Introdução. O que é Mieloma?

Índice Introdução...4 O Que é Mieloma?...4 Produção de Proteína Monoclonal pela Célula do Mieloma...5 Histórico...7 Epidemiologia... 13 Fisiopatologia... 14 Doença Óssea... 15 Anemia... 15 Disfunção Renal... 15 Disfunção de Outros Órgãos... 16 Tipos de Mieloma... 17 Sintomas Clínicos... 18 Estadiamento e Fatores Prognósticos... 19 Definição de Resposta Clínica... 21 Tratamento... 22 Tratamento Anti-Mieloma Sistêmico... 24 Transplante... 31 Radioterapia... 33 Terapia de Manutenção... 34 Terapia de Suporte... 35 Controle da Doença Refratária ou Recidivada... 37 Tratamentos Novos e em Estudo... 41 Referências... 41 Sobre a IMF... 53 2 3

Introdução Esta Revisão Concisa do Mieloma e das Opções de Tratamento, preparada pela IMF, é uma visão geral do mieloma, com uma discussão da fisiopatologia, das características clínicas e das opções de tratamento. Esperamos que as informações sejam úteis para médicos e pacientes. O que é Mieloma? O mieloma é um câncer dos plasmócitos da medula óssea. É, portanto, uma neoplasia maligna hematológica muito parecida com a leucemia. Os plasmócitos malignos (vide Figura 1), também conhecidos como células do mieloma, acumulam-se na medula óssea e apenas raramente entram na corrente sanguínea como ocorre em uma leucemia verdadeira. As principais características do mieloma resultam desse acúmulo progressivo de células do mieloma na medula, que provoca: Comprometimento da função da medula óssea normal, que costuma ser refletido pela presença de anemia. Dano aos ossos adjacentes. Liberação da proteína monoclonal (Proteína M) pelo mieloma na corrente sanguínea e/ou na urina. Supressão da função imunológica normal, refletida por níveis mais baixos de imunoglobulinas normais e maior susceptibilidade a infecções. As células do mieloma também podem crescer na forma de tumores localizados ou plasmocitomas. Esses plasmocitomas podem ser únicos ou múltiplos e podem ficar restritos à medula óssea e ao osso (medular) ou se desenvolver fora do osso em tecidos moles. Os plasmocitomas fora do osso são denominados extramedulares. Quando existem vários plasmocitomas dentro e fora do osso, a condição também é conhecida como mieloma múltiplo. PRODUÇÃO DE PROTEÍNA MONOCLONAL PELA CÉLULA DO MIELOMA A propriedade característica das células do mieloma é produzir e liberar (ou secretar) proteína monoclonal no sangue e/ou na urina. A quantidade de proteína monoclonal produzida pelas células do mieloma varia consideravelmente de paciente para paciente. Quando se trata de mieloma é muito importante saber se as células do mieloma de um paciente secretam altas ou baixas quantidades de proteína, ou mesmo se são não secretoras (sem proteína liberada no sangue ou na urina). Assim que a relação entre o nível de proteínas e a quantidade de mieloma na medula óssea é conhecida, é possível interpretar e entender a relação entre um nível de proteína específico e a quantidade de células do mieloma. A proteína monoclonal também é chamada de proteína-m, proteína do mieloma, paraproteína ou pico monoclonal. A denominação pico para a proteína monoclonal é devido à forma como aparece na eletroforese protéica, uma técnica laboratorial usada para separar e identificar proteínas (vide Figura 2). Figura 2: pico monoclonal A proteína monoclonal é uma imunoglobulina ou um componente/fragmento de uma imunoglobulina. A Figura 3 ilustra a estrutura de uma molécula de imunoglobulina normal. Nas células do mieloma, houve uma ou mais mutações nos genes responsáveis pela produção de imunoglobulinas. Portanto, a sequência de aminoácidos e a estrutura das proteínas do mieloma são anormais. Caracteristicamente, ocorre perda da função normal da imunoglobulina como anticorpo e a estrutura tridimensional da molécula pode ser anormal. Figura 1: Plasmócitos (células do mieloma) Essa alteração de função e estrutura tem várias consequências: O excesso de proteína-m aumenta na corrente sanguínea e/ou excretado na urina como um pico monoclonal. As moléculas monoclonais anormais podem se aderir umas às outras e/ou aos tecidos, tais como células sanguíneas, parede dos vasos sanguíneos e outros componentes do sangue. Com isso, a circulação e o fluxo do sangue diminuem, causando a síndrome da hiperviscosidade, que será discutida a seguir. 4 5

Figura 3: Estrutura da Molécula de Imunoglobulina As proteínas de Bence Jones livres também podem se aderir umas às outras e/ou a outros tecidos (da mesma forma que a imunoglobulina inteira). Nesse caso, o resultado final é: 1. Amiloidose - Doença em que ocorre ligação cruzada das cadeias leves de Bence Jones de forma ß-pregueada altamente simétrica e deposição dessas cadeias no tecido adjacente ao osso, como, por exemplo, no rim, nos nervos e no tecido cardíaco. 2. Doença da Deposição de Cadeias Leves - As cadeias leves depositam-se de forma mais desordenada, mas mais especificamente nos vasos sanguíneos de pequeno calibre dos olhos e dos rins. É importante ressaltar que os resultados dos exames de sangue de rotina podem estar muito alterados em decorrência da hiperviscosidade das amostras de sangue com mieloma nos equipamentos de análise bioquímica automatizados e/ou da interferência em reações químicas necessárias para os exames de rotina. HISTÓRICO Aproximadamente 30% do tempo, a produção de cadeias leves é maior do que a necessária para combinação com as cadeias pesadas e formação de uma molécula inteira de imunoglobulina. Essas cadeias leves em excesso são as proteínas de Bence Jones (vide Histórico). As proteínas de Bence Jones livres têm peso molecular de 22.000 daltons e são pequenas o suficiente para passarem livremente para a urina, resultando em um nível elevado de proteínas urinárias em 24 horas que gera o pico monoclonal de Bence Jones. As proteínas monoclonais anormais também podem apresentar muitas outras propriedades, entre elas: Ligação a fatores de coagulação sanguíneos normais, acarretando aumento da tendência a sangramento ou da coagulação sanguínea ou flebite. Ligação a substâncias químicas ou hormônios circulantes, resultando em uma variedade de disfunções endócrinas ou metabólicas. Figura 4: Fases da Doença O Dr. Henry Bence Jones foi o primeiro a investigar uma proteína estranha na urina de um paciente com mieloma. O que chamou sua atenção foi uma proteína da urina que se dissolvia em fervura, mas reprecipitava ao esfriar: o que são agora chamadas de cadeias leves de Bence Jones. Esse paciente também tinha uma doença óssea muito estranha, que nós agora chamamos de mieloma. A seguir um breve resumo comentado do progresso na pesquisa e tratamento para mieloma múltiplo e doenças relacionadas daquela época até o presente. ANO DESCRIÇÃO 1844-1850 Primeiras descrições de casos de mieloma denominado mollities e fragilitas ossium (ossos moles e frágeis). O primeiro paciente, Thomas Alexander McBean, foi diagnosticado em 1845 pelo Dr. William Macintyre, um especialista da Harley Street em Londres. O problema urinário incomum por ele descoberto foi minuciosamente investigado pelo Dr. Henry Bence Jones, que publicou suas observações em 1848. Em 1846, o cirurgião John Dalrymple relatou que havia observado que os ossos que apresentavam a doença continham células que, posteriormente, foram identificadas como sendo plasmócitos. O Dr. Macintyre publicou um relato detalhado desse caso de mieloma de Bence Jones em 1850. Há relato de que o Dr. Samuel Solly publicou um caso de mieloma (Sarah Newbury) em 1844. 