Ômega-3: o que existe de concreto?

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1 Ômega-3: o que existe de concreto? Dan L. Waitzberg, Professor Associado do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Livre-docente, doutor e mestre em Cirurgia pela FMUSP. Chefe do Laboratório de Metabologia e Nutrição em Cirurgia (Metanutri), LIM 35, do Departamento de Gastroenterologia da FMUSP Introdução aos lipídios A palavra lipídio é derivada do grego lipos, que significa gordura. Lípides são compostos necessários para funções orgânicas bioquímicas, estruturais e regulatórias. Os lipídios são moléculas orgânicas, constituídas por grupos de AG, ácidos carboxílicos com longas cadeias não ramificadas, formadas por inúmeros pares de átomos de carbono unidos por ligações simples ou duplas. Participam da composição da membrana celular e podem modificar a resposta imune e inflamatória. São rica fonte energética, pois fornecem em torno de nove quilocalorias (kcal) por grama oxidada pelo processo da betaoxidação mitocondrial. Os AG são encontrados como componentes da membrana ou sob a forma de triglicérides. Estes últimos são compostos de uma molécula de glicerol esterificado a três moléculas de AG. Veja na Figura 1 o esquema do triglicéride. Figura 1. Composição básica de um triglicéride: três ácidos graxos unidos por esqueleto de glicerol (em azul). 1

2 Os triglicérides são metabolizados no fígado em ácidos graxos (AG) e glicerol, e ambos produzem energia. Quando não usados para produção de energia, os triglicérides são reconstituídos e armazenados no tecido adiposo. As diversas funções desses compostos estão listadas na Tabela 1. Tabela 1. Principais funções dos lipídios Fornecer energia (9,3 kcal/g), ácidos graxos essenciais e vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K) Funcionar como estoque de combustível energético não-glicídico (95% na forma de triglicérides), utilizado principalmente no jejum Prover proteção mecânica (a ossos e órgãos) e manutenção da temperatura corpórea Participar da síntese de estruturas celulares, como a membrana fosfolipídica celular Participar da síntese de hormônios Transportar vitaminas lipossolúveis Funcionar como mediadores intra e extracelulares da resposta imune Participar no processo inflamatório e no estresse oxidativo. Tipos de ácidos graxos Os AG podem ser classificados de acordo com o tamanho da cadeia carbônica, o grau de saturação e a posição da primeira dupla ligação de carbonos. A notação química usada para descrever um ácido graxo informa seu número de carbonos, o número de duplas ligações e a posição da primeira dupla ligação em relação ao radical metil da extremidade distal da molécula. Ácidos graxos de cadeia longa contêm de 14 a 24 carbonos, enquanto os de cadeia média contêm 6 a 12 carbonos e os de cadeia curta têm 2 a 4 carbonos em cada molécula. A síntese de ATP (a adenosina trifosfato, que é energia química) por AG percorre vários passos: transporte celular de AG, seu acoplamento com certas proteínas, sua ativação em acil-coenzima A na presença de acil-coa sintetase e a sua passagem pela membrana mitocondrial interna. Os AG com longa cadeia carbônica necessitam de carnitina para auxiliar essa passagem. E os AG de cadeia média, embora prescindam da carnitina para a entrada na mitocôndria, têm sua oxidação dependente da carnitina. 2

