MEDICINA TRANSFUSIONAL EM PEDIATRIA BASEADA EM EVIDENCIAS

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1 MEDICINA TRANSFUSIONAL EM PEDIATRIA BASEADA EM EVIDENCIAS Profª Liane Esteves Daudt, MD Serviço de Hematologia e TMO - HCPA Departamento de Pediatria FAMED/UFRGS

2 Medicina Transfusional 1492: Papa Inocêncio VIII 1667: Lower e King, transfusão de ovelha 1818: Blundell descreve transfusão entre humanos 1901: Landsteiner: descreve os grupos ABO 1915: Lewisohn: Citrato de sódio 1922: Oliver: recrutamento de voluntários 1940: Drew e Cohn: separação do plasma 2

3 Medicina Transfusional The decreasing incidence of transfusion-associated hepatitis in blood recipients monitored prospectively. Incidence, traced from 1969 to 1998, demonstrates a decrease in risk from 33% to nearly zero. Arrows indicate main interventions in donor screening and selection that effected this change. Reprinted with permission of Nature Publishing Group from Alter HJ and Houghton M, 3 Hepatitis C virus and eliminating post-transfusion hepatitis (Nat Med. 2000;6: )

4 Medicina Transfusional Pediátrica Coleta, processamento e testes de um número adequado de unidades de sangue e a sua produção em componentes sanguíneos seguros e disponíveis para uso Fornecimento adequado dos componente sanguíneos para a transfusão intra ou extra-uterina em fetos, recém- nascidos, crianças e adolescentes. Derivados de plasma ou concentrado proteínas, fatores de coagulação recombinante, células progenitoras hematopoéticas, e regenerativa, outros tecnologias, englobadas sob os títulos de terapias celulares e bancos de tecidos. Utilização de procedimentos especializados: oxigenação por membrana extracorpórea, aférese, coleta intraoperatória. AABB Hillyer et al. Transfusion

5 Terapia Transfusional em Pediatria Fornecimento adequado dos componente sanguíneos para a transfusão intra ou extra-uterina em fetos, recém- nascidos,bebês, crianças e adolescentes. Indicações Administração Reações Adversas 5

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7 Blood transfusions in children: a multi-institutional analysis of practices and complications AD Slonim, JG Joseph, WM Turenne, A Sharangpani, and NLC Luban Pacientes < 18 anos internados em 35 hospitais pediátricos nos EUA entre 2001 a 2003 (Pediatric Health Information System) (4.8%) pacientes receberam transfusões Conc. de Hemácias = (60.2%) Conc. de Plaquetas = (19.3%) Diagnósticos: agranulocitose, crise falciforme, quimioterapia, síndrome de desconforto respiratório, leucemia linfocítica aguda 7 Transfusion 2008

8 Blood transfusions in children: a multi-institutional analysis of practices and complications AD Slonim, JG Joseph, WM Turenne, A Sharangpani, and NLC Luban Receberam transfusões 7.6% dos Neonatos 4% 30 dias a 2 anos 4.6% > 2 anos Transfusion

9 Concentrado de Hemácias Evidências para o Uso Reverter Hipoxemia Salva vida na perda aguda e severa de sangue Anemia Crônica Riscos Sobrecarga de volume Reação Transfusional Infecções DECH Alterações Imunológicas Efeito a curto e longo prazo 9

10 Blood transfusions in children: a multi-institutional analysis of practices and complications AD Slonim, JG Joseph, WM Turenne, A Sharangpani, and NLC Luban 492 (0,95%) pacientes apresentaram 793 complicações relacionadas a transfusão = 10,7 complicações por 1000 transfusões Pacientes com maior gravidade = OR 27,9 de receber transfusão OR 2,68 de complicações 30,1% dos óbitos (vs 4,5% vivos; OR 9,04) Transfusion

11 Suprimento de Oxigênio Concentração de Hemoglobina Saturação de Oxigênio da Hemoglobina po 2 Débito Cardíaco Consumo de Oxigênio Conteúdo O 2 (ml/dl) = Hb x 1,39 ml/g x Saturação (%) + 0,003 x po 2 Consumo O 2 = Hb x 1,39 ml/g x O 2 Saturação (%/100) x Débito Cardíaco (ml/min) 11

12 Concentrado de Hemácias Evidencias para o Uso Poucos estudos em pediatria Diferença do estado clinico e fisiológico Crônico Agudo Resposta fisiológica da criança adulto Não avalia as necessidades e características fisiológicas de cada indivíduo 12