1837 Rustizky introduziu o termo mieloma múltiplo para designar a presença de múltiplas lesões com plasmócitos no osso. 1889 Otto Kahler publicou uma descrição clínica detalhada de mieloma múltiplo, doença de Kahler. 1890 Ramon y Cajal forneceu a primeira descrição microscópica acurada dos plasmócitos. 1900 Wright descobriu que as células do mieloma múltiplo são plasmócitos. 6 7

1903 Weber observou que a doença de mieloma ósseo (lesões líticas) é detectável usando raios-x. 1909 Weber sugeriu que os plasmócitos na medula óssea causam a destruição óssea do mieloma. Década de 30 O diagnóstico de rotina de mieloma continuou difícil até a década de 30, quando aspirações de medula óssea foram usadas em larga escala pela primeira vez. O desenvolvimento de ultracentrífugas e eletroforese de proteínas do soro/urina melhoraram tanto a triagem quanto o diagnóstico. 1953 A imunoeletroforese permitiu a identificação exata das proteínas monoclonais do mieloma. A imunofixação foi introduzida como um método mais sensível desde então. 1956 Korngold e Lipari notaram que as proteínas de Bence Jones (BJ) estão relacionadas às gamaglobulinas séricas normais assim como as proteínas séricas anormais. Em suas homenagens, os dois tipos de proteínas de Bence Jones são chamadas kappa (K) e lambda (y ou L). 1958 Descoberta da sarcolisina na URSS. Desta, foi derivada o melfalano (Alkeran ). Pela primeira vez o tratamento era possível. 1961 Waldeströn enfatizou a importância da diferenciação entre gamopatias monoclonais e policlonais. Ele associou proteínas IgM monoclonais com macroglobulinemia, sendo distinta de mieloma. 1962 Primeiro relato de tratamento bem sucedido de mieloma com melfalano (Alkeran ) por Bergsagel. 1964 Primeiro relato de tratamento bem sucedido de mieloma com ciclofosfamida (Cytoxan ) por Korst. Resultados com ciclofosfamida provaram ser similares aos resultados com melfalano. 1969 Foi demonstrado por Alexanian que melfalano combinado com prednisona produzia resultado melhores que o melfalano sozinho. 1975 O sistema de Durie/Salmon para estadiamento de mieloma foi introduzido. Os pacientes eram classificados para avaliar os benefícios da quimioterapia em diferentes estágios da doença (I, II, III, A ou B). 1976-1992 Várias combinações de agentes quimioterápicos foram testadas, incluindo o regime M2 (VBMCP), VMCP-VBAP e ABCM, com alguns indícios de superioridade em relação ao MP. No entanto, em 1992, uma metanálise comparativa (Gregory) apresentou resultados equivalentes para todas as combinações. 1979-1980 Introdução do índice de marcação (análise da fração de crescimento) como teste para mieloma e doenças relacionadas. Identificação da fase de platô ou remissão estável do mieloma. Trata-se do período em que a fração de crescimento (LI%) dos plasmócitos residuais na medula óssea é igual a zero %. 1982 Transplantes entre gêmeos realizados por Fefer e Osserman como tratamento para mieloma. 1983 Microglobulina ß-2 sérica usada pela primeira vez como teste prognóstico (Bataille, Child e Durie). 1984 Barlogie e Alexanian introduzem a quimioterapia VAD. 1984-1986 Primeiros relatos de transplantes alogênicos em mieloma múltiplo por vários investigadores. 1986-1996 Grande número de estudos avaliando terapia de altas doses com medula óssea autóloga ou resgate com células-tronco por vários investigadores. Introdução dos procedimentos de transplante único (McElwain) e duplo (Barlogie). 1996 Primeiro estudo randomizado indicando possível benefício da terapia de altas doses com transplante de medula óssea versus quimioterapia padrão (Attal). Estudo randomizado do bisfosfonato pamidronato (Aredia ) versus placebo indica redução dos problemas ósseos ( problemas relacionados ao esqueleto ). 1997 Evidência de que os vírus podem estar envolvidos no desencadeamento do mieloma. O mieloma é mais comum em pacientes com HIV e hepatite C. O vírus do herpes humano 8 (HHV-8) é encontrado em células dendríticas da medula óssea. É encontrado no sangue RNA com especificidade para o vírus SV-40 causador de câncer em macacos. 1998 Pesquisa contínua sobre o papel da quimioterapia de altas doses com transplantes autólogos ou alogênicos. A magnitude do benefício e das populações de pacientes que podem se beneficiar continuam incertas. Demonstrou-se que o transplante realizado como parte da terapia inicial (indução) produz resultados semelhantes aos do transplante realizado na primeira recidiva. Demonstrou-se que deleções no cromossomo 13 é um fator prognóstico desfavorável para transplante bem como outras terapias. Novo estudo reconfirma a prednisona como terapia de manutenção útil com prolongamento da remissão. Demonstrou-se novamente o benefício do interferon alfa no prolongamento da remissão. 1999 Demonstrou-se que a talidomida é um agente antimieloma efetivo em pacientes com doença recidivante/refratária. Transplante minialogênico é introduzido como método menos tóxico para atingir o efeito enxerto vs. mieloma. Estudo randomizado francês demonstra que não há grandes benefícios do transplante autólogo duplo versus transplante simples. O segmento em longo prazo demonstra que o tratamento contínuo por 2 anos com Aredia é útil. 8 9