3 Os AG saturados são os que não possuem dupla ligação em suas moléculas. Monoinsaturados possuem uma dupla ligação, enquanto duas ou mais duplas ligações caracterizam os AG poliinsaturados. Quanto mais insaturado for um ácido graxo, mais susceptível à peroxidação lipídica ele será. O número de duplas ligações determina o ponto de fusão de um ácido graxo ou triglicéride. Os AG saturados tendem a ser sólidos (como a manteiga) em temperatura ambiente, enquanto os poliinsaturados são geralmente líquidos (como o óleo de soja). Ácidos graxos são classificados de acordo com: O número de átomos na cadeia carbônica: longa (14-20 átomos de carbono), média (6-12 átomos de carbono) e curta (até 6 átomos de carbono); O número de duplas ligações: saturados (sem duplas ligações), monoinsaturados (uma dupla ligação) e poliinsaturados (mais de uma dupla ligação); A posição da primeira dupla ligação (Figura 2) pode ser indicada de maneiras distintas no caso de AG insaturados. Identifica-se a posição da primeira dupla ligação contada a partir de seu radical metil (representada pela letra grega ômega, ω 1 ) ou a partir de seu grupo funcional (representada pela letra delta, ). Figura 2. Exemplo de notação de um AG de cadeia longa poliinsaturado, no caso a representação do ácido linoléico. A molécula contem dezoito carbonos na cadeia (C18) e tem duas duplas ligações (2), sendo a primeira dupla ligação localizada no sexto carbono a partir do radical metil (ômega-6). Número de duplas ligações C18 2 ω-6 Localização da primeira dupla ligação Número de átomos de carbono 1 Os ácidos graxos do tipo ômega-3 e ômega-6 são freqüentemente chamados, na literatura internacional, de ácidos graxos n-3 e n-6, de ácidos graxos w-3 e w-6 ou ainda com o uso do símbolo da letra grega ômega (ω-3 e ω-6). Todas as formas estão corretas, mas, neste texto, optamos por escrever sempre ômega. 3

4 Necessidades de ácidos graxos De acordo com a recomendação da Associação Americana do Coração (American Heart Association), para um indivíduo saudável, 30% (ou menos) do total de energia consumida deverá ser proveniente da gordura da dieta, na seguinte proporção: % de AG poliinsaturados e monoinsaturados - < 10% de AG saturados (para portadores de doenças coronarianas, < 7%) - < 300 mg colesterol ao dia As recomendações diárias de lipídios variam de acordo com a idade e encontram-se descritas na Tabela 2. Tabela 2. Recomendações diárias de lipídios, conforme a idade, de acordo com a literatura internacional e as Dietary Reference Intakes Faixa etária Lipídios Ômega-6 Ômega-3 Bebê 0-6 meses 7-12 meses Prematuro Nascimento-7 o dia 7 o dia-saída da UTI Até 1 ano após saída da UTI Criança 1-3 anos 4-10 anos 4-8 anos 31 g 30 g 0,5-3,6g/kg de peso corpóreo 4,5-6,8g/kg de peso corpóreo 4,4-7,3g/kg de peso corpóreo 30-40% do VCT* 25-35% do VCT* 4,4 g 4,6 g 7 g 0,5 0,5 0,7 g 10 g 0,9 g Grávidas Até 50 anos 13 g 1,4 g Lactantes Até 50 anos 13 g 1,3 g Adulto anos anos 9-13 anos (homem/mulher) anos (homem/mulher) anos(homem/mulher) > 50 anos(homem/mulher) 25-35% do VCT* 20-35% do VCT* 12/10 g 16/11 g 17/12 g 14/11 g 1,2/1,0 g 1,6/1,1 g 1,6/1,1 g 1,6/1,1 g Idoso > 65 anos 20-35% do VCT 14/11 g 1,6/1,1 g 4

5 *Considera-se o VCT (valor calórico total) pela fórmula de Harris e Benedict; para idosos, considerar uma redução das necessidades energéticas (2 a 4% por década) em função do declínio da atividade física e da massa corporal metabolicamente ativa. Recentemente a ISSFAL (International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids) publicou relatório sobre a ingestão recomendada de AGPI para adultos saudáveis. Nesta recomendação nota-se a preocupação em estabelecer quantidade de ingestão de ácidos graxos essenciais (AG linoléico e linolênico), de ácido eicosapentaenóico (EPA) e de docosahexaenóico (DHA): 1. Ingestão adequada de ácido linoléico (ômega-6): 2% do total de energia; 2. Ingestão saudável de ácido linolênico (ômega-3): 0,7% do total de energia; 3. Para manutenção da saúde cardiovascular, ingestão mínima de EPA e DHA combinados: 500 mg/dia. Fontes de ácidos graxos na dieta oral Os AG essenciais são encontrados em vegetais, em particular o linoléico no milho, girassol, açafrão, enquanto o linolênico pode ser encontrado na soja, na semente de colza (rapeseed), borragem e semente de linhaça. EPA e DHA são encontrados em maior quantidade em óleos de peixes marinhos como cavala, sardinha, arenque e menhaden. Carne de bovinos e produtos lácteos contêm linoléico. Veja na Tabela 3 a composição dos principais AG na gordura da dieta oral e as fontes alimentares e a quantidade dos alimentos a serem ingeridos nas Tabelas 4 e 5. Tabela 3.Tipos de ácidos graxos e principais fontes alimentares Saturados Monoinsaturados Manteiga, fibras Butírico Acético propiônico, Coco, babaçu Cáprico, láurico Capróico, caprílico Gordura animal, cacau Esteárico, araquídico Mirístico, palmítico Azeite oliva, óleo canola Oléico palmitoléico Cadeia curta Cadeia média Cadeia longa CL ômega-9 5

