CONCLUSÃO Há evidência da ação protetora da vacina contra o HPV sobre jovens de ambos os gêneros no desenvolvimento de câncer de orofaringe e ânus, de lesões precursoras de câncer de colo de útero em mulheres e de câncer de pênis em homens. O efeito protetor e a resposta anticorpo-induzida são maior nas crianças menores de 15 anos. Com as vacinas atuais e extremamente eficazes, o foco dos programas organizados de vacinação contra o HPV deve mudar da redução da carga de doenças do HPV para o controle de tipos de HPV de alto risco. O impacto da imunidade coletiva gerada pela vacinação de ambos os sexos tem sugerido a ampliação dos programas de vacinação para que a dinâmica da transmissão sexual seja interrompida e o HPV de alto risco, erradicado. REFERÊNCIAS 1. Lehtinen M, Dillner J. Clinical trials of human papillomavirus vaccines and beyond. Nat Rev Clin Oncol Jul;10(7): Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN Int J Cancer Mar;136(5):E INCA. Estimativa 2018-Incidência de câncer no Brasil. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva p. 4. Arbyn M, Rebolj M, De Kok IMCM, Fender M, Becker N, O Reilly M, et al. The challenges of organising cervical screening programmes in the 15 old member states of the European Union. Eur J Cancer Oct;45(15): Bray F, Loos AH, McCarron P, Weiderpass E, Arbyn M, Møller H, et al. Trends in cervical squamous cell carcinoma incidence in 13 European countries:

8 484 ACTA MEDICA VOL. 39, N. 2 (2018) changing risk and the effects of screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Mar;14(3): IARC Expert team cervical cancer screening, (Day N, Hakama M, Arbyn M). Cervix Cancer Screening. IARC Handbooks of Cancer Prevention. Vol. 10, Lyon: IARC Press 2005: IARC Expert team cervical cancer screening, (Day N, Hakama M, Arbyn M). Cervix Cancer Screening. IARC Handbooks of Cancer Prevention. Vol. 10, Lyon: IARC Press, 2005: Affordable vaccines key to scale up HPV vaccination and prevent thousands of avoidable cervical cancers Ministério da Saúde do Brasil. HPV Ministério da Saúde do Brasil. 9. Pagliusi SR, Teresa Aguado M. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine Dec;23(5): Arbyn M, Bryant A, Martin-Hirsch PPL, Xu L, Simoens C, Markowitz L. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2017(9). 11. Bouvard V, Baan R, Straif K, Grosse Y, Secretan B, El Ghissassi F, et al. A review of human carcinogens-part B: biological agents. Lancet Oncol Apr;10(4): Nacional De Câncer I, Gomes JA, Silva D. MINISTÉRIO DA SAÚDE Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Câncer do Colo do Útero MINISTÉRIO DA SAÚDE DIRETRIZES BRASILEIRAS PARA O RASTREAMENTO DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO ACSCF& F. Estimated numbers of new cancer cases for 2017, excluding basal cell and squamous cell skin cancers and in situ carcinomas except urinary bladder