2000 Pela primeira vez, a terapia para mieloma tem diversas novas abordagens promissoras. Novos estudos clínicos incluem análogos da talidomida (p. ex. Revlimid ), análogos de Adriamycin de longa ação (p.ex. doxorrubicina peguilada ou Doxil ), trióxido de arsênio (Trisenox ), agentes antiangiogênese (p.ex. o inibidor de tirosina quinase VEGF), agentes bloqueadores de adesão celular e inibidores de proteassoma (p.ex. VELCADE ). 2001 É proposto um novo sistema de classificação para mieloma e doenças relacionadas (veja Tabela 1 abaixo), O IFM (Grupo de Estudo Francês) define 3 grupos de risco com base na microglobulina ß-2 sérica e presença/ausência de anormalidades do cromossomo 13 por análise FISH. 2004 Resultados de um estudo randomizado do ECOG comparando talidomida mais dexametasona versus dexametasona sozinha para mieloma não tratado anteriormente indicam uma taxa de resposta de 59% com a combinação versus 41% com a dexametasona sozinha (Critérios ECOG). Resultados de um estudo randomizado multi-institucional comparando VELCADE com dexametasona demonstram superioridade do VELCADE (detalhes discutidos no texto). Resultados iniciais com VELCADE na condição de primeira linha demonstram excelentes resultados: taxa de resposta de 83% para VELCADE /dexametasona e 94% com VELCADE /Adriamycin / dexametasona e a habilidade de coletar células tronco com transplante e enxertia bem sucedidos. É introduzido um novo sistema de estadiamento de mieloma, o ISS (International Staging System). Veja página 17. 2002 E vidências de eficácia de novos agentes em estudos clínicos, incluindo VELCADE (Fase III, Millennium) e Revlimid (Fase III, Celgene). A talidomida combinada com dexametasona como terapia de primeira linha para mieloma produz taxa de resposta de aproximadamente 70%. O MRC no Reino Unido relata resultados de autotransplante no encontro anual da ASH (American Society of Hematology). É notado benefício global, especialmente para pacientes com microglobulina ß2 sérica elevada (>7,5 mg/l). 2005 Dois grandes estudos de Fase III demonstram que Revlimid (lenalidomida) mais dexametasona é superior à dexametasona sozinha em mieloma recidivante (tempo para progressão > 15 meses vs. 5 meses). VELCADE recebe aprovação total da FDA para o tratamento de pacientes com mieloma após uma terapia anterior. O International Staging System (ISS) desenvolvido pelo International Myeloma Working Group (IMWG) da International Myeloma Foundation (IMF) é publicado (veja página 17). Vários novos agentes em desenvolvimento inicial. Inibidores de proteína de choque térmico (HSP)-90 entram em estudos de Fase I-II. Adição de talidomida a regimes padrão de melfalano/prednisona apresentam benefícios adicionais significativos. Diversos estudos iniciais estão em andamento. 2003 A FDA aprova VELCADE (bortezomibe; anteriormente PS-341) como tratamento para mieloma ativamente recidivante após pelo menos duas terapias anteriores. Resultados de autotransplante do MRC fornecem o segundo conjunto de dados randomizados indicando o benefício do autotransplante versus quimioterapia em doses padrão. Resultados publicados de um estudo do IFM comparando transplante único com duplo demonstram benefício global com o transplante duplo após mais de quatro anos de segmento. No entanto, não há benefício adicional aparente para pacientes já em remissão completa após o primeiro transplante. O grupo Little Rock (Shaugnessy/Barlogie) demonstra que a doença óssea em mieloma está associada com a produção de uma proteína específica chamada DKK-1. 2006 Novos critérios de resposta para avaliação do benefício do tratamento são desenvolvidos e publicados. Revlimid recebe aprovação da FDA para o tratamento de mieloma em combinação com dexametasona em pacientes que receberam pelo menos uma terapia anterior. Vários novos agentes continuam sendo desenvolvidos. 10 11

2007 2008 2009 A FDA aceita um NDA suplementar para o uso de VELCADE mais Doxil para tratar mieloma recidivante ou refratário em pacientes que não receberam VELCADE anteriormente e que receberam ao menos uma terapia anterior. Combinação de talidomida/dexametasona mais Doxil comparada com talidomida/dexametasona em um estudo de fase III para mieloma recém-diagnosticado. Novos agentes em desenvolvimento incluem: inibidores de HSP-90, novos inibidores de proteassoma e novos agentes imunomoduladores. Surgem evidências de que algumas das novas terapias podem superar alguns fatores de alto-risco. A talidomida é aprovada pela EMEA na Europa como parte do regime MPT (melfalano/prednisona/talidomida) para terapia de primeira linha. VELCADE é aprovado pela FDA nos EUA como parte do regime VMP (VELCADE /melfalano/prednisona) para terapia de primeira linha. Vários novos medicamentos em desenvolvimento e estudos em andamento. O inibidor de proteassoma de segunda geração carfilzomibe (PR-171) se mostra promissor em estudos iniciais. Mozobil (plerixafor) é aprovado em combinação com G-CSF para a coleta de células tronco para transplante autólogo em pacientes com mieloma. Continua o desenvolvimento de novos medicamentos, incluindo resultados encorajadores dos inibidores de proteassoma de segunda geração carfilzomibe e NP-0052; inibidores de HDCA vorinostate e panobinostate; desregulador de HSP-90 tanespimicina; anticorpo monoclonal elotuzumabe; e agente imunomodulador de terceira geração pomalidomida. Análise do IMWG mostra que anormalidades citogenéticas e em FISH combinadas com o estágio ISS são prognósticas; algumas novas terapias superam fatores de risco baixos. 2010 A FDA dos EUA aprova uma estratégia de mitigação e avaliação de riscos (REMS) para assegurar o uso seguro de agentes estimuladores de eritropoiese (ESAs), os quais podem promover crescimento tumoral, reduzir a sobrevida e aumentar o risco de eventos adversos cardiovasculares. Identificação preliminar de receptores Epo em células de mieloma. O desenvolvimento de novos medicamentos continua, incluindo mais resultados encorajadores de estudos com inibidor de proteassoma de segunda geração carfilzomibe; inibidores de HDCA vorinostate e panobinostate; anticorpo monoclonal elotuzumabe; e agente imunomodulador de terceira geração pomalidomida. Diversos estudos sugerem um papel para lenalidomida como terapia de manutenção. Terapia de primeira linha com os novos agentes pode ser tão efetiva quanto transplantes em pacientes elegíveis. Zometa (ácido zoledrônico) pode ter um efeito antimieloma; higiene dental efetiva reduziu a ocorrência de ONJ. EPIDEMIOLOGIA A incidência de mieloma nos EUA é de 3-4/100.000, o que representa aproximadamente 1,3% de todos os tipos de câncer. A American Cancer Society estima que em 2010, aproximadamente 20.180 americanos seriam diagnosticados com mieloma, e 10.650 pessoas morreriam da doença. (Estimativas para 2011 não estavam disponíveis no momento desse texto). Atualmente há cerca de 100.000 americanos sob tratamento para a doença. O mieloma é mais comum em Afro- Americanos do que em Caucasianos. Por exemplo, no município de Los Angeles, a incidência entre homens afro-americanos é de 9,8/100.000 contra 4,3/100.000 em homens