6 Poliinsaturados CL = cadeia longa. Óleo açafrão, óleo soja, óleo milho, óleo algodão, óleo girassol, leite/carne Óleo peixe, óleo noz, óleo canola, óleo soja, linhaça gama-linolênico 18:3 araquidônico 20:4 Eicosapentaenóico (EPA) 20:5 Docosahexaenóico (DHA) 22:6 Linoléico 18:2 alfa-linolênico 18:3 CL ômega-6 CL ômega-3 6

7 Tabela 4. Quantidade de ácidos graxos ômega-3 a ser ingerida diariamente por homens e mulheres para se alcançar a recomendação de se atingir aproximadamente 1 g de ácidos eicosapentaenóico e docosahexaenóico por dia (de acordo com Gebauer et al., 2006) Homens Mulheres Fontes de ALA (1,6 g ALA/dia) (1,1 g ALA/dia) Semente de abóbora 890 g 612 g Azeite de oliva 211 g 145,5 g Óleo de soja 17,7 g 12 g Óleo de nozes 15 g 10,6 g Linhaça 19,3 g 13,3 g Nozes (Inglesa) 17,6 g 12,2 g Óleo de linhaça 3,0 g 2,04 g Tabela 5. Quantidade de ácidos graxos ômega-3 a ser ingerida diariamente de frutos do mar por homens e mulheres para se alcançar a recomendação de se atingir aproximadamente 1 g de ácidos eicosapentaenóico e docosahexaenóico por dia (de acordo com Kris-Etherton et al., 2002). Atum light em água 340 Atum fresco Sardinha Salmão rosa 71 Salmão do Atlântico (cultivado) 42,5-71 Arenque do Atlântico 57 Truta cultivada 85 Truta selvagem 99 Peixe de água salgada Linguado 198 Bacalhau do Atlântico 354 Bacalhau do Pacífico 652 Ostras (cultivadas) 227 Lagosta Camarão 312 A origem e a forma de preparo de alimentos ricos em ômega 3 podem afetar a biodisponibilidade e o teor deste nutriente nos alimentos. Por exemplo, peixes de cativeiro têm teor mais baixo de ômega-3 do que os mesmos peixes 7

8 quando selvagens. De seu lado a semente de linhaça, sofre rápida oxidação e para não perder a sua quantidade efetiva de ômega-3 precisa ser triturada e armazenada em recipiente escuro e fechado, e consumida em no máximo 72h. Estilo de vida e hábitos alimentares da sociedade moderna podem levar a uma baixa ingesdtão e, por conseqüência, uma deficiência do nutriente, o que pode, a médio e longo prazo, trazer conseqüências danosas ao organismo. Ácidos graxos essenciais Humanos geralmente utilizam os AG obtidos de sua dieta diária, mas, quando necessário, são capazes de sintetizar AG (saturados e monoinsaturados) a partir de glicose e aminoácidos por meio de reações enzimáticas de alongamento (adicionam unidades de dois carbonos) e dessaturação (criação de novas duplas ligações). A atividade de dessaturação é estimulada pela insulina e inibida pela glicose, pela adrenalina e pelo glucagon. No entanto, não possuímos as enzimas dessaturases especificamente responsáveis por adicionar uma dupla ligação antes do nono carbono a partir da extremidade metil (distal). As enzimas necessárias para essa finalidade são as delta-9 e delta-15 dessaturases. Essas enzimas transformam o ácido oléico (18:1 ômega-9) em ácido linoléico (18:2 ômega-6) e ácido linolênico (18:3 ômega-3), ambos considerados ácidos graxos essenciais (AGE). OS AGE não são produzidos pela espécie humana, devendo ser adquiridos de fontes dietéticas. Veja, na Figura 3, na próxima página, os processos de elongamento de vários lípides a partir dos AG essenciais linoléico e alfa linolênico. A incorporação de AGE pode determinar alterações estruturais e funcionais da membrana fosfolipídica influenciando processos biológicos importantes, como a síntese de mediadores inflamatórios que incluem os eicosanóides. AG ômega-3 e ômega-6 são precursores de eicosanóides que regulam a função imune e inflamatória. Alguns derivativos dos AGE, como o dihomogamalinolênico e o araquidônico, ambos do tipo ômega-6, e o ácido eicosapentaenóico (EPA), da série ômega-3, têm especial importância por serem precursores de mediadores lipídicos envolvidos em muitas funções 8