13 Concentrado de Hemácias Evidências para o Uso Em crianças estáveis mas criticamente enfermas internadas em UTI, o limite de Hb 7 g/dl para a transfusão de CH pode diminuir a necessidade transfusional sem aumentar desfeitos adversos. (Lacroix et al. N Engl J Med 2007;356: 1609) No subgrupo de pacientes submetidos a cirurgia geral não foi observado evidencia que a estratégia restritiva para a transfusão de CH, quando compara a uma mais liberal (Hb < 9.5 g/dl) aumentou a síndrome de falência de múltiplos órgãos ou a mortalidade (Rouette et al. Ann Surg 2010;251: 421) 13

14 Concentrado de Hemácias Evidencias para o Uso Transfusion Strategies for Patients in Pediatric Intensive Care Units Lacroix J, Hebert PC, Hutchison JS, Hume HA, Tucci M, Ducruet T, Gauvin F, Collet JP, Toledano BJ, Robillard P, Joffe A, Biarent D, Meert K, Peters MJ. N Engl J Med 2007;356: 1609 Red Blood Cell Transfusion Threshold in Postsurgical Pediatric Intensive Care Patients. A Randomized Clinical Trial Rouette J, Trottier H, Ducruet T, Beaunoyer M, Lacroix J, and Tucci M, for the Canadian Critical Care Trials Group, and the PALISI Network Ann Surg 2010;251: crianças internadas em UTIp > 7 dias 124 pós-operatório de cirurgia geral Excluído perda sanguínea aguda Estratégia restritiva = CH se Hb < 7 g/dl Hb g/dl Estratégia liberal = CH se Hb < 9.5 g/dl Hb g/dl Concentrado de Hemácias leucodepletado 52% na E.Restritiva não receberam transfusão (vs 4%) 14

15 Concentrado de Hemácias Não transfundir utilizando os níveis de hematócrito e hemoglobina como únicos parâmetros Pacientes com anemia crônica ou anemia por deficiência de ferro toleram melhor níveis mais baixos de hemoglobina 15

16 Concentrado de Hemácias Diretrizes de Uso: Crianças > 4 meses Hb < 6-7 g/dl: a maioria das crianças apresenta sintomas como mal estar, irritabilidade e fadiga Hb > 10 g/dl não requerem transfusão Valores intermediários a decisão de transfundir depende da situação clínica. Dose: 5-10 ml/kg ( 2-4 g de Hb) 16

17 Concentrado de Hemácias Diretrizes de Uso: Crianças > 4 meses Considerar: Anemia crônica: valores entre 6 7 g/dl de Hb, pois mantém o volume intravascular e oxigenação tecidual adequados Perda sanguínea aguda: a hipovolemia apresenta maiores sintomas, maior necessidade de correção volumétrica e da Hb Disfunção respiratória ou insuficiência cardíaca: redução da SO 2 necessita valores de Hb de g/dl Pacientes oncológicos: toleram valores de Hb = 6-7 g/dl. Radioterapia é preconizados valores mais altos (> 8g/dl) para aumentar a oxigenação no leito tumoral e eficácia do tratamento. 17

18 Concentrado de Hemácias Diretrizes de Uso: Crianças > 4 meses Cirurgia: valores pré-operatórios de Hb entre 7 e 10 g/dl são seguros na maioria dos procedimentos cirúrgicos quando a volemia é mantida adequada. Alguns estudos mostram resultados melhores e com redução da mortalidade em pacientes hemodiluídos e com valores de Hb < 12 g/dl Cirurgia Cardiovascular: Ht 28% (CEC) 125 pts pós-operatório cardiopatias congênitas Estratégia Restritiva não alterou mortalidade ou falência de múltiplos órgão PALISI Network, CA. Crit Care Med

19 Procedimentos para Reduzir Uso de CH Intra-Operatório Auto-doação Pré-Operatório > 7 anos; > 40 kg EPO Hemodiluição Isovolêmica Recuperação Peri operatória SCUP Farmacológico Anti-fibrinolíticos rfviia 19

20 Red blood cell transfusion in critically ill children is independently associated with increased mortality Kneyber et al. Intensive Care Med (2007) 33:1414 Fig. 2 Differences in survival by number of red blood cell transfusions 20

21 Aspectos da Fisiologia Neonatal Concentração de HbF Elevada Hb 18 g/dl Queda Fisiológica da Hb na Infância Anemia da Prematuridade Maior Volume Sangüíneo Menor Adaptação a Hipovolemia Menor Resposta da Eritropoietina Imunossupressão 21