caucasianos). A incidência varia de país para país, indo de <1/100.000 na China para aproximadamente 4/100.000 na maioria dos países industrializados ocidentais. A proporção homens:mulheres é de 1,25:1 nos EUA. A incidência aumenta com a idade. Técnicas de diagnóstico melhores e a idade média maior da população em geral podem explicar em parte a incidência crescente nas últimas décadas. A tendência ao aumento da frequência de mieloma em pacientes com menos de 55 anos implica em fatores ambientais causadores importantes nos últimos 60 anos. Vários estudos recentes tem avaliado a causa ou pré-disposição ao Mieloma, GMSI e outras doenças relacionadas. Bombeiros e indivíduos em várias outras ocupações com exposição a agentes tóxicos bem como indivíduos com obesidade tem risco aumentado de desenvolver mieloma. A ingestão de frutos do mar e peixes contaminados com metais pesados e/ou produtos químicos pode ser um fator de risco para mieloma. Outras condições médicas incluindo distúrbios do sistema imunológico e infecções podem ser fatores subjacentes e/ou desencadeantes. Vários estudos estão focando os fatores de risco genéticos para o mieloma. 12 13

Tabela 1: Definições de mieloma e gamopatias monoclonais relacionadas Nomenclatura Padrão GMSI (MGUS - Gamopatia Monoclonal de Significância Indeterminada) Mieloma Indolente ou Assintomático Mieloma sintomático ou ativo *Os danos dos órgãos classificados como CRAB : Novo Nome Proposto Proteína monoclonal presente Nenhum distúrbio de plasmócitos ativo Nível da doença mais alto que o GMSI, mas, ainda sem sintomas ou danos aos órgãos. Pode ser classificado em baixo ou alto risco baseado em chance maior ou menor de transição para mieloma ativo. Proteína monoclonal presente e; Presença de um ou mais fatores CRAB C - Elevação do Cálcio (> 10 mg/l) R - Disfunção Renal (creatinina > 2 mg/dl) A - Anemia (hemoglobina < 10g/dL ou diminuição de 2 g/dl do normal do paciente) B - Doença Óssea (lesões líticas ou osteoporose) UM OU MAIS são necessários para o diagnóstico de MIELOMA SINTOMÁTICO. Outras características menos comuns também podem ser critérios para um paciente individual, incluindo: Infecções graves recorrentes Neuropatia relacionada a mieloma Amiloidose ou deposição de componente-m Outras características únicas FISIOPATOLOGIA O crescimento descontrolado das células do mieloma tem muitas consequências, entre elas, destruição óssea, insuficiência da medula óssea, aumento do volume e viscosidade plasmático, supressão da produção de imunoglobulina normal e insuficiência renal. No entanto, a doença pode permanecer assintomática por muitos anos, conforme mencionado na discussão sobre GMSI. Na fase sintomática, a queixa mais comum é dor óssea. O nível de proteína-m sérica e/ou urinária é elevado e, caracteristicamente, em elevação no momento do diagnóstico. (Deve-se observar que a letra M é usada para Monoclonal, Mieloma, Imunoglobulina Monoclonal e Componente M, que apesar de não serem totalmente idênticos, são usados como sinônimos). O curso geral da doença está ilustrado na Figura 4. É importante notar que podem ocorrer vários períodos de remissão e recidiva. A Tabela 2 resume a fisiopatologia do mieloma de forma esquemática. DOENÇA ÓSSEA Desde o reconhecimento do mieloma pela primeira vez em 1844, houve conhecimento sobre um tipo não usual e único de doença óssea. Apenas muito recentemente os mecanismos envolvidos foram determinados. A primeira pista foi que ambas as células do mieloma e um número elevado de osteoclastos estão presentes nos sítios de destruição óssea. A compreensão dos mecanismos evoluiu da observação de que as células do mieloma produzem fatores de ativação de osteoclastos (FAOs) para a caracterização das citoquinas locais, como IL-1ß, IL-6 e TNF e ß, das quimioquinas como a MIP- e dos processos de adesão entre células que envolvem a av ß3 integrina, todos importantes para o aumento da quantidade e atividade dos osteoclastos. Mais recentemente, uma substância denominada ligante RANK (RANK L) foi identificada como um mediador fundamental para a ativação dos osteoclastos. Muitos detalhes sobre os mecanismos de doença óssea em mieloma agora são compreendidos. Diversos alvos para abordagens de tratamento foram identificados. Além da ativação dos osteoclastos, a outra característica importante da doença óssea do mieloma é a inibição dos osteoblastos, que são responsáveis pelo remodelamento e reparo ósseos normal. O acoplamento entre as funções dos osteoclastos e osteoblastos é responsável pelo reparo e remodelamento dos ósseos normais. Os mecanismos responsáveis pelo desacoplamento no mieloma também estão sendo investigados. Uma nova observação importante é que as estatinas hipocolesterolêmicas (inibidores de HMG-CoA redutase, p. ex., Lipitor, Mevacor ), podem intensificar a atividade dos osteoblastos e promover a cicatrização do osso. Além disso, VELCADE e lenalidomida (Revlimid ) demonstraram promover cicatrização óssea, além de exercerem uma atividade anti-mieloma potente. Já estão em andamento estudos para maiores investigações sobre os benefícios dessas novas terapias ósseas. ANEMIA A anemia é uma característica típica do mieloma. Apesar de o simples deslocamento físico dos precursores de eritrócitos da medula ser indubitavelmente uma causa, a inibição específica da produção de eritrócitos pela citoquina microambiental e os efeitos de adesão molecular são uma explicação mais funcional. As causas exatas da anemia relacionada ao mieloma estão sendo investigadas por diversas equipes de pesquisa. A melhora da anemia ocorre com tratamento bem-sucedido do mieloma. Eritropoietina recombinante (Epo) (p. ex. Epogen ou Procrit ) deve ser usada com cautela, sob a luz de relatos recentes da associação de Epo com crescimento tumoral aumentado e sobrevida reduzida em pacientes com câncer, e na identificação de receptores Epo em células de mieloma. DISFUNÇÃO RENAL O comprometimento da função renal é uma complicação comum observada em pacientes com mieloma. No entanto, isso não significa que todo paciente terá este problema. Em alguns pacientes as proteínas de mieloma, especialmente as cadeias leves de Bence Jones, provocam dano renal por meio de uma série de mecanismos que vão do dano tubular por grande acúmulo de cadeias leves precipitadas até os efeitos das proteínas do mieloma depositadas como amilóide, ou dano tubular seletivo resultando nos efeitos metabólicos de uma entidade chamada Síndrome de Fanconi. A Síndrome de Fanconi é um defeito tubular renal seletivo com extravasamento de aminoácidos e fosfatos na urina, o que pode causar doença óssea metabólica. Outros fatores importantes relacionados a disfunção renal em pacientes com mieloma múltiplo são níveis elevados de cálcio e/ou ácido úrico, infecção e efeitos tóxicos dos medicamentos, 14 15