9 fisiológicas. A Tabela 6 traz as principais características, funções e metabolismo dos AGE. Figura 3. Formação de novos ácidos graxos de cadeia longa poliinsaturados tipo ômega-6 e ômega-3 derivados dos ácidos graxos essenciais linoléico e alfa-linolênico. Séries ômega-6 Séries ômega-3 ácido linoléico C18:2 ômega-6 ácido alfa-linolênico C18:3 ômega-3 delta-6- dessaturase ácido gamalinolênico C18:3 ômega-6 ácido estearidônico C18:4 ômega-3 elongase Eicosanóides Séries 1 Eicosanóides Séries 2-4 ácido dihomogamalinoléico C20:3 ômega-6 ácido araquidônico C20:4 ômega-6 delta-5- dessaturase elongase C20:4 ômega-3 EPA C20:5 ômega-3 Eicosanóides Séries 3-5 DHA C22:4 ômega-6 DHA C22:5 ômega-3 delta-4- dessaturase DHA C22:5 ômega-6 DHA C22:6 ômega-3 EPA = ácido eicosapentaenóico DHA = ácido docosahexaenóico 9

10 Tabela 6. Principais características dos ácidos graxos essenciais (AGE) e derivados AGE e derivados Metabolismo Toxicidade Principais funções Métodos de avaliação ômega-3: ácido alfa-linolênico, ácido eicosapentaenóico, ácido docosapentaenóico, ácido docosahexaenóico, eicosanóides (série ímpar). ômega-6: ácido linoléico, ácido gama-linolênico, ácido diiomogama-linolênico, ácido araquidônico e eicosanóides (série par). Sofrem hidrólise pela enzima lipoproteína lípase no tecido adiposo e muscular. Os ácidos graxos livres são transportados pelo sangue, ligados à albumina, ou são captados e reesterificados a triglicérides nos tecidos adiposo e muscular. Dependem da carnitina para oxidação na mitocôndria. São metabolizados no fígado (principalmente) e no tecido adiposo, de onde são transportados na forma de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). Ingestão de AGE superior a 15% do valor calórico total. Alteração do metabolismo dos ácidos graxos de cadeia longa, influenciando na produção de mediadores como prostaglandinas e leucotrienos. Estresse oxidativo, diretamente relacionado ao grau de insaturação do triglicéride, levando à peroxidação lipídica (principalmente se houver deficiência de vitamina E- antioxidante). Imunossupressão (excesso de ômega-6). Componentes celulares (fluidez e funções de membrana) e fosfolípides plasmáticos. Precursores de eicosanóides (prostaglandinas e leucotrienos). Cofatores enzimáticos. Modulação do sistema imune. Medidas em: plasma total, frações lipídicas do plasma, célula sangüínea e em fragmentos de tecidos. Os AG de cadeia longa mais incorporados às membranas são (em ordem de maior incorporação): o ácido eicosapentaenóico (EPA) e o docosahexaenóico (DHA), ambos ômega-3, o ácido araquidônico (ômega-6) e o ácido oléico (ômega-9). Em adição a seus efeitos na estabilidade e fluidez da membrana, os AGPI ômega-3 e ômega-6 são também precursores dos eicosanóides, mediadores inflamatórios lipossolúveis que constituem uma das principais vias de atuação dos AG. Os AGE são ainda alvos preferenciais da peroxidação lipídica por conterem duas ou mais duplas ligações e, portanto, serem mais instáveis que os AG monoinsaturados (AGMI) ômega-9 ou saturados. Os AGPI ômega-3 são oxidados mais rapidamente que os AGPI ômega-6 e são mais susceptíveis a peroxidação lipídica. 10