22 Concentrado de Hemácias Diretrizes de Uso: Crianças < 4 meses Hb < 7g/dl [Ht < 20%] com sintomas de anemia e baixa contagem de reticulócitos; Hb < 10 g/dl [Ht < 30%] associado à necessidade de oxigenioterapia, apnéia, bradicardia, taquicardia, taquipnéia e/ou baixo ganho ponderal; Ht < 35% se FiO 2 > 35%; VM MAP > 6 cmh 2 O Hb < 12 g/dl [Ht < 45%] em crianças submetidas à oxigenação extracorpórea ou cardiopatia cianótica. 22

23 Concentrado de Hemácias Diretrizes de Uso: Recém- Nascidos Perda Aguda > 20% perda sanguínea Acidose persistente Hemorragia persistente Anemia Crônica Sinais Clínicos de Oxigenação Inadequada Taquicardia, acidose, baixo ganho ponderal, apnéia 23

24 Concentrado de Hemácias Recém-Nascidos e Prematuros Bifano EM, Bode MM, D Eugenio DB. Prospective randomized trial of high vs low hematocrit in ELBW infants: one-year growth and neurodevelopmental outcome. Pediatr Res 2002;51:325A. Bell EF, Strauss RG, Widness JA, Mahoney LT, Mock DM, Seward VJ, et al. Randomized trial of liberal versus restrictive guidelines for red blood cell transfusions in preterm infants. Pediatrics 2005;115: Kirpalani H, Whyte RK, Andersen C, et al for THE PINT investigators. The Premature infants in Need of Transfusion (PINT) Study: A Randomized Controlled Trial of Restrictive (Low) versus Liberal (High) Transfusion Threshold for Extremely Low Birth Weight Infants. J Pediatr 2006;149:301-7 von Lindern J, Khodabux CM, Hack KE et al. Long-term outcome in relationship to neonatal transfusion volume in extremely premature infants: a comparative cohort study. BMC Pediatrics 2011, 11:48 24

25 Concentrado de Hemácias Recém-Nascidos e Prematuros Estratégia Restritiva não alterou mortalidade, tempo de hospitalização, ganho de peso, tempo de VM, índices de desenvolvimento neurológico e psicomotor 25

26 Concentrado de Hemácias Diretrizes de Uso: Recém- Nascidos Hb 6g/dl [Ht < 18%] assintomáticos e com baixa contagem de reticulócitos; Hb 8 g/dl [Ht < 25%] associado à oxigenoterapia, apnéia, bradicardia, taquicardia, taquipnéia e/ou baixo ganho ponderal Hb 10 g/dl [Ht < 30%] associado à VM Hb < 12 g/dl em crianças submetidas à oxigenação extracorpórea ou cardiopatia cianótica. Outros Marcadores: consumo de oxigênio, alterações cardiovasculares (ecocardio) lactato sérico, fator de crescimento endotelial 26

27 Red Blood Cell Transfusion are Independently Associated with Intra-Hospital Mortality in Very Low Birth Weight Preterm Infants Dos Santos AM, Guinsburg R, de Almeida MF, Procianoy RS et al; Brazilian Network on Neonatal Research J Pediatr 2011; 159(3): 371 Coorte de Prematuros PN < 1500g Hipótese: Tx de CH esta associada a maior mortalidade intra-hospitalar 1077 prematuros 574 (53,3%) receberam TxCH Media de TxCH 3,3 ± 3,4 (2,1±2,1 >28dias) CH Irradiados e Leucodepletados Óbitos 299 (27,8%); 60 (5,65%) >28dias) Risco Relativo de Óbito: 1,49 TxCH < 28 dias; 1,89 >2 TxCH >28 dias 27

28 Indicações de transfusão na Anemia falciforme a indicação de CH não está vinculada ao nível de hemoglobina e sim ao quadro clínico. TRANSFUSÃO EPISÓDICA Fase aguda do AVE STA com hipoxemia Crise Aplástica Sequestro esplênico/ hepático agudo Priapismo refratário à terapêutica medicamentosa TRANSFUSÃO CRÔNICA Profilaxia da recorrência do AVE Profilaxia primária do AVE (crianças DTC alterado) Insuficiência cardíaca refratária Sequestro esplênico em menores de 3 anos Hipertensão Pulmonar Adaptado de Heeney & Dover, 2009; Mc Marron C, 2006 e Aliyu ZY et al.,