como antibióticos nefrotóxicos, antiinflamatórios não-esteroides (NSAIDS) ou agentes de contraste usados em exames diagnósticos. Uma nova e importante observação é o efeito tóxico em potencial do agentes de contraste baseados em gadolínio usados em exames de ressonância magnética. Pacientes com problemas renais devem discutir o uso de gadolínio com seus médicos. A consciência de danos renais potenciais e a ingestão suficiente de líquidos é particularmente importante para pacientes com mieloma, pois ajuda a prevenir os possíveis efeitos prejudiciais desses fatores diversos. 16 DISFUNÇÃO DE OUTROS ÓRGÃOS As células do mieloma podem acumular-se na medula óssea e/ou em vários tecidos, causando uma grande diversidade de complicações possíveis. Efeitos Neurológicos - em pacientes com mieloma, o tecido nervoso costuma ser afetado tanto pelos efeitos diretos de anticorpo exercidos pelas proteínas do mieloma contra os nervos (p. ex., bainhas de mielina) como pela deposição de fibrilas amiloides nos nervos, prejudicando dessa forma sua função. Esses efeitos resultam em neuropatias periféricas que devem ser diferenciadas de outras causas de neuropatia, como, por exemplo, diabetes mellitus ou distúrbios nervosos como esclerose múltipla, doença de Parkinson, entre outros. Devido à susceptibilidade de pacientes com mieloma a infecções, é bastante comum ocorrerem infecções virais no tecido nervoso, mais particularmente varicela zóster (cobreiro), herpes zóster (cobreiro), vírus de Epstein-Barr (mononucleose), ou citomegalovírus, o qual pode resultar em paralisia de Bell (paralisia parcial da face) ou outras complicações. Plasmocitomas - Podem causar compressão ou deslocamento dos nervos, da medula espinhal ou até mesmo do tecido cerebral, tanto em ossos como em tecidos moles. Esses efeitos de compressão normalmente representam uma emergência médica e requerem tratamento imediato com doses elevadas de corticosteroides, radioterapia ou neurocirurgia. Infecções - a predisposição a infecções talvez seja a característica única mais representativa de pacientes com mieloma, além da tendência forte a doença óssea. Os mecanismos responsáveis pela suscetibilidade a infecção ainda não são totalmente compreendidos. A presença de mieloma ativo na medula óssea resulta em inibição das funções imunológicas normais, incluindo inibição da produção normal de anticorpos (manifestada pela hipogamaglobulinemia), comprometimento da função dos linfócitos T e função de monócitos/macrófagos ativada, porém anômala. Alguns estudos indicam que um fator proveniente dos macrófagos ativados tanto intensifica a atividade do mieloma quanto inibe a função dos linfócitos T e a produção de imunoglobulinas normais. Os pacientes com mieloma são susceptíveis a infecções virais e infecções por bactérias encapsuladas como os pneumococos. Contudo, devido à neutropenia e aos efeitos da quimioterapia de alta dose, além dos efeitos locais adicionais de cateteres implantados (p. ex., catéteres de Hickman ou Groshon ou linhas PICC), os pacientes com mieloma submetidos a terapia podem apresentar uma ampla variedade de infecções bacterianas, fúngicas e oportunistas. Resumindo, os aspectos-chave das infecções em pacientes com mieloma são: Imunidade reduzida devida ao mieloma Contagem de leucócitos reduzidas devido ao crescimento do mieloma na medula óssea e/ou ao impacto do tratamento. Infecção, ou qualquer indício de infecção, não devem ser ignorados. Um análise de pronto é requerida para avaliar a necessidade de terapia imediata com antibióticos e/ou antivirais. Muitos pacientes aprendem a ter terapias à mão para o caso de emergências. ALTERAÇÕES ÓSSEAS EFEITOS ASSOCIADOS A DESTRUIÇÃO ÓSSEA MIELOMA EXTRAMEDULAR SANGUE PERIFÉRICO ALTERAÇÕES DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS ANORMALIDADES RENAIS Tabela 2: Esquema da fisiopatologia Lesões osteolíticas solitárias ou múltiplas. Osteoporose difusa (osteopenia). Cálcio sérico elevado. Hipercalciúria (aumento do cálcio na urina). Fraturas ósseas. Diminuição da estatura (colapso vertebral). Envolvimento de tecido mole, mais frequentemente na região da cabeça/ pescoço (p. ex., nasofaringe); também no fígado, nos rins em outros locais em tecidos moles. Anemia. Coagulação anormal. Leucopenia. Trombocitopenia. Leucemia de plasmócitos. Linfócitos B monoclonais circulantes precursores das células do mieloma). Hiperproteinemia (proteína elevada). Hipervolemia (expansão do volume). Imunoglobulinas monoclonais (IgG, IgD, IgA, IgM, IgE, cadeias leves). Diminuição do gap aniônico (nível baixo de sódio sérico). ß2-microglobulina sérica elevada. Albumina sérica baixa. Nível sérico elevado de IL-6 e Proteína C-Reativa. Proteinúria, cilindros sem leucócitos ou eritrócitos. Disfunção tubular com acidose. Uremia (insuficiência renal). Amiloidose e disfunção renal. TIPOS DE MIELOMA O tipo de proteína monoclonal produzida varia de paciente para paciente. A mais comum é a IgG e a mais rara é a IgE. A Tabela 3 mostra a porcentagem dos diferentes tipos de mieloma. Cada tipo está associado a padrões de doença ligeiramente diferentes. Por exemplo, o mieloma IgA costuma estar mais associado a doença fora do osso (doença extra medular), enquanto o mieloma IgD é mais comumente associado à leucemia de plasmócitos e ao dano renal. 17

18 1 2 3 4 Tabela 3: Tipos de proteína monoclonal (%) Soro % Totais IgG IgA IgD IgE Urina (apenas cadeias de Bence Jones ou leves) tipos k Duas ou mais paraproteínas monoclonais Apenas cadeias pesadas (G ou A) Ausência de paraproteína monoclonal IgM (raramente mieloma, caracteristicamente associada à Macroglobulinemia de Waldenstrom) 52 21 2 <0,01 <1 <1 1 75% 11% 2% 12% Totais 100% Fonte: Dados de 1.827 pacientes com MM coletados e analisados por Pruzanski e Ogryzlo, 1970. SINTOMAS CLÍNICOS Cerca de 70% dos pacientes com mieloma apresentam dor de intensidade variada, frequentemente na região lombar ou costelas. A dor intensa repentina pode ser um sinal de fratura ou colapso de um corpo vertebral. Mal-estar geral e queixas indefinidas são frequentes. Perda de peso significativa é rara. Tanto a neutropenia como a hipogamaglobulinemia aumentam a probabilidade de infecções. Embora a pneumonia pneumocócica seja a infecção clássica associada ao mieloma no diagnóstico, outras bactérias, como os estreptococos e os estafilococos, são agora frequentemente isoladas. Também