Adriana Chebar Lozinsky Residente de 4 Ano Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica Escola Paulista de Medicina - UNIFESP
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- Madalena Campos Moreira
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1 Adriana Chebar Lozinsky Residente de 4 Ano Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica Escola Paulista de Medicina - UNIFESP
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3 Galactosemia Erro inato do metabolismo (da galactose) Doença autossômica recessiva Incidência: 1 a cada nascidos vivos centros creim
4 Galactosemia Galactose é um monossacarídeo derivado da hidrólise da lactose (leite) A Lactose é convertida em glicose e galactose pela enzima lactase presente na borda em escova dos enterócitos Transportada pelo transportador sódio-glicose galactose Galactose é metabolizada em glicose pela via Leloir do metabolismo Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 ( )
5 Galactosemia Bosch AM. Classical Galactosemia revisited. J Inherit Metab Dis. 2006, 29:
6 Galactosemia- classificação Galactosemia clássica ou tipo I: doença autossômica recessiva do metabolismo da galactose causada pela deficiência de galactose-1- fosfato uridil-transferase (GALT) Forma mais comum da doença As deficiências das outras enzimas da via de Leloir também causam quadro de galactosemia, sendo mais raras. São doenças autossômicas recessivas: deficiência de Galactoquinase (GALK)(tipoII) e deficiência de uridil-difosfafo galactose-4-epimerase (GALE) (tipoiii) Bosch AM. Pediatris. 2004;113 (5):423-7
7 Galactosemia clássica O gene que codifica GALT está presente no cromossomo 9p13 São mais de 200 mutações, sendo a mais comum a pq188r (troca da glutamina por arginina na posição 118) Esta é a mutação mais prevalente na população caucasiana, com frequência de 65% na Europa Ocidental Bosch AM. Classical Galactosemia revisited. J Inherit Metab Dis. 2006, 29: Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 ( )
8 Galactosemia clássica Sinais e sintomas com início precoce, no período neonatal: Após início da dieta com lactose, os pacientes apresentam perda de peso, vômitos e diarréia, além de dificuldades para alimentação Hipoglicemia e encefalopatia nos primeiros dias de vida Letargia e hipotonia Icterícia prolongada Hepatomegalia e esplenomegalia Sangramentos ou hematomas Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 ( ) Henderson H. BMC Ped. 2002
9 Galactosemia clássica Alterações hepáticas: hiperbilirrubinemia direta, aumento das transaminases, alterações nos testes de função hepática, coagulopatia e aumento dos aminoácidos plasmáticos (metionina, fenilalanina e tirosina) Anemia hemolítica Disfunção tubular renal: acidose metabólica, glicosúria, galactosúria, aminoacidúria e albuminúria) Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 ( ) Bosch AM. J Inherit Metab Dis :
10 Galactosemia clássica Catarata: pode estar presente desde o nascimento. Ocorre pelo aumento da pressão oncótica exercida pelo acúmulo de galactitol no cristalino Sepse no período neonatal, por E. coli. Nesses casos deve ser pensado em galactosemia Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 ( ) Henderson H. BMC Ped Walter JH e cols. Arch Dis Child 1999
11 Galactosemia diagnóstico Considerar como hipótese diagnóstica quando apresentar sinais e sintomas sugestivos de galactosemia: vômitos, diarréia, failure to thrive, hipoglicemia persistente, dificuldades para alimentação, icterícia prolongada, hepatoesplenomegalia, letargia, hipotonia, catarata e sepse por E. coli Melhora clínica com pausa alimentar e administração de fluidos IV CREIM Henderson H. BMC Ped Bosch AM. J Inherit Metab Dis. 2006
12 Galactosemia -diagnóstico Exames laboratoriais inespecíficos para triagem de erro inato do metabolismo (gasometria venosa, lactato, amônia, ácido úrico, função e enzimas hepáticas, U, Cr, glicemia, HMG) Determinação de substâncias redutoras na urina (galactose): pode ser utilizada como primeiro rastreamento, mas não confirma ou descarta o diagnóstico, pois pode não haver galactosúria se o paciente estiver em pausa alimentar. Outras doenças hepáticas também podem levar a galactosúria CREIM Henderson H. BMC Ped Bosch AM. J Inherit Metab Dis. 2006
