Bases da Hereditariedade. Profa. Vanessa Silveira

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1 Bases da Hereditariedade Profa. Vanessa Silveira

2 Roteiro de Aula 1. A informação genética: conceitos básicos 2. Base da Hereditariedade Leis de Mendel 3. Padrões clássicos de herança 4. Padrões não clássicos de herança 5. Herança Multifatorial

3 q Cromossomos 1. Informação Genética q Estrutura, morfologia e número q Conjunto de cromossomos: cariótipo Cromossomo Núcleo q Cariótipo Humano Célula q 22 pares - Autossômos q 1 par - Cromossomos sexuais

4 Cariótipo Humano Ø Cromossomos autossômicos Ø Cromossomos sexuais Masculino: 46, XY Feminino: 46, XX

5 Conceitos básicos q Homólogos q Cromossomos que possuem genes para as mesmas características q Locus q Local, no cromossomo, onde se encontra o gene q Alelos q Genes que ocupam o mesmo loco em cromossomos homólogos

6 Alelos: mesmo locus em cromossomos homólogos p q Loco A 4q31 Alelos

7 Ø Homozigotos versus Heterozigotos p q Loco A Homozigoto AA Heterozigoto Aa Homozigoto aa

8 2. Bases da Hereditariedade 1865 Gregor Mendel Segregação Dominância Segregação Independente

9 Experimentos de Mendel Por quê ervilhas? q Fácil Cultivo q Maturidade sexual q Distinção de características q Autofecundação Pisum sativum

10 Cruzamento monohíbrido Flor branca Geração parental Flores púrpuras X Flores brancas F1: Todas púrpuras! Primeira geração de plantas

11 Cruzamento monohíbrido Auto-fecundação de F1 Linhagens puras Altura das plantas Cor das sementes Forma e cor das vagens Forma das flores Proporção fenotípica: 3 púrpura : 1 branca

12 Princípio da segregação q Células somáticas: diplóides (2n = 46) q Gametas: haplóides (n=23) Haplóides Gametas masculinos Gametas femininos A a A AA Aa b Aa aa Diplóides

13 Princípio da Dominância q Dominante: característica visível Gametas masculinos Gametas femininos A a A AA Aa a Aa aa q Recessivo: característica oculta

14 Genótipo e Fenótipo q Genótipo: Conjunto de genes de um indivíduo q Fenótipo: Características observáveis determinadas pelo genótipo Genótipo AA (homozigoto) Aa (heterozigoto) aa (homozigoto) Fenótipo Púrpura Púrpura Branca

15 1 a Lei de Mendel Cada característica é determinada por dois fatores que se segregam na formação dos gametas, onde ocorrem em dose simples

16 Cruzamento dihíbrido Ø Duas características Ø Textura e cor das sementes de ervilhas Semente amarela lisa Semente verde rugosa Geração P Gametas q Cor da semente V amarela v verde q Textura da semente R lisa r rugosa

17 Autofecundação - F 1 Cruzamento dihíbrido 9:3:3:1 Proporção fenotípica de F2 Ø Amarela lisa: 9/16 Ø Amarela rugosa: 3/16 Ø Verde lisa: 3/16 Ø Verde rugosa: 1/16

18 Segregação independente Células somáticas S s Y y Gametas S s Segregação Y y A a b B Recombinants

19 Segregação independente Células somáticas S s Y y Recombinação Segregação 25% Gametas S s Y y S s y Y Recombinantes

20 2 a Lei de Mendel Genes que determinam características diferentes distribuem-se aos gametas de maneira totalmente independente formando todas as combinações possíveis

21 Aplicação do conceito Figura modificada de Snustad DP, Principles of Genetics Ø Probabilidade Ø Testando uma hipótese Ø Teste do Qui-Quadrado Valor crítico Critical value = χ 2 A hipótese é aceita 5% of distribution Distribuição de 5% Graus de liberdade Valor de alfa

22 Aplicação do conceito Ø Probabilidade Figura modificada de Snustad DP, Principles of Genetics Ø Testando uma hipótese Ø Teste do Qui-Quadrado Valor crítico Critical value = A hipótese é rejeitada 5% of distribution Distribuição de 5% χ 2

23 3. Padrões Clássicos de Herança

24 HERANÇA MONOGÊNICA Tipo de herança determinada por um único gene Autossômica Ligada ao sexo 21

25 Herança nas populações humanas Dominante Recessivo Autossômico Autossômico Dominante Autossômico Recessivo Ligado ao X Dominante ligado ao X Recessivo ligado ao X

26 Herança Monogênica Distúrbios caracterizados pela alteração de um único gene Mendelianos Lei da segregação mendeliana Ocorrem em proporções fixas entre a prole de tipos específicos de cruzamento Acometimento: Faixa etária pediátrica Modelo de transmissão familial Heredogramas

27 Heredogramas

28 Distúrbios monogênicos Herança Dominante Alelo normal é recessivo! Alelo mutante é dominante! Normal Mutado Herança Recessiva Alelo normal é dominante! Alelo mutante é recessivo! Normal Mutado

29 Herança autossômica dominante q O fenótipo aparece em todas as gerações, e toda pessoa afetada tem um genitor afetado. q Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o fenótipo. q Familiares fenotipicamente normais não transmitem o fenótipo para seus filhos. q Homens e mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo aos filhos de ambos os sexos. Dominantes puros sao raros

30 Distúrbios autossômicos dominantes q Acondroplasia q Doença de Huntington q Polidactilia q Distrofia miotônica q Hipercolesterolemia familiar q Osteogênese imperfeita q Neurofibromatose NF1

31 Herança autossômica recessiva q Os genitores raramente são afetados. q A anomalia afeta indivíduos de ambos os sexos na mesma proporção. q Os genitores de um afetado têm probabilidade de 25% de gerar outro filho afetado. Heterozigotos compostos q De um casal de afetados nascem apenas filhos afetados, enquanto que de casais constituídos de um afetado e outro normal nascem, em geral, indivíduos normais. q A proporção de casais consangüíneos entre os genitores de afetados é mais alta do que da população.