ocorrem herpes zóster e infecções por hemófilos. A hipercalcemia, encontrada em 30% dos pacientes no diagnóstico, causa cansaço, sede e náusea. A precipitação dos sais de cálcio pode resultar em deterioração da função renal. É importante destacar que nos últimos anos a incidência de hipercalcemia em pacientes recém diagnosticados caiu para 10-15% provavelmente devido a diagnóstico precoce. Na América Latina e em algumas partes da Ásia onde o diagnóstico tardio é comum, a hipercalcemia continua mais comum. A hiperviscosidade devido aos níveis elevados de proteína do mieloma, pode provocar problemas como hematomas, sangramento nasal, visão turva, cefaleia, sangramento gastrintestinal, sonolência e uma variedade de sintomas neurológicos isquêmicos causados pela redução do suprimento de sangue e oxigênio ao tecido nervoso. A hiperviscosidade ocorre em < 10% dos pacientes com mieloma e em cerca de 50% dos pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom (paraproteína IgM ou componente M). O aumento do sangramento é normalmente acentuado pela trombocitopenia, assim como pela ligação das proteínas monoclonais a fatores de coagulação e/ou plaquetas. O envolvimento neurológico pode resultar em problemas específicos, dependendo da localização dos nervos afetados. Compressão da medula espinal, meningite e síndrome do túnel do carpo são problemas particularmente comuns. Embora os dois primeiros eventos sejam decorrentes da formação ou infiltração de tumor de plasmócitos, a síndrome do túnel do carpo normalmente é causada pela deposição de substância amilóide (deposição de proteínas de Bence Jones em uma forma ß-pregueada especial). Estadiamento e Fatores Prognósticos O prognóstico em mieloma é determinado tanto pelo número quanto pelas propriedades específicas das células do mieloma em um determinado paciente. Essas propriedades específicas incluem a taxa de crescimento (fração) das células do mieloma, a taxa de produção de proteínas monoclonais e a produção ou não-produção de várias citoquinas e substâncias químicas que danificam ou comprometem significativamente outros tecidos, órgãos ou funções orgânicas. Em 1975, o sistema de estadiamento de Durie/Salmon foi desenvolvido (vide Tabela 4). Esse sistema reúne os principais parâmetros clínicos correlacionados à massa celular de mieloma medida (número total de células do mieloma no organismo). O sistema de estadiamento de Durie/Salmon continua a ser usado no mundo todo, principalmente porque ele fornece a melhor correlação direta com características clínicas individuais do paciente. Pacientes em estágio I tem doença indolente, pacientes com estágios II e III tem mieloma ativo. Em 2005 um novo sistema de estadiamento foi desenvolvido pelo International Myeloma Working Group, patrocinado pela IMF. Dados clínicos e laboratoriais foram coletados de 10.750 pacientes com mieloma sintomático não tratados previamente, de 17 instituições localizadas na América do Norte, Europa e Ásia. Fatores prognósticos potenciais foram avaliados usando uma variedade de técnicas estatísticas. Surgiram como fatores prognósticos importantes a ß2- microglobulina sérica (Sß2M), albumina sérica, número de plaquetas, creatinina sérica e idade, sendo então adicionalmente analisados. A combinação de ß2-microglobulina sérica (Sß2M) e albumina sérica forneceu a melhor, mais poderosa, mais simples e reproduzível classificação de três estádios. Este novo Sistema de Estadiamento, International Staging System (ISS) foi completamente validado e está demonstrado na tabela 5. O ISS foi adicionalmente validado ao demonstrar sua efetividade em pacientes na América do Norte, Europa e Ásia, com mais e menos de 65 anos de idade; com terapia padrão ou transplante autólogo em comparação com Sistema Durie/Salmon. O ISS é simples, baseado em variáveis fáceis de serem usadas (ß2-microglobulina sérica e albumina sérica) e foi introduzida para uso mais abrangente. O mieloma pode ainda ser classificado baseado em risco genético utilizando a técnica de hibridização fluorescente in situ (FISH) e características citogenéticas identificadas nas células de mieloma da medula óssea. Tal classificação tem implicações importantes para o tratamento. Doença de maior risco é definida como a presença de quaisquer das mutações genéticas a seguir: t(4;14), t(14;16), t(14;20), deleção do 17p por FISH, ou deleção do cromossomo 13 ou hipodiploidia por citogenética de metáfase convencional. É crucial estar consciente de que o risco genético é muito influenciado pelo tratamento selecionado. Por exemplo, a deleção de 17p por FISH é o único fator que consistentemente correlaciona com resultados desfavoráveis com todas as terapias disponíveis em 2011. Mutuamente, a presença de t(4;14), a qual tem sido notada como um fator de risco desfavorável no passado, tem sido largamente superada com a introdução de regimes de combinação de VELCADE (bortezomibe). Em diversos estudos de Revlimid houve também um impacto positivo de regimes de contenção de lenalidomida- (Revlimid ) em pacientes com t(4;14); Um relato recente de um grupo IFM francês indicou que a presença de t(14;16) também não era mais um fator prognóstico preditivo nos seus estudos. É antecipado que novos e melhores sistemas 19

de classificação serão introduzidos com o tempo e irão possivelmente oferecer melhor seleção de tratamento, baseado em resultados documentados de tratamento com novas abordagens de combinação. 20 Tabela 4: Sistema de Estadiamento de Durie e Salmon Critérios ESTADIO I (massa celular baixa) Todos os itens seguintes: Valor de hemoglobina > 10 g/dl Valor de cálcio sérico normal ou < 10,5 mg/dl Raio X ósseo, estrutura óssea normal (escala 0) ou apenas plasmocitoma ósseo solitário Taxa baixa de produção do componente M: Valor de IgG < 5,0 g/dl Valor de IgA < 3,0 g/dl Componente M de cadeia leve na urina por eletroforese < 4 g/24h ESTADIO II (massa celular intermediária). Não se enquadra nem no estádio I nem no III. ESTADIO III (massa celular elevada) Um ou mais dos seguintes itens: Valor de hemoglobina < 8,5 g/dl Valor de cálcio sérico > 12 mg/dl Lesões ósseas líticas avançadas (escala 3) Taxa elevada de produção do componente M: Valor de IgG > 7,0 g/dl Valor de IgA > 5,0 g/dl Componente M de cadeia leve na urina poreletroforese > 12 g/24h SUBCLASSIFICAÇÃO (A ou B) A: função renal relativamente normal valor de creatinina sérica < 2,0 mg/dl B: função renal anormal valor de creatinina sérica > 2,0 mg/dl Exemplos: Estadio IA (massa celular baixa com função renal normal) Estadio IIIB (massa celular elevada com função renal