Distúrbios multifatoriais e malformações congênitas

Transcrição

1 Distúrbios multifatoriais e malformações congênitas

2 Complexas interações entre diversos fatores genéticos e ambientais HERANÇA MULTIFATORIAL (COMPLEXA)

3 Defeitos congênitos, infarto, câncer, doenças mentais, diabetes, Alzheimer mortalidade prematura de 2 a cada 3 pessoas

4 Classificação das características humanas 1) Qualitativas ou descontínuas Herança monogênica -presença / ausência -fenótipos característicos -sem efeito ambiental 2) Contínuas ou semicontínuas Herança multifatorial -fenótipos intermediários -mensurável -muitos genes em diferentes lócus -efeito ambiental

5 Herança Multifatorial Conceito: combinação de múltiplos fatores, genéticos e não genéticos (ambientais), onde cada alelo tem um efeito na determinação da característica. Recorrem dentro de famílias, não apresentam padrões de heredogramas Agregação familiar: membros de uma mesma família compartilham informação genética e estão expostos aos mesmos fatores ambientais em proporção maior do que indivíduos escolhidos aleatoriamente na população

6 Compartilhamento de alelos entre parentes Mais relacionados na família mais alelos em comum Gêmeos monozigóticos > pais e filhos > irmãos ESTUDOS COM GÊMEOS ( experimento da natureza ): permitem avaliar as influências genéticas e ambientais, separadamente. DIZIGÓTICOS: mesmo ambiente ou não / genes diferentes MONOZIGÓTICOS: mesmo ambiente ou não / genes idênticos Contribuição relativa dos genes ou do ambiente na causa da doença

7 Ex 1. gêmeos monozigóticos com anemia falciforme concordância = 100% gêmeos monozigóticos com diabetes tipo 1 concordância = 40% Concordância < 100% fatores não genéticos são importantes Ex 2. gêmeos monozigóticos criados separadamente ALCOOLISMO tx concordância alta similar a gêmeos criados juntos Fatores genéticos compartilhados são mais importantes do que ambiente

8 Herança Multifatorial

9 Herança Poligênica Conceito: apresenta grande número de genes com efeitos aditivos, pequenos e iguais. Ex: Cor da pele (alelos co-dominantes) a ou b = produção mínima de melanina A ou B = intensificam a produção de melanina Fenótipos Genótipos 3 Negro SSTT Mulato Escuro SsTT SSTt 2 2 Negro Mulato Escuro SsTt Mulato Médio Mulato Claro Mulato Médio SStt 1 1 Branco sstt Mulato Claro Sstt sstt Branco sstt N genótipos

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11 Exemplos de caracteres multifatoriais para os quais os fatores genéticos e ambientais são conhecidos Retinite pigmentosa digênica Trombose venosa Doença de Hirschsprung

12 Retinite pigmentosa digênica Interação gene-gene: Duas mutações raras que ocorrem em 2 genes diferentes codificam proteínas de membrana do fotorreceptor (periferina + Rom1) Ausência de fator ambiental Efeito deletério individual da mutação em um só gene não é suficiente para causar doença Causa degeneração da retina e consequente perda da visão

13 Trombose venosa (trombofilia) Estados de hipercoagulabilidade: coágulo arterial ou venoso é formado inapropriadamente e causa complicações com risco de morte Interação gene-gene: mutações no fator V de Leiden e protrombina - comprometimento da lise do coágulo Ambiente: -uso de contraceptivos (estrogênio: fatores de coagulação) vezes mais risco de trombose mesmo sem alteração genética vezes mais risco de trombose se estiver aliado à mutações no fator V de Leiden e Protrombina IDEAL: identificação das mutações em indivíduos com precedentes de trombose na família antes de administrar contraceptivos

14 Doença de Hirschsprung 1 a cada 5000 recém-nascidos Pelo menos 5 genes envolvidos Ausência congênita de células do gânglio parassimpático do intestino grosso: perda do peristaltismo, distensão abdominal, levando obstrução intestinal Envolve segmento pequeno ou longo do cólon 50-90% pacientes não eliminam o mecônio durante primeiras 48h do nascimento Tratamento: cirurgia para remoção do segmento aganglionar do intestino Se não tratada é fatal: aumento da pressão intra-abdominal, diminuição fluxo sanguíneo, invasão bacteriana

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16 Malformações congênitas multifatoriais Congênita: característica presente ao nascimento Defeito morfológico de uma região do corpo resultante de um desenvolvimento anormal Agregação familiar e recorrência em parentes de um indivíduo afetado herança complexa Exemplos: defeitos do tubo neural, fenda labial com ou sem fenda palatina e malformações cardíacas congênitas Sistemas poligênicos íntegros protegem desenvolvimento embrionário Vários genes deletérios no genoma defeito congênito

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18 Agentes teratogênicos Agem sobre organismo em formação produzindo anomalias Ex.: radiações, vírus, drogas e doenças maternas Tempo exposição: -TALIDOMIDA (sedativo e anti-inflamatório): age nos 50 primeiros dias de gestação (inativa enzima cereblon necessária à formação dos membros) -rubéola: infecção da mãe no 1 mês malformação em 17% dos casos

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20 Síndrome do álcool fetal Déficits da Atenção Déficits da Memória Hiperatividade Dificuldade de resolver problemas alcoolismo

21 Defeitos do tubo neural Defeitos isolados de causa desconhecida Anencefalia e espinha bífida frequentemente ocorrem juntas

22 Sulco neural rostral Sulco neural caudal

23 Anencefalia: ausência de parte anterior do cérebro, meninges, calota craniana e pele bebês natimortos ou com poucas horas de vida 2/3

24 Espinha bífida: falha na fusão dos arcos das vértebras na região lombar. Incidência um pouco maior em meninas.

25 Gravidade variável: -menos grave: 1 ou mais vértebras não se formam / camadas de tecidos não emergem pêlos, cavidade, área pigmentada -meningocele (grave): meninges emergem através das vértebras mal formadas protuberância cheia de líquido por baixo da pele -mielocele (mais grave): emerge medula espinhal, área com aspecto de carne viva incapacidade do bebê

26 mielocele meningocele

27 Os sintomas variam segundo a gravidade: Ausência de sintomas ou são mínimos Fraqueza ou paralisia em todas as áreas que estão debaixo do nível dos nervos afetados Espinha bífida grave: tratamento prolongado e intensivo evitar deterioração da função renal e da capacidade física Operação para fechar a abertura e para tratar a hidrocefalia associada, as anomalias na bexiga e nos rins e as deformações físicas A reabilitação mantém a mobilidade dos membros e fortalece os músculos que funcionam

28 Lábio Leporino com ou sem Palato Fendido 1,4 a cada 1000 nascimentos Distribuição sexual 2M:1F Síndromes: Patau (trissomia do cromossomo 13) Agentes teratogênicos: talidomida e rubéola Multifatorial: risco de recorrência aumenta quanto mais parentes afetados o indivíduo tiver, sem padrão mendeliano

29 Unilateralidade da fissura é mais comum do lado esquerdo

30 Lábio Leporino com ou sem Palato Fendido Desconhecimento de quais genes estão envolvidos Hábito de fumar da mãe: fator de risco conhecido para LL Fetos modificam o metabolismo dos contaminantes produzidos pelo fumo do tabaco

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33 Distúrbios comuns da idade adulta Caracteres comuns da idade adulta, com limiar multifatorial, porém mais complexos devido a influência maior do ambiente. Ex.: doenças das artérias coronárias, diabetes, hipertensão, obesidade.

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