29 Sangue Total Evidências para Uso Cirurgia Cardíaca com CEC Exsanguineotransfusão para Doença Hemolítica do RN Transfusão Maciça Sangue Total x Reconstituído Gruenvald et al. Reconstituted fresh whole blood improves clinical outcomes compared with stored component blood therapy for neonates undergoing cardiopulmonary bypass for cardiac surgery: a randomized controlled trial. J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 136:1442 Mou et al. Fresh whole blood versus reconstituted blood for pump priming in heart surgery in infants. N Engl J Med 2004; 351:

30 Transfusão de Plaquetas Evidencias para o Uso Fase Primária da Coagulação Vasoconstricção Agregação Plaquetária Formação do Coágulo 30

31 Transfusão de Plaquetas Evidencias para o Uso Sangue Total (pool) UI = 0.55 a 0.8 x Plaquetas / 50 ml 5 8 UI = 1 UI de Aférese Aférese UI = 3 a 5 x Plaquetas / 50 ml 31

32 Transfusão de Plaquetas Evidencias para o Uso Dose of Prophylactic Platelet Transfusions and Prevention of Hemorrhage (PLADO Trial) Slichter SJ; Kaufman RM et al. New Engl J Med 2010; 362(7): pts submetidos a TCTH ou Qxt 10 a 135 kg Plaquetas /mm³ por 5 dias 3 grupos: Baixa Dose = /m² Media Dose = /m² Alta Dose = /m² 32

33 Transfusão de Plaquetas Evidências para o Uso Grau 0 Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Escala de Sangramento OMS Sem sangramento Petéquias, gengivorragia leve Perda sanguínea leve, epistaxe, hematomas Perda sanguínea intensa, requer transfusão Perda sanguínea debilitante, sangramento de retina ou cerebral, associação com fatalidade Sangramento G2 < 5.000/mm³ 25 % /mm³ 17 % /mm³ 13 % > /mm³ 8% 33

34 Transfusão de Plaquetas Evidências para o Uso PLADO Trial A incidência de sangramento foi semelhante nos 3 grupos (BD71%; MD69%; AD70%) Número de plaquetas < no BD (9.25 vs vs x10¹¹; > número de transfusões (BD 5; MD 3; e AD 3) Número de dias entre as transfusões > no AD (BD 1.1; MD 1.9; e AD 2.9 dias) Aderência à estratégia de dose: BD 86%; MD 98%; e AD 93% (P<0.001 BD vs. MD e MD vs. AD) Troca por solicitação do médico: 17% BD; 9% MD; e 7% AD Estratégia de baixa dose para pacientes com < /mm³ plaquetas reduziu a quantidade de plaquetas transfundidas sem aumentar a incidência de sangramento 34

35 Transfusão de Plaquetas Diretrizes para o Uso Profilaxia de Sangramentos Plaquetas < /mm³. Se sangramento Plaquetas < /mm³ Antes de procedimentos cirúrgicos < /mm³ /mm³ (PL, AMO/BMO e pequenos procedimentos) Em neontatos: < /µL para profilaxia de sangramento em pacientes com trombocitopenia aloimune ou falha de produção e < /µL se sangramento Dose: 1 unidade para cada 10Kg de peso, ou 5-10 ml/kg em neonatos ( /mm³ plaquetas; 72h) 35

36 Do platelet transfusions in the NICU adversely affect survival? Analysis of 1600 thrombocytopenic neonates in a multihospital healthcare system VL Baer, DK Lambert, E Henry, GL Snow, MC Sola-Visner and RD Christensen Journal of Perinatology (2007) 27, 790 Figure 1 The mortality rate as a function of the number of platelet transfusions received. The figure depicts an increasing mortality rate associated with an increasing number of platelet transfusions administered to 1600 thrombocytopenic ICU patients Figure 3 Logistic regression models. This graph shows the percent of infants that died, as a function of the number of platelet transfusions received, along with the fitted logistic regression models (linear and nonlinear using a spline fit). The dots on the top and bottom represent every infant that received a platelet transfusion and either lived or died. The dots between represent the percentage of infants that died with respect to the number 36of platelet transfusions received.

