Câncer e Sistema Imune

Transcrição

1 Câncer e Sistema Imune

2 Causas de morte no ocidente Doenças cardiovasculares Câncer

3 Tumores (neoplasias) Tumores benignos: incapazes de crescer indefinidamente, não invadem tecidos vizinhos saudáveis Tumores malignos (cânceres): crescem indefinidamente, invadem tecidos vizinhos metástases (tumores secundários)

4 Tumores de células do sistema imune Leucemias: proliferam como células únicas no sangue ou linfa Linfomas: tumores sólidos nos tecidos linfoides (medula óssea, timo, linfonodos) Mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldestron

5 Resposta imune contra os tumores (Vigilância Imunológica) Macfarlane Burnet década de 1950 É função do sistema imune reconhecer e destruir clones de células transformadas antes que eles se transformem em tumores e destruir os tumores depois que eles já estão formados.

6 Aspectos gerais da imunidade tumoral Tumores expressam Ag que são reconhecidos como estranhos pelo sistema imune As respostas imunológicas frequentemente falham na prevenção do crescimento de tumores A maioria dos tumores expressa poucos Ag que poderiam ser reconhecidos como não próprios (tumores fracamente imunogênicos). O crescimento de um tumor pode superar a capacidade do sistema imune de erradicar as células tumorais Muitos tumores têm mecanismos de escape do sistema imune

7 O sistema imune tem um papel muito importante na resposta ao câncer Aumento da incidência de câncer em pacientes HIV positivo e transplantados

8 Identificação de antígenos tumorais Que Ag presentes nos tumores são capazes de gerar resposta do sistema imune? Por que é importante conhecer os Ag expressos pelos tumores?

9 Antígenos tumorais Segundo o padrão de expressão: Ag específicos de tumores: só são encontrados em células tumorais; normalmente decorrentes de mutações celulares Ag associados a tumores: são encontrados em várias células do organismo.

10 Categorias de antígenos tumorais I- Produtos de genes mutados: São formados por mutações, translocações ou deleções de proto-oncogenes ou genes supressores de tumor.

11 Oncogenes e indução do câncer Proto-oncogene: gene que codifica um fator que regula a proliferação, sobrevivência ou morte celular. mutação Proto- oncogene oncogene

12

13 Genes supressores de tumor

14 Antígenos tumorais

15 Retinoblastoma Inativação do gene p53 (gene supressor de tumor)

16 II- Antígenos de vírus oncogênicos Vírus de DNA em tumores humanos: tumores induzidos por estes vírus estão entre os mais imunogênicos EBV: carcinoma de nasofaringe, linfoma de células B HPV: carcinoma cervical Vírus de RNA em tumores humanos: HTLV-1: agente da leucemia/linfoma de células T em adultos HHV-8: sarcoma de Kaposi

17 Linfoma de Burkitt O vírus Epstein-Barr (EBV) produz gene com homologia com o bcl-2 supressão da apoptose Linfoma de Burkitt: câncer de células B maduras

18 Sarcoma de Kaposi

19 III- Antígenos oncofetais Expressos em fetos em desenvolvimento mas não em tecido de adultos Expressos em altos níveis em células cancerosas Antígeno carcinoembriônico (CEA): em carcinomas de cólon, pâncreas, estômago e mama e em doenças não neoplásicas (condições inflamatórias)

20 IV- Antígenos de diferenciação tecido-específicos Estão presentes em determinadas linhagens ou estágios de diferenciação de linhagens celulares Alvos potenciais para imunoterapia e identificação do tecido de origem do tumor Linfomas:

21 Imunoterapia de linfomas Uso de anticorpo monoclonal anti-cd10 (Rituximab ou MabThera) Mab: monoclonal antibody

22 Respostas imunológicas contra Imunidade inata os tumores Células Natural Killer: Alguns tumores perdem a expressão de moléculas do MHC de classe I. Alguns tumores expressam ligantes para o receptor ativador de NK

23 Papel das células NK na resposta aos tumores

24 Macrófagos Os macrófagos podem inibir ou promover o crescimento tumoral

25 Macrófagos M1 x M2

26 Imunidade inata Macrófagos M1 (atividade antitumoral): Produção de enzimas, EROs e NO Produção de TNF-a: trombose de vasos sanguíneos tumorais Macrófagos M2 (contribuem para a progressão do tumor): promoção da angiogênese tumoral