11 A oferta de lipídios deve, portanto, prever o aporte de AG essenciais. As principais características dos diferentes AG essenciais e a recomendação de proporção entre eles na dieta encontram-se descritas na Tabela 7. Tabela 7. Composição porcentual de ácidos graxos na gordura da dieta Óleo 16:0 18:0 18:1 18:2 (n-6) 18:3 (n-3) n-6:n-3 soja açafrão girassol milho oliva canola palmeira amendoim alta linhaça Deficiência e excesso de ácidos graxos essenciais As funções nutricional, estrutural e reguladora dos lipídios têm impacto significativo nas ações fisiológicas mais importantes, incluindo hemodinâmica e oxigenação, assim como estado imunológico e metabolismo. A deficiência de AG essenciais causa disfunção imunológica, dermatite, alopecia, trombocitopenia e má cicatrização. Na gravidez, a deficiência de DHA pode estar associada com prejuízo cognitivo e do desenvolvimento visual do feto. Os principais sintomas e sinais clínicos de deficiência dos AG essenciais ômega-6 e ômega-3 encontram-se na Tabela 8. Tabela 8. Sintomas e sinais clínicos da deficiência de ácidos graxos essenciais, tipo ômega-3 e ômega-6 Deficiência de Ácidos graxos ômega-6 Ácidos graxos ômega-3 Sinais e sintomas clínicos lesões de pele anemia aumento da agregação plaquetária trombocitopenia esteatose hepática retardo da cicatrização aumento da susceptibilidade a infecções sintomas neurológicos redução da acuidade visual lesões de pele 11

12 retardo do crescimento diminuição da capacidade de aprendizado eletroretinograma anormal Em crianças: retardo do crescimento e diarréia A oferta em excesso de AGPI ômega-6 poderia comprometer a evolução clínica de certos pacientes críticos hospitalizados devido ao aumento da síntese de eicosanóides pró-inflamatórios, intensa peroxidação lipídica e reduzido clareamento plasmático. Como alternativa para reduzir a oferta excessiva de AG ômega-6, podem ser utilizadas fontes diferentes de lipídios, como se vê na Tabela 9. O tipo de ácido graxo ideal para ser ofertado sofre influência da condição clínica do paciente. Tabela 9. Fontes alternativas de lipídios, em relação ao óleo de soja para oferta reduzida de ácidos graxos (AG) poliinsaturados tipo ômega-6 Fonte de lipídios AG Vantagens Óleo de coco Saturados de cadeia média Apresentam vantagens metabólicas que incluem clareamento plasmático mais rápido e independência da ligação plasmática com a albumina, preservando, dessa maneira, o retículo Óleo de oliva Óleo de peixe Monoinsaturados ômega-9 Poliinsaturados ômega -3 endotelial hepático. Sofre menor peroxidação e sua oferta para pessoas saudáveis não alterou funções imunes, apontando um papel neutro sobre a resposta imuno inflamatória. Tem efeito antiinflamatório sem prejuízo de funções imunes e, desse modo, pode ser benéfico em condições inflamatórias. O risco de intensa peroxidação lipídica pode ser reduzido com uso de antioxidantes como a vitamina E. Ácido graxo ômega-3 O ácido graxo poliinsaturado (AGPI) do tipo ômega-3 é classificado como de cadeia longa por ter 14 a 22 átomos de carbono, como do tipo poliinsaturado por ter mais de uma dupla ligação e recebe a denominação ômega-3 por conter a primeira dupla ligação no carbono 3 a partir do radical metil. O interesse em estudar AGPI ômega 3 começou a partir da observação epidemiológica de menor incidência de doenças cardiovasculares em esquimós, relacionada à sua dieta. Descobriu-se, então, que o fator de proteção eram os AGPI ômega-3 que estão presentes em grande quantidade 12