anormal) *células do mieloma no corpo todo Massa de células do mieloma medida (células do mieloma em bilhões/m²)* 600 bilhões* 600 a 1.200 bilhões* > 1.200 bilhões* DEFINIÇÃO DE RESPOSTA CLÍNICA Os novos critérios de resposta uniforme do International Myeloma Working Group (IMWG) são recomendados para classificar a resposta (veja tabela 7). As melhoras em componente-m devem ser associados a evidências de melhora clínica (tais como diminuição da dor óssea, melhora da contagem de eritrócitos). É importante ter em mente que uma regressão percentual maior não confere automaticamente maior sobrevida. Quando há doença residual, as características das células do mieloma resistentes ao medicamento remanescente irão determinar o resultado. Essas células do mieloma remanescentes podem, ou frequentemente não podem, ter uma tendência a re-crescimento imediato (recidiva). Se não há re-crescimento, isto é o que é chamado de fase platô : doença residual, porém estável. A fração de células do mieloma resistentes depende principalmente das características moleculares intrínsecas do mieloma individual e da carga do tumor pré-tratamento ou estádio. Os pacientes que respondem ao tratamento vão do alto risco para um risco mais baixo até que idealmente não apresentem mais nenhum sinal de mieloma ou até que atinjam fase platô estável, mas com doença residual mensurável. O tempo necessário para atingir a fase platô é variável, variando de 3 a 6 meses (resposta rápida) a 12 a 18 meses (resposta lenta). Por favor, faça referência à Figura 4 na página 6. Conforme os tratamentos melhoraram, se tornou mais importante avaliar a resposta ao tratamento da forma mais precisa possível. Além da profundidade da resposta, a qual é indicada pela RP (melhora 50%) ou RPMB (Resposta Parcial Muito Boa) ( 90%) precisa-se considerar a duração da resposta. Dois importantes termos são: TTP - Time to Progression - (Tempo para Progressão): é o tempo do início do tratamento até recidiva. PFS Progression Free Survival - (Sobrevida Livre da Progressão da Doença): a duração da sobrevida na qual o paciente ainda está em remissão*. * A remissão é geralmente considerada uma resposta ( ao mesmos remissão parcial) que dura no mínimo 6 meses. I II III ESTADIO Tabela 5: International Staging System CRITÉRIO ß-2 microglobulina sérica < 3,5 mg/dl Albumina sérica 3,5 g/dl ß-2 microglobulina sérica < 3,5 mg/dl Albumina sérica < 3,5 g/dl Ou ß-2 microglobulina sérica 3,5 5,5 mg/dl ß-2 microglobulina sérica > 5,5 mg/dl *Existem duas categorias para o estadio II ß -2 microglobulina sérica < 3,5 mg/l, mas albumina sérica < 3,5 g/dl, ou ß -2 microglobulina 3,5-5,5 mg/l independente da albumina sérica. 21

22 TRATAMENTO VISÃO GERAL Consulte a seção Histórico para uma visão geral da evolução dos tratamentos usados atualmente. Desde a introdução da Melfalano em 1962, vários regimes quimioterápicos de combinação tem sido utilizados e tentativas têm sido feitas para melhorar os resultados usando regimes quimioterápicos da altas doses com transplante de medula óssea (TMO) ou transplante de células-tronco sanguíneas periféricas (TCTP). No tipo padrão de TMO ou TCTP, o transplante é um resgate com célulastronco normais de medula óssea quando ocorre destruição das células-tronco do organismo pela quimioterapia de alta dose (geralmente Melfalano). Até o momento não há consenso sobre a melhor forma de tratar o mieloma. Contudo, algumas orientações são apresentadas a seguir. Nas décadas de 80 e 90, Melfalano em alta e resgate de célula tronco era uma das poucas técnicas/tratamentos disponíveis para reduzir o fardo do tumor de mieloma e atingir resultados melhores. Com a introdução de talidomida para o tratamento de mieloma em 1997, as opções subitamente mudaram. Resposta completas podiam ser atingidas com um único agente oral. Novos agentes adicionais seguiram em rápida sucessão: primeiro VELCADE, então Revlimid, e agora carfilzomibe e pomalidomida, os quais estão colocados para aprovação precoce pela FDA. Outros agentes, tais como elotuzimabe, vorinostate, panobinostate e outros, estão mostrando resultados promissores. Não há resposta única para a questão da melhor opção de tratamento disponível em 2011. Felizmente há inúmeros regimes que produzem respostas muito profundas (mais do que 90% de redução do componente-m [RPMB]), respostas duráveis (remissões durando 2 anos) e sobrevida geral melhorada. A melhor escolha para cada paciente depende de fatores individuais, como idade, estádio, características genéticas, estado dos rins, e, claramente, preferência pessoal. Tem se tornado um questão aberta se é necessário transplante autólogo imediato como parte do primeiro tratamento ou se pode ser oferecido como uma opção na primeira recidiva, por exemplo. É importante que pacientes com mieloma estejam conscientes da necessidade da discussão cuidadosa com seus médicos. EXCLUIR GMSI OU MIELOMA ASSINTOMÁTICO A primeira e mais importante decisão é certificar-se de que a terapia é necessária. Os pacientes com GMSI e mieloma assintomático (Tabela 1) devem ser atentamente observados, mais do que tratados. Atualmente, não existem terapias capazes de intensificar a regulação imunológica do mieloma inicial ou reduzir a probabilidade de ativação da doença. Entretanto, há diversos estudos de pesquisa em andamento para avaliar se o tratamento precoce é benéfico em certos pacientes. Um grande estudo cooperativo em grupo (ECOG/SWOG combinado) foi iniciado em setembro de 2010. Pacientes com mieloma indolente de alto risco são randomizados em Revlimid vs. placebo. A terapia com bisfosfonato pode ser usada para pacientes com doença óssea no estagio inicial. Eritropoietina poderia ser considerada para tratamento da anemia isolada, tendo em mente as ressalvas relacionadas a esse agente. Tratamento anti mieloma específico é recomendado quando mieloma evolui para sintomático, sendo refletido por um aumento no componente M e/ou problemas clínicos iminentes ou emergentes ou fatores CRAB (Tabela 1). Os problemas que justificam o tratamento incluem destruição óssea (lesões líticas e/ou osteoporose), insuficiência renal, redução progressiva em contagens sanguíneas (p. ex., anemia, neutropenia), cálcio sanguíneo elevado, dano neural ou outro dano significativo a tecido ou órgão causado pelo mieloma ou pela proteína do mieloma. Essas indicações para necessidade de iniciar o tratamento podem ser sumarizadas como características CRAB: elevação do Cálcio, problemas Renais, Anemia ou problemas Ósseos. Os objetivos gerais do tratamento são resolver problemas específicos e controlar a doença de um modo geral. O resumo dos tipos de tratamento pode ser encontrado na Tabela 6 e as drogas quimioterápicas mais usadas são detalhadas na Tabela 8. 