37 Transfusão de Plaquetas Diretrizes para o Uso Defeitos Qualitativos das Plaquetas Se Sangramento Sindrome de Bernard-Soullier Trombastenia de Glazmann Cirurgia Cardiovascular com CEC (bypass) Drogas: aspirina, antiagregantes plaquetários (clopidogrel; ticlopidina) Aumento do Consumo CIVD SHU/PTT PTI? 37

38 Estratégias para Reduzir Complicações Leucoredução Filtros com 99% de redução de leucócitos (< 1x10 6 ) Reduz: reação febril não hemolítica, infecção por CMV, aloimunização HLA, Imunomodulação associada a transfusão (TRIM) Indicação: RN prematuros; transfusão intra-uterina, pacientes oncológicos e TCTH; CMV-negativo; reação febril não-hemolítica; programa de múltiplas transfusões Irradiação Radiação Gama (25 Gy): previne a proliferação de linfócitos Prevenção da DECH transfusional Indicação: prematuros; imunodeficiência celular, TCTH, transfusão intra-útero 38

39 Estratégias para Reduzir Complicações Redução de Volume da Unidade de Plaqueta Extração de Plasma UI ml Concentrado de Hemácias Lavados Extração de proteínas presentes no plasma residual Indicação: pacientes com reação alérgicas recorrentes, deficiência de IgA, anemia hemolítica complemento mediada. 39

40 Componentes do Plasma Evidências para o Uso Plasma Fresco Congelado Contem: fatores da coagulação, antitrombina, ADAMTS13 Indicações : Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) severa quando a transfusão de concentrados de plaquetas e crioprecipitado não corrigem o consumo de fator V, VIII e fibrinogênio e o sangramento. Corrigir o sangramento causado por deficiência de múltiplos fatores da coagulação como na intoxicação por warfarim, deficiência de vitamina K, insuficiência hepática ou na coagulopatia dilucional secundária a transfusão maciça Corrigir INR ou TP para cerca de 1.5 antes de procedimentos cirúrgicos em pacientes com insuficiência hepática ou em terapia anticoagulante. Dose: ml/kg para uma correção de 25 a 30% da atividade normal dos fatores da coagulação suficiente para atingir a hemostasia na maioria dos casos 40

41 Componentes do Plasma Evidencias para o Uso Evidence-based practice guidelines for plasma transfusion. Roback RD, Caldwell S, Carson J et al for AABB TRANSFUSION 2010;50: Comitê formado por 17 membros: 11 representantes da AABB CTMC (JR, JC, RD, MJD, AE, MF, MH, JRH, BSS, TS, and JW); 6 de outras entidades representativas: American Association for the Study of Liver Diseases (SC), American Academy of Pediatrics (NL), the United States Army (JGP), American Society of Anesthesiology (AS), and American Society of Hematology. Destes 9 eram patologista e/ou hematologistas, 3 internistas, 2 anestesistas, 2 pediatras e 1 hepatologista. 3 consultores para metodologia científica Revisão sistemática da literatura GRADE 6 questões 41

42 Diretrizes para o Uso de Plasma Recomendações: Pacientes politraumatizados que necessitam de transfusão maciça. (qualidade da evidencia: moderada) Reverter a anticoagulação relacionada a varfarina se hemorragia intracraniana (qualidade da evidencia: baixa) Não recomenda na ausência de HIC (qualidade da evidencia: muito baixa) 42

43 Diretrizes para o Uso de Plasma Contra: Uso em: pancreatite; envenenamento por organofosfatos, coagulopatia associada a intoxicação por acetaminofem, HIC por trauma sem coagulopatia associada, pacientes em UTI não-cirurgicos não-cardíacos (qualidade de evidencia: muito baixa) Overall, plasma transfusion was associated with a significantly increased risk of developing pulmonary complications (OR, 2.92; 95% CI, ; I2 = 0%; p value for Q test = 0.14). TRANSFUSION 2010;50:

44 Diretrizes para o Uso de Plasma Plasma não é recomendado para repor fluidos para correção de hipovolemia Mesmo risco de transmitir infecção que o sangue total (HIV, hepatite B e C, outros) Não existe evidência clara que oferece benefício clínico adicional comparado com cristalóide ou colóides Custo maior Menor disponibilidade 44

45 Hemoderivados Disponíveis no Brasil Coagulação Fator VIII Fator de von Willebrand Fator IX Complexo Protrombinico (FII, FVII, FIX, FX) Complexo Protrombinico ativado FXIII Fibrinogênio Outros Albumina Imunoglobulina Recombinantes FVIIa FVIII FIX Proteína C ativada 45

46 Estratégias para a Boa Pratica Transfusional Avaliar o Risco História e Exame Físico Identificar pacientes de risco (doença crônica, prematuridade, medicações) Identificar e Tratar a Anemia Avaliação pré-operatória Reposição de Ferro rhepo Considerar produtos maior segurança e eficácia Hemoderivados Prevenir Perda Sanguínea Reduzir flebotomias Identificar e corrigir hemorragias Identificar e corrigir alterações da coagulação Medidas de recuperação peri-operatório Políticas de Boa Prática Diretrizes Regulamentação Comitê Transfusional 46

47 Obrigada! 47