13 em alguns peixes de regiões frias, principalmente salmão, atum e truta, muito consumidos pelos esquimós. Veja novamente, nas Tabelas 4 e 5, as principais fontes de ácidos graxos ômega-3 vegetais e animais. O consumo dos AGPI ômega-3 está associado à diminuição de níveis de colesterol total, triglicérides e, conseqüentemente, aumento dos níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL). Os esquimós, apesar do alto consumo de dietas ricas em gordura, apresentavam baixos níveis de colesterol total, triglicérides, lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e níveis maiores de lipoproteínas de alta densidade (HDL), fatores relacionados a menores índices de doenças cardiovasculares. Nessa população, essas doenças tinham baixos índices de mortalidade em relação à população norte-americana (10,3% x 50%). Simultaneamente às observações positivas para variáveis cardiovasculares nos esquimós, foi apontada nessa população baixa incidência de doenças auto-imunes e inflamatórias, como psoríase, asma, diabetes tipo I e esclerose múltipla. Em contraste, a dieta consumida no ocidente e em países industrializados é rica em AGPI do tipo ômega-6 (devido principalmente ao grande consumo de óleos vegetais e gordura saturada) e contém pouco AGPI ômega-3 (por redução no consumo de peixes), o que explica a maior predominância de AGPI ômega-6 sobre os ômega-3 na estrutura das membranas celulares. As dietas ocidentais têm razão ômega-6/ômega-3 próxima de 10 a 20:1. O aumento no consumo de AGPI ômega-3 substitui parcialmente os AGPI ômega-6 na membrana celular (exemplo: eritrócitos, plaquetas, linfócitos, monócitos, células endoteliais e hepatócitos) e está relacionado a efeito protetor em diversas condições inflamatórias e autoimunes. O AGPI ômega-3 pode também aliviar sintomas em pacientes com artrite reumatóide e doença inflamatória intestinal. Isso tem sido atribuído à ação inibitória sobre a produção de eicosanóides 2 e citocinas 3 pró-inflamatórias nos tecidos periféricos. Ácidos graxos e inflamação 2 Eicosanóides: substâncias derivadas do ácido araquidônico: prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos. 3 Citocinas são proteínas semelhantes a hormônios que regulam a intensidade e a duração da resposta imune e medeiam a comunicação intercelular. Exemplos: interleucina, interferon, linfocinas e fatores de crescimento. 13

14 A proteção do organismo contra agentes infecciosos e diferentes insultos é crucial para a manutenção de sua integridade e equilíbrio. No decorrer da evolução humana, a natureza selecionou um sistema integrado de eventos teciduais, bioquímicos e celulares que trabalham orquestradamente no reconhecimento, contenção e destruição de patógenos e de células infectadas ou lesadas. O processo inflamatório é parte desse sistema e participa da resposta imune imediata à infecção ou à lesão. A inflamação é caracterizada pela presença de rubor, edema, calor, dor e perda de função, que ocorrem em resposta ao aumento do fluxo sangüíneo e da permeabilidade vascular, desencadeados por mediadores inflamatórios, como as aminas, os eicosanóides (mediadores inflamatórios lipídicos) e as citocinas (exemplos: histamina, bradiquinina, leucotrienos, interleucina-1, fator de necrose tumoralalfa e interferon-gama). Apesar de ele constituir um evento normal da resposta imune, diferentes condições, como trauma e cirurgia, podem induzir a ativação excessiva do processo inflamatório que, se persistirem, provocam danos a tecidos e órgãos. Os AG poliinsaturados (PUFA) e monoinsaturados (MUFA) são capazes de influenciar a produção de citocinas e a resposta tecidual. De uma maneira geral, gorduras ricas em AG do tipo ômega 3 (AG ômega-3) e MUFA, ou pobres em AG do tipo ômega 6 (AG ômega-6) reduzem a resposta inflamatória sistêmica. Alguns sintomas inflamatórios específicos podem ser suavizados pelo uso de AG ômega-3 em condições como artrite reumatóide, psoríase, asma, esclerose múltipla, doença de Crohn e colite ulcerativa. Por outro lado, gorduras ricas em AG ômega-6 podem exercer efeitos opostos. Todavia, a combinação de ambos AG (ômega-6 e ômega-3) atenua vários componentes da resposta imunológica, em particular aqueles que envolvem diretamente os linfócitos. A ingestão de AGMI ou diferentes tipos de AGPI pode modular a composição de AG da membrana fosfolipídica de células imunológicas, bem como de seus tecidos-alvo. Fosfolipases são ativadas durante resposta ao trauma ou infecção conseqüentemente, prostaglandinas (PG), leucotrienos (LT) e outros mediadores lipídicos são produzidos. A ingestão de diferentes AG pode resultar em perfis distintos de PG, LT e outros mediadores lipídicos 14