13 Henderson H. BMC Ped Bosch AM. J Inherit Metab Dis Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 ( ) Galactosemia - diagnóstico Mais específico é a cromatografia urinária de aminoácidos e açúcares: presença de galactose e galactodil na urina Cromatografia plasmática qualitativa de aminoácidos Teste genético identifica as mutações mais prevalentes, como a Q188R Padrão ouro para galactosemia clássica: análise quantitativa da atividade da GALT nos eritrócitos
14 Galactosemia - diagnóstico Rastreamento neonatal: Parte do teste do pezinho em vários países Baseado na análise quantitativa de galactose, galactose-1-fosfato e atividade de GALT Deve ser realizado até o quinto dia de vida e o RN deve estar sendo alimentado com leite materno ou fórmulas que contenham galactose Realizado através da análise dos eritrócitos do sangue Pode ser complementado com análise quantitativa das enzimas GALK e GALE Celia I e cols. Pediatrics 2006 Bosch AM. J Inherit Metab Dis. 2006
15 Galactosemia - tratamento A galactose deve ser excluída da dieta assim que é levantada a suspeita diagnóstica : Nos lactentes pode ser substituída por fórmula a base de soja ou fórmulas hidrolisadas a base de caseína Com a introdução da alimentação complementar deve ser seguida dieta com exclusão total de leite e derivados (lactose-free). Na Europa também está indicada a exclusão de frutas e vegetais que contenham traços de galactose Bosch AM. Classic galactosemia: dietary dilemmas. J Inherit Metab Dis :
16 Galactose -tratamento Suplementação de cálcio Dosagem de galactose-1-fosfato nos eritrócitos é realizada para avaliar as transgressões à dieta Em casos de crise de intoxicação aguda ou descompensação metabólica: Hidratação intravenosa, vitamina K se há coagulopatia, plasma fresco se necessário, antibiótico de amplo espectro Nos RN fototerapia Bosch AM. Classic galactosemia: dietary dilemmas. J Inherit Metab Dis :
17 Complicações Mesmo com restrição de galactose, ocorrem as complicações a longo prazo Acredita-se que ocorram por existir síntese endógena de galactose Não está claro se o dano é causado intra-útero ou ao longo da vida. A via enzimática da galactose está desenvolvida a partir de 10 semanas de gestação e concentrações anormais de seus metabólitos já podem ser vistas com 20 semanas de gestação Deve haver dano intra-útero, porém também intoxicação contínua ao longo da vida Bosch AM. Classic galactosemia revisited. J Inherit Metab Dis. 2006
18 Complicações Neurológicas: QI baixo, alterações na fala, alterações cognitivas, ataxia, tremores, degeneração neuronal Crescimento: atraso no crescimento, baixa estatura na infância, porém altura normal na idade adulta Endocrinológico: mulheres normalmente apresentam hipogonadismo, hipergonadotrófico, com disfunção ovariana e amenorréia Densidade mineral óssea baixa: deve ser reposta vitamina D e cálcio e monitoração com DMO a partir dos 6 anos Bosch AM. Classic galactosemia revisited. J Inherit Metab Dis. 2006
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20 Frutosemia Erro inato do metabolismo também conhecido por intolerância hereditária à frutose Doença autossômica recessiva causada pela deficiência da enzima aldolase B ou frutose-1,6-difosfato aldolase (uma das enzimas da via glicogênica-gliconeogênica) Incidência: 1 a cada nascidos vivos Wong D. IEM Digest Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: OMIM
21 Frutosemia Aldolase B é codificada no cromossomo 9q22.3 Mais de 20 mutações já foram identificadas, sendo as mais comuns A149P (norte Europa), A174D (centro e sul Europa) e N334K (leste Europeu) É expressa no fígado, rim e intestino delgado Wong D. IEM Digest Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: OMIM CREIM www. unifesp.br