27 Imunidade adaptativa Linfócitos T citotóxicos

28 Anticorpos Ativação do complemento ADCC por macrófagos ou células NK

29 Como as células tumorais escapam da ação do sistema imune? Pacientes com câncer podem ter mais células T reguladoras Tumores podem perder a expressão de Ag que provocam resposta do sistema imune (variantes com perda de antígeno) Macrófagos associados a tumor podem promover o crescimento tumoral e invasão dos tecidos

30 Como as células tumorais escapam da ação do sistema imune? Tumores podem não induzir resposta de linfócitos T citotóxicos Síntese diminuída de moléculas do MHC de classe I ou de componentes envolvidos no processamento de Ag Produtos de células tumorais podem suprimir respostas antitumorais Alguns tumores expressam FasL morte de leucócitos Tumores podem secretar citocinas supressoras (TGF-b)

31 Evasão tumoral Ausência de moléculas do MHC de classe I em células tumorais prognóstico ruim

32 Imunoterapia para tumores O sistema imunológico pode ser ativado por estímulos externos para destruir células tumorais e erradicar tumores Respostas são específicas e com menos danos para as células sadias

33 Imunoterapia para tumores Imunidade ativa: aumenta a resposta do sistema imune aos tumores Imunidade passiva: administração de Ac ou células T específicos para o tumor

34 Estimulação da resposta imune contra tumores (imunidade ativa) Imunização com antígenos tumorais (ou genes que codificam os Ag)

35 Imunoterapia passiva para tumores Terapia celular adotiva

36 Imunoterapia passiva para tumores Efeito enxerto versus leucemia : observado no transplante de células troncohematopoéticas (TCTH) Células T presentes no TCTH destroem células leucêmicas

37 Imunoterapia passiva para tumores Uso de anticorpos monoclonais (MAbs) Os MAbs podem ser nude (não modificados) ou conjugados a toxinas, agentes químicos ou substâncias radioativas

38 Anticorpos monoclonais para tratamento de câncer

39 Algumas vacinas virais reduzem a incidência de alguns tipos de câncer

40 Vacina na prevenção do câncer de colo uterino Papilomavírus humano (HPV): implicado em 99% dos cânceres cervicais Infecção persistente neoplasia intraepitelial Câncer Vacina em uso: 4 sorotipos do HPV

41 Mieloma múltiplo

42 Proliferação maligna de um clone de plasmócitos, na maioria das vezes produzindo uma Ig monoclonal (chamada de paraproteína ou banda M) Provoca aumento de plasmócitos na medula óssea (podem ser detectados por mielograma)

43 Estrutura dos anticorpos

44 Características clínicas do mieloma múltiplo mais comum acima de 65 anos incidência igual em homens e mulheres Sinais e sintomas: dor óssea, ocorrência frequente de fraturas, osteoporose, anemia normocrômica e normocítica, insuficiência renal

45 Características clínicas do mieloma múltiplo Insuficiência renal: Relacionado à deposição de cadeias leves de imunoglobulina nos rins Cerca de 10% dos pacientes têm fazer hemodiálise deficiência secundária de Ac grande propensão a infecções bacterianas sobrevida média de 3 anos após diagnóstico

46 Locais mais afetados por lesões líticas e fraturas Vértebras, crânio, caixa torácica, pélvis, extremidades superiores do fêmur e úmero

47 Achados laboratoriais Aumento de plasmócitos na medula óssea (plasmócitos constituem mais de 10% das células nucleadas) Hipercalcemia aumento das globulinas séricas roleaux alguns pacientes têm hipogamaglobulinemia Anemia normocrômica e normocitica

48 Eletroforese de proteínas do soro presença de banda isolada, densamente corada na região b ou g Paraproteína: IgG (60% dos pacientes) Em alguns pacientes observa-se ausência de paraproteína e aumento somente de cadeia leve de Ig na urina. Pode ser biclonal

49 Identificação da paraproteína (Ig monoclonal) Eletroforese de proteínas do soro Imunofixação

50 Achados Laboratoriais Aumento da creatinina: alteração da função renal b2-microglobulina : é um dos mais importantes fatores prognósticos. em altos níveis no soro indica deterioração da função renal

51 Achados laboratoriais proteinúria: presença de cadeias leves em concentrado de urina em 80% dos pacientes (Proteína de Bence Jones) No caso de lesão renal presença de albumina e de moléculas de imunoglobulina na urina

52 Tratamento agentes alquilantes (melfalano, ciclofosfamida), corticosteróide (prednisolona) pacientes jovens: quimioterapia de combinação: vincristina, adriamicina, metilprednisolona transplante de medula óssea (receptores com menos de 50 anos, irmão HLA-compatível) infecções bacterianas: antibiótico, imunoglobulina endovenosa (IVIG)