15 podem ser formados. A natureza desses mediadores pode determinar a intensidade da resposta inflamatória. Ácidos graxos ômega-3 exercem efeito antiinflamatório por pelo menos três mecanismos. Primeiro, influenciam a composição fosfolipídica da membrana celular, resultando na síntese de mediadores lipídicos com menor potencial inflamatório que mediadores derivados dos AG ômega-6. Segundo, agem como agonistas de PPAR (receptor de ativação de proliferação de peroxissomas), cuja ativação exerce efeitos antiinflamatórios. Terceiro, os AG ômega-3 estabilizam o complexo NFkB/IkB, suprimindo a ativação de genes envolvidos no processo inflamatório. Estudos clínicos mostram que a nutrição parenteral (NP) enriquecida com AG ômega-3 exerce efeitos benéficos em pacientes com sepse. Nesse sentido, Mayer e colaboradores demonstraram o efeito da terapia nutricional parenteral (NP) enriquecida com AG em 19 pacientes. Desses, nove pacientes receberam NP enriquecida com AG ômega-3 e 10 pacientes receberam NP enriquecida com AG ômega-6. Observou-se então que a produção de citocinas pró-inflamatórias aumentou significativamente no grupo de recebeu NP enriquecida com AG ômega-6. Ao mesmo tempo, a infusão de NP enriquecida com AG ômega-3 não só reduziu a capacidade das células mononucleares de produzir citocinas mas também diminuiu a adesão e migração endotelial de monócitos. Eicosanóides Todas as células dos mamíferos, exceto eritrócitos, produzem eicosanóides. Estas moléculas são extremamente potentes e causam efeitos fisiológicos profundos em concentrações muito pequenas. Os eicosanóides funcionam no mesmo local de sua síntese. Eicosanóides são mediadores inflamatórios de origem lipídica que modulam a resposta inflamatória do organismo. Os eicosanóides modulam a resposta inflamatória de forma desigual. Aqueles provenientes do metabolismo de AGPI tipo ômega-6 são potentes mediadores inflamatórios e os de AGPI ômega-3 resultam em resposta inflamatória atenuada. Essas observações apontam para uma 15

16 capacidade de AG ômega-3 de inibir a resposta inflamatória aguda, induzida ou agravada por eicosanóides derivados do metabolismo de AG ômega-6. Eles são sintetizados a partir dos AG ômega-6 ou dos AG ômega-3. Esses AG competem entre si pelas mesmas vias enzimáticas de síntese, a ciclooxigenase e a lipooxigenase. A ciclooxigenase e lipooxigenase produzem respectivamente prostanóides (tromboxanos, prostaglandinas) e leucotrienos e lipoxinas, como veremos, chamados de séries par e ímpar (Figura 4). Figura 4. Estrutura de alguns eicosanóides. Prostaglandina (PGE 2 ) Tromboxano (TXA 2 ) Leucotrieno (LTA 4 ) Os eicosanóides da classe impar, produzidos pelos AGPI ômega-3 têm menor poder inflamatório que os da classe par produzido pelos AGPI ômega-6. Os eicosanóides atuam por meio de receptores ligados a proteínas e nucleotídeos cíclicos. A PGE 2 inibe a blastogênese linfocitária e potente imunossupressor. TXA 2 e LTB 4 são vasoconstritores poderosos, induzem agregação plaquetária e causam broncoconstrição. Veja na Figura 5 a síntese de eicosanóides classe par e classe impar. 16