22 Frutosemia A enzima Aldolase B é responsável pela clivagem da frutose-1-fosfato em frutose- 1-6-difosfato que irá atuar na via glicogênicagliconeogênica. O tracejado pontilhado indica os pontos de interrupção na via encontrados na deficiência da aldolase B Ali M. J Med Genet :
23 Frutosemia Pacientes portadores deste transtorno permanecem assintomáticos até que consumam alimentos que contenham frutose Recém nascidos alimentados com leite materno não irão apresentar sintomas (lactose= glicose+galactose) Lactentes que estão recebendo fórmulas com sacarose ou alimentação complementar irão apresentar os sintomas (sacarose, sorbitol, frutose) Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 ( )
24 Frutosemia Sinais e sintomas precoces: Vômitos e diarréia Dificuldade na alimentação Hipoglicemia com sudorese Tremores, palidez, acidose metabólica Irritabilidade e apatia Convulsão e coma Wong D. IEM Digest Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet. 2002; 39: e56-64
25 Frutosemia Sinais de toxicidade crônica (síndrome da toxicidade crônica): Baixo ganho pôndero-estatural Sinais de doença hepática: hepatoesplenomegalia, ascite, icterícia, coagulopatia, evolui com cirrose Acidose tubular renal, hipofosfatemia, insuficiência renal crônica Wong D. IEM Digest Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet. 2002; 39: e56-64
26 Frutosemia Indivíduos com frutosemia geralmente após a descompensação causada pela ingestão de frutose desenvolvem comportamento de aversão permanente a alimentos que contenham frutose (frutas, doces e alguns legumes) este comportamento é conhecido como efeito Pavlov Wong D. IEM Digest Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet. 2002; 39: e56-64
27 Frutosemia - diagnóstico Suspeitar se o paciente refere na história: Ausência de sintomas durante aleitamento materno exclusivo Sintomas concomitantes com introdução de alimentação complementar (frutas) Comportamento de aversão com alimentos que contenham frutose Hipoglicemia sintomática recorrente Alteração hepática, renal e baixo ganho pônderoestatural Wong D. IEM Digest Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 ( )
28 Frutosemia - diagnóstico Exames laboratoriais inespecíficos para triagem de erro inato do metabolismo (gasometria venosa, lactato, amônia, ácido úrico, função e enzimas hepáticas, U, Cr, glicemia, HMG) Cromatografia urinária de aminoácidos e açúcares (frutosúria e hiperaminoacidúria) Teste sanguíneo de tolerância a frutose (cuidado com a hipoglicemia!) Wong D. IEM Digest Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 ( )
29 Frutosemia - diagnóstico Biópsia intestinal ou hepática: análise quantitativa da atividade de frutose-1-fosfato aldolase e da frutose-1,6- bifosfato aldolase Histologia hepática: esteatose, fibrose periportal e alteração intralobular com perda de hepatócitos Teste genético principais mutações (A149P, A174D e N334K) Wong D. IEM Digest Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 ( )
30 Frutosemia - Tratamento Deve ser retirado permanentemente da dieta todos os alimentos que contenham frutose, sacarose e sorbitol É importante o acompanhamento nutricional especializado, já que um número grande de alimentos contém frutose na sua composição Deve-se dar atenção também aos medicamentos, pois na composição de muitos destes há sorbitol ou sacarose Ali M. E cols. J Med Genet. 1998; 35: Wong D. IEM Digest Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 ( )
31 Frutosemia - Tratamento Com o tratamento correto e permanente o paciente apresenta inteligência normal, recuperação do peso e da estatura e reversão das disfunções orgânicas (na sua maioria) Em caso de descompensação aguda, deve-se garantir suporte respiratório e cardiovascular, correção da hipoglicemia e correção dos distúrbios hidroeletrolíticos Ali M. E cols. J Med Genet. 1998; 35: Wong D. IEM Digest Molecular Genetics and Metabolism.2005; 85: Wyllie R e cols. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. Cap73 ( )
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