1. Quimioterapia Tabela 6: Opções de Tratamento para Mieloma 2. Quimioterapia de alta dose com transplante de células-tronco hematopoiéticas. 3. Radiação 4. Terapia de manutenção 5. Terapia de suporte: Eritropoietina* Analgésicos Bisfosfonatos Fatores de crescimento Antibióticos Ortose/colete Exercícios Tratamento de emergência (p. ex., diálise, plasmaferese, cirurgia, radiação). 6. Controle de doença refratária ou resistente a medicamento. 7. Tratamentos novos e emergentes: Talidomida e Revlimid, e IMiD de próxima geração, pomalidomida, em estudos clínicos VELCADE (inibidores de proteossomo) e inibidores de proteossomo de próxima geração, p. ex. carfilzomibe, NPI-0052, em estudos clínicos. Doxil (doxorubicina lipossomal peguilada) para substituir Adriamycin injetável. Trisenox (trioxido de arsênico) e ZI)-101 (arsênico orgânico) em estudos clínicos. Transplante mini-alogênico (não mieloablativo). Inibidores de histona deacetilase (HDAC), p. ex. vorinostate, panobinostate, em estudo clínicos. Anticorpos monoclonais em estudos clínicos, p. ex. elotuzumabe. * com ressalvas 23

1. TRATAMENTO ANTI-MIELOMA SISTÊMICO Introdução O primeiro tratamento específico para o mieloma foi a Melfalano, introduzida em 1962. Embora o uso da combinação oral simples de Melfalano com prednisona ainda seja uma abordagem válida, vários fatores podem agora influenciar na escolha deste tipo de terapia. Melfalano pode danificar as células-tronco normais da medula óssea e, portanto, é evitada em pacientes que planejam coletar células-tronco. Como idade avançada (> 70 anos) não é um empecilho absoluto para a coleta e transplante de células-tronco, a opção do transplante de célula-tronco deve ser considerada para cada paciente individualmente. RECOMENDAÇÕES de tratamento SE A COLETA DE CÉLULAS TRONCO NÃO É UMA OPÇÃO PLANEJADA A abordagem do tratamento mudou substancialmente com a introdução dos novos agentes talidomida, bortezomibe (VELCADE ), lenalidomida (Revlimid ). Embora Melfalano/prednisona (MP) ainda seja uma opção para pacientes mais idosos, duas novas combinações com MP (Tabela 9) emergiram e são superiores a MP para pacientes que não são elegíveis para transplante: Melfalano/prednisona/talidomida (MPT) e bortezomibe (VELCADE )/Melfalano/prednisona (VMP). Além dessas, tanto talidomida com dexametasona (Tal/Dex), bem como lenalidomida (Revlimid ) com baixas doses de dexametasona (RevloDex) estão disponíveis para uso em ambientes de exclusão de transplante. Melfalano/Prednisona/Talidomida (MPT): NCCN (National Comprehensive Câncer Network Rede Nacional Compreensiva de Câncer) escolha de categoria 1* - Três estudos randomizados compararam MP com MPT. Todos os estudos demonstraram uma taxa de resposta mais alta, remissão mais longa e sobrevida livre de progressão da doença (SLP) com MPT. O risco de eventos de trombose venosa requerem profilaxia apropriada, dependendo de características individuais do paciente. (Veja as diretrizes do International Myeloma Working Group para prevenção da trombose relacionada à talidomida e lenalidomida em mieloma). * Categorias de Evidência e Consenso NCCN são: Categoria 1: a recomendação é baseada em evidência de alto nível (p.ex. estudos randomizados controlados) e há consenso NCCN uniforme; Categoria 2A: a recomendação é baseada em evidência de menor nível e há consenso NCCN uniforme; Categoria 2B: a recomendação é baseada em evidência de menor nível e não há consenso NCCN uniforme (mas sem grandes desacordos); e Categoria 3: a recomendação é baseada em qualquer nível de evidência mas reflete desacordos importantes. Melfalano/Prednisona/Revlimid (MPR): NCCN escolha de categoria 2A Resultados de um estudo MM-015 italiano em andamento demonstraram que MPR confere uma vantagem significativa sobre MP na sobrevida livre de progressão. No entanto, preocupações surgiram sobre toxicidades desfavoráveis, incluindo um pequeno risco de desenvolvimento de novos cânceres primários. Este risco está atualmente sob investigação. Tabela 7 - Critérios de Resposta Uniforme do International Myeloma Working Group: RC e Outras Categorias de Resposta Subcategoria de resposta RCE (scr) (Resposta Completa Estrita) RC (CR) (Resposta Completa) RPMB (VGPR) (Resposta Parcial Muito Boa) Critério de Resposta A RC definida conforme os critérios abaixo, mais: Razão de FLC normal, e Ausência de células clonais na medula ósseab, avaliado por imunohistoquímica ou imunoflorescênciac Imunofixação negativa no sangue ou na urina, e Desaparecimento de plasmocitomas de partes moles, e Plasmócitos na medula óssea 5%b Proteína M no soro e na urina detectável por imunofixação, mas não mais mensuráveis pela eletroforese, ou Redução de 90% ou mais do nível de Proteína-M no soro mais nível de Proteína M na urina < 100mg por 24h. Redução 50% na proteína M no soro e redução da Proteína M na urina em 24h 90% ou para < 200mg por 24h; Se a proteína M for imensurável no soro e na urina, uma diminuição 50% na diferença entre os níveis de FLC envolvidos e não envolvidos é necessária no lugar do critério de Proteína M. RP (PR) (Resposta Parcial) Se a Proteína M foi imensurável no soro e na urina, e a cadeia leve no soro também não é mensurável, uma redução dos plasmócitos 50% é requerida no lugar da Proteína M, desde que o percentual de base de plasmócitos na medula óssea fosse 30%. Além dos critérios acima listados, se presente no período basal, uma redução 50% no tamanho de plasmocitomas de partes moles também é necessária. Não atendendo aos critérios de RC, RPMB, RP ou doença em progressão (não recomendada para uso como indicador DE (SD) (Doença Estável) de resposta, a estabilidade da doença é melhor descrita ao fornecer estimativa do tempo para a progressão). a - Todas as categorias de resposta requerem duas checagens consecutivas feitas em qualquer momento antes da instituição de qualquer nova terapia; todas as categorias também necessitam de evidência conhecida de progressão ou novas lesões ósseas caso tenham sido feitos estudos radiográficos. Estudos radiográficos não são necessários para satisfazer estes critérios de resposta. b - Confirmação com repetição de biópsia de medula não é necessária. c - Presença/ausência de células clonais é baseado na razão k/. Uma razão anormal por imunohistoquímica e/ ou imunofluorescência requer um mínimo de 100 plasmócitos para análise. Uma razão anormal refletindo a presença de um clone anormal é uma razão k/ de >4:1 ou <1:2. 24 25