32 Distúrbios autossômicos recessivos q Albinismo q Anemia falciforme q Fibrose cística q Doença da Tay-Sachs q Fenilcetunúria

33 Herança monogênica ligada ao sexo Ligada ao Sexo Dominante Recessiva

34 Herança dominante ligada ao X Mãe afetada q Os filhos de ambos os sexos de portadoras possuem um risco de 50% de herdar o fenótipo. Afetado Normal Fonte: Biblioteca Nacional de Medicina, EUA

35 Herança dominante ligada ao X q Os homens afetados com companheiras normais não têm nenhum filho afetado e nenhuma filha normal. Pai afetado Exemplos Afetado Normal Síndrome de Rett Raquitismo hipofostatêmico Hipertricose Fonte: Biblioteca Nacional de Medicina, EUA Normal Afetado Normal Afetado

36 Herança recessiva ligada ao sexo Pai afetado Normal Portador q A incidência do fenótipo é superior em homens Afetado Normal Portador q O gene responsável pela afecção é transmitido de um homem afetado para todas as suas filhas. q O gene jamais se transmite diretamente do pai para o filho, mas sim de um homem afetado para todas as suas filhas. Normal Portador Normal Não afetado Portador Afetado q As mulheres heterozigóticas geralmente não são afetadas, mas algumas expressam a afecção com intensidade variável. Fonte: Biblioteca Nacional de Medicina, EUA

37 Herança recessiva ligada ao sexo Normal Portador q As mulheres heterozigóticas geralmente não são afetadas, mas algumas expressam a afecção com intensidade variável. Normal Afetado Portador q Mulheres portadoras tem 50% de chance de transmitir o gene para suas filhas. Não afetado Portador Afetado Fonte: Biblioteca Nacional de Medicina, EUA

38 Genealogia da Rainha Vitória Hemofilia A Edward Victoria Victoria Rainha da Inglaterra Normal Homem hemofílico Mulher portadora Desconhecido

39 Extensões: Alterações do Padrão de Herança Mendeliano Ø Dominância incompleta Ø Co-dominância Ø Alelos Múltiplos Ø Alelos Letais Ø Penetrância Ø Expressividade Ø Heterogeneidade alélica Ø Pleiotropia

40 Dominantes puros são raros! q Dominância incompleta Ø Heterozigotos apresentam fenótipos intermediários Ø Homozigotos: distúrbios são mais graves Ø Ex. RR Vermelhas RW Rosas WW Brancas Dominância incompleta

41 Codominância Ø Expressão fenotípica de dois alelos diferentes para um locus Ø Ex. Sistema sanguíneo ABO Codominante Tipo A Tipo B Genótipo I A I B Fenótipo: AB A B O Ø Alelos múltiplos Fonte: Biblioteca Nacional de Medicina, EUA Não afetado Portador Afetado

42 Alelos letais Ø Manifestação fenotípica de alguns genes: morte do indivíduo Ø Alelo letal inteiramente dominante Ø Mutação de um alelo normal Ø Indivíduos com um letal dominante morrem antes de deixar descendentes Ø Remoção do mutante letal dominante da população

43 I II III III-2 IV V 12 2 Figura modificada de Griffths et al. Introduction to Genetics Analysis, Penetrância Ø Porcentagem de indivíduos que manifestam o fenótipo Ø Penetrância reduzida: <100% Ø Aconselhamento genético Ocorrência na população!

44 Manifestação tardia q Penetrância dependente da idade q Ex. Doença de Huntington q Distúrbio autossômico dominante q Acúmulo de repetições CAG q Manifestação: após os 30 anos Huntington Normal

45 Expressividade Ø Gravidade da expressão de um fenótipo Ø Variabilidade da expressão clínica Ø Faixa dos efeitos fenotípicos em indivíduos portadores de uma dada mutação. Ø A variabilidade pode incluir: o tipo e gravidade dos sintomas e a idade de início das manifestações clínicas Gravidade da manifestação clínica no indivíduo!

46 Heterogeneidade genética Ø Heterogeneidade alélica: mutações distintas no mesmo locus Ø Ex. Distrofia muscular de Duchene e Becker Ø Anemia falciforme e B Talassemia Ø Heterogeneidade de lócus: mutações em loci diferentes causam fenótipos idênticos ou similares Ø Ex. Surdez

47 Pleiotropia q Ação de um único gene sob vários fenótipos q Exemplo: Fenilcetonúria (PKU) q Distúrbio recessivo q Acúmulo de substâncias tóxicas no cérebro q Síntese de melanina

48 Pleiotropia q Ação de um único gene sob vários fenótipos q Exemplo: Fenilcetonúria (PKU) q Distúrbio recessivo q Acúmulo de substâncias tóxicas no cérebro q Síntese de melanina

49 Extensões do Mendelismo Tabela 1. Extensões da análise Mendeliana para características monogênicas Descrição Mendeliana Dominância completa Extensão Dominância incompleta Codominância Efeito no genótipo heterozigoto Diferente de ambos homozigotos Dois alelos Alelos múltiplos Fenótipos múltiplos 3:1 Proporção de cruzamentos (F1x F1) 1:2:1 Alelos igualmente viáveis Alelos letais Sem efeito 2:1 Um gene uma característica Pleiotropia Traços afetados conforme a relação de dominância Proporções variáveis

50 Exercício para fixação do conceito

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