Herança multifatorial

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1 Introdução Herança multifatorial Conceito Fundamentos básicos da herança multifatorial Modelo básico Distribuição normal sino 1

2 Exemplos de características multifatoriais O modelo de limiar Normais Altura Cor de cabelo Peso Pressão sanguínea Patológicas Fenda labial Diabetes Hipertensão Depressão Alzheimer Risco de recorrência São empíricos São específicos para uma determinada população Baseados em estudos de famílias Fatores que influenciam o risco de recorrência... Número de indivídos afetados na família Sexo do afetado Gravidade do distúrbio Grau de parentesco 2

3 Herança monogênica x Multifatorial Quanto maior o número de locus envolvidos Maior a variabilidade de genótipos e fenótipos Estudos em gêmeos Frequência: 1/100 nascimentos Taxa de concordância em gêmeos MZ e DZ Menor a contribuição de cada locus Estudos de adoção Ex: Esquizofrenia 8 a 10% de crianças adotadas cujos pais naturais têm a doença Defeitos congênitos: - Frequência: 3% 1.Defeitos de fechamento do tubo neural (DTN) Tipos anencefalia espinha bífida cefalocele 1/1.000 nascimentos Mais frequente no sexo feminino 3

4 Etiologia Anencefalia está associada a: Mais de 20 síndromes MONOGÊNICAS e a anomalias CROMOSSÔMICAS Mutações gênicas Anomalias cromossômicas Multifatorial Sindrome de Meckel Gruber Sindrome de Edwards Sindrome de Patau Sindrome de VATER Triploidia associada a agentes TERATOGÊNICOS: Diabetes materna Drogas, em especial as anticonvulsivantes Indutores de ovulação Ácido Fólico vitamina B Prevenção: ácido fólico reduz o risco de DTN Fortificação da farinha em vários países. nutriente essencial - cofator enzimático participa de: - doação de grupamentos metil - metabolismo de aas - síntese de purinas Fatores genéticos 2. Fenda labial com ou sem palato fendido 4

5 Distúrbios multifatoriais na população adulta Mais frequente em meninos Vários genes (ex: IRF6) Fator ambiental: cigarro? Teratógenos Alcoolismo 10% homens adultos e 3% mulheres Quando um genitor é afetado, risco 3 a 5 vezes maior para a prole. Tipo I (> 25 anos, solitários) e Tipo II (< 25 anos, extrovertidos) Agentes teratogênicos Definição Histórico: * Gregg (1941) apresentou a primeira evidência- rubéola * Lenz (1962) - talidomida Dificuldades para provar a teratogenicidade em humanos Homem: exposto a de substâncias, destas foram testadas em animais e cerca de 30 foram comprovadas como teratogênicas. Estudos experimentais: diferenças genéticas individuais e entre as espécies na resposta aos efeitos teratogênicos Ex: talidomida em camundongos e humanos Fatores que influenciam na determinação do risco teratogênico 1. Dose do agente 2. Época de exposição 3. Genótipo da mãe e do feto Estudos epidemiólogicos 5

6 Agentes teratogênicos Químicos Físicos Biológicos 1.Substâncias químicas Ácido retinóico Andrógenos Lítio Mercúrio orgânico Talidomida Tetraciclinas Teratógenos Sindrome da Talidomida Talidomida Defeitos FOCOMELIA Perda gestacional, anomalias cardíacas, renais, microtia e surdez. RISCO de 20% para os fetos expostos entre o 34º e 50º dias de gravidez Retinóides vitamina A (retinol), ácido retinóico (tretinoína), a isotretinoína e o etretinato. São utilizados no tratamento de doenças da pele como acne e psoríase. Qual a dose teratogênica? Em que período é prejudicial? Alguns retinóides podem permanecer na circulação mesmo depois de cessado o tratamento, portanto seu uso deve ser evitado não só periconcepcionalmente, mas com grande antecedência pré-concepcional 6

7 Que defeitos causam? hidrocefalia, assimetria facial, malformações cardiovasculares e outros defeitos de SNC. MISOPROSTOL: Nome comercial CYTOTEC Risco incerto Usado como abortivo No 1º trimestre foram relatados casos com defeitos de membros e diversas anomalias de SNC. 2. Infecções Rubéola Rubéola Sífilis Toxoplasmose O período crítico de aquisição da rubéola é da 4ª a 8ª semana de gestação Catarata congenita 3. Radiação Ionizante Os maiores efeitos sobre o feto associados à radiação são retardo mental, microcefalia e retardo de crescimento Período crítico - 8ª e 15ª semanas de gestação Doses menores que 5 rads (em geral) não oferecem risco 7

8 Radiação e a carcinogênese doses iguais ou maiores que 10 rads recebidas pelo feto produzem um aumento do risco para câncer infantil risco é incerto 4. Distúrbios metabólicos maternos Alcoolismo Diabetes Deficiência de ácido fólico Hipertermia Fenilcetonúria Doença reumática Álcool 1/100 nascimentos Síndrome do álcool fetal Vulnerabilidade ao etanol na populaçäo Severidade do fenótipo depende da dose, período e epoca de exposiçäo Síndrome do álcool fetal Síndrome de álcool fetal: Retardo do crescimento intrauterino; Retardo mental; Malformações faciais leves. 8

9 Importante! Cérebro só termina seu desenvolvimento no período pósnatal Qualquer dose, em qualquer período pode ser teratogenica pois nao há como identificar as mulheres mais suscetíveis Serviços de Informação sobre Agentes Teratogênicos Surgiram nadecada de 80 naeuropa, EUA e Canadá Serviço de informação gratuito! 1990 primeiro serviço no Brasil (Porto Alegre) 1992 RJ e atualmente RJ, SP e RS 9

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