17 Figura 5. Produção de eicosanóides a partir de AGPI ômega-3 e ômega-6. Leucotrienos da série 5 LTB5, C5, D5, E5 Prostanóides da série 3 TXA3, PGE3, PGI3 EPA H3C3 = C-RCOOH Via da lipooxigenase Via da ciclooxigenase ácido araquidônico H3C6 = C-RCOOH LT da série 4 LTB4, C4, D4 prostanóides da série 2 TXA2, PGE2, PGI2 TX tromboxanos; PG - protaglandinas Os eicosanóides oriundos do metabolismo do ácido graxo poliinsaturado ômega-6, particularmente araquidônico, são da série par, e são as prostaglandinas 2, leucotrienos 4, e tromboxanos A2. Estes são importantes mediadores bioquímicos envolvidos na infecção, inflamação, lesão tecidual, modulação do sistema imune e agregação plaquetária, estando diretamente ligados ao desenvolvimento, crescimento e metástases tumorais, in vitro e in vivo. De seu lado, o ácido graxo alfa-linolênico (ômega-3) pode ser convertido em ácido eicosapentaenóico (EPA) e docosahexaenóico (DHA). Estes competem com o AG araquidônico pelas vias enzimáticas da ciclooxigenase e lipoxinase e tambem formam eicosanóides. No entanto são eicosanoides da série impar, como as prostaglandinas da série 3, leucotrienos da série 5, e tromboxanos A3, que têm menor efeito inflamatório. A Figura 6 mostra a formação de prostaglandinas e tromboxanos a partir do ômega-3. 17

18 Figura 6. Síntese de algumas prostaglandinas (PG) e tromboxanos (TX) clinicamente relevantes a partir do ácido araquidônico. Vários estímulos, entre eles epinefrina, trombina e bradicinina, ativam a fosfolipase A 2 (PLA 2 ), que hidrolisa o ácido araquidônico dos fosfolípides de membrana. O subscrito 2 em cada molécula refere-se ao número de dupla ligações presentes. Adaptado do original de King e colaboradores (1996). Bradicinina PLA-2 (inibida por esteróides) proteína-g + ve ciclooxigenase fosfolípides ácido araquidônico + lisofosfolípide peroxidase PGG 2 (2) GSH síntese de prostaciclina PGI 2 PGH 2 PGE 2 (2) GSSG síntese de tromboxane TXA 2 PGD 2 PGF 2a TXB 2 Veja, na Figura 7, os produtos da via lipooxigenase a partir do ácido araquidônico. Os leucotrienos LTC 4, LTD 4, LTE 4 e LTF 4 são chamados de peptidoleucotrienos devido a presença de aminoácidos. 18

19 Figura 7. Síntese de alguns leucotrienos (LT) clinicamente relevantes a partir do ácido araquidônico. Vários estímulos, entre eles epinefrina, trombina e bradicinina, ativam a fosfolipase A 2 (PLA 2 ), que hidrolisa o ácido araquidônico dos fosfolípides de membrana. O subscrito 4 em cada molécula refere-se ao numero de dupla ligações presentes. Bradicinina PLA-2 (inibido por esteróides) proteína-g + ve 5- lipooxigenase fosfolípides ácido araquidônico + lisofosfolípide LTA 4 + glutationa LTB 4 + glutamato - glicina LTC 4 - glutamato LTF 4 LTE 4 LTD 4 Considera-se que o AGPI ômega-3 tem papel maior no mecanismo de defesa do sistema imune, enquanto que o AGPI ômega-6 participa mais do processo inflamatório. Dessa maneira, a produção de citocinas pró-inflamatórias é atenuada e outros processos celulares são modulados beneficamente na presença de EPA e DHA, mas não pelo AGPI ômega-6. A capacidade do AGPI ômega-3 de antagonizar a produção de eicosanóides derivados do metabolismo de AGPI ômega-6 constitui um ponto-chave do efeito antiinflamatório atribuído a ele. No entanto, os AGPI ômega-3 também exercem outros efeitos que parecem ser independentes da modulação da produção de eicosanóides. Evidências científicas preliminares indicam que AGPI ômega-3 podem influenciar diretamente a produção de citocinas, inibindo a produção de fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e de interleucinas IL-1beta e IL-6 por células 19