Ontogênese de linfócitos T

Transcrição

1 Ontogênese de linfócitos T

2 Linfócitos T

3 Linfócitos T Os linfócitos T formados durante o desenvolvimento intratímico são: Linfócitos T (TCR γδ) Linfócitos T (TCR αβ) CD4+ CD8+ T reguladores Linfócitos NKT

4 Linfócitos T A progressão do seu desenvolvimento depende da expressão correta de seus receptores de superfície o TCR (T-cell receptor) e as moléculas CD4 e CD8, no timo.

5 Linfócitos T Durante a fase DN2 os timócitos iniciam a recombinação dos genes que compõem o TCR. A recombinação se inicia nos segmentos gênicos das cadeias β, δ e γ, simultaneamente.

6 Linfócitos DN - Linfócitos T γδ O rearranjo dos segmento gênicos começa com as cadeias γ, δ e β; Caso o rearranjo γδ seja produtivo, a célula se compromete com esta linhagem; em humanos, menos de 5% do repertório de linfócitos T são da linhagem γδ; falta de estímulo antigênico?

7 Linfócitos T γδ Linfócitos T γδ, são linfócitos da imunidade inata, pois apresentam pequena variabilidade de seus receptores. Estes linfócitos são produzidos em grandes quantidades durante o período embrionário e perinatal, quando apresentam menor variabilidade de receptores e tropismo. Estes linfócitos são chamados de linfócitos T epidermais dendríticos e têm interação contínua com células dendríticas clássicas. Os linfócitos T γδ produzidos após o nascimento têm maior variabilidade e migram para linfonodos e baço. Constituem em torno de 5% dos linfócitos T em humanos.

8 Linfócitos T αβ DN1 DN2/DN3 rearranjo DJ β DN3 rearranjo DJ β, expressão da cadeia β intracelular

9 Linfócitos T αβ Obs: rearranjo VJα pode ser feito diversas vezes de maneira semelhante ao rearranjo VJ das cadeias leves k e λ das imunoglobulinas. DN4 Expressão da proteína pré T alfa, expressão do pré-tcr DP rearranjo VJ α, expressão completa do TCR seleção intratímica

10 Seleção Intratímica

11 Seleção Positiva Ativação de células T é restrita pelo reconhecimento de moléculas de MHC do próprio organismo.

12 Seleção Positiva Depende do reconhecimento de moléculas de MHC+peptídeos do organismo no timo MHC A Transplante de timo Atímico MHC AxB Resposta de linfócitos T A B

13 Seleção Positiva Células epiteliais corticais do timo são as principais responsáveis por apresentar complexos MHC:peptídeo para seleção positiva. Camundongos nude são atimicos devido a uma mutação natural que impede a diferenciação terminal de células epiteliais Grave comprometimento na geração de linfócitos T

14 Seleção Positiva Durante a seleção positiva ocorre a determinação da expressão de CD4+ ou CD8+ em timócitos simples-positivos.

15 Seleção Positiva Entre 30 e 70% dos timócitos na fase DN3 morrem por não conseguirem expressar receptores capazes de reconhecer o MHC; O sinal enviado por esse reconhecimento estimula a sobrevivência destas células.

16 Seleção Negativa Timócitos que reconhecem antígenos próprios expressos de forma ubíqua são deletados

17 Seleção Negativa A presença do antígeno específico em animais que possuem apenas timócitos específicos para este antígeno induz a morte da maioria das células.

18 A seleção negativa resulta na geração de linfócitos T que são tolerantes aos antígenos do próprio organismo, ou seja, No entanto, este mecanismo é eficiente no caso de antígenos expressos ubiquamente, mas e quanto aos antígenos tecido específicos?

19 Existe muito mais no timo que o próprio timo AIRE autoimmune regulator

20 Existe muito mais no timo que o próprio timo A P E C E D utoimmune oli ndocrinopathy andidiasis ctodermal ysplasia Retina Glândula Salivar Ovários Estômago Tireóide Pâncreas

21 Diferenciação de linfócitos A diferenciação de linfócitos é regulada pela ação combinada de enzimas, proteínas e fatores de transcrição. Estes fatores tem sua expressão regulada de maneira coordenada com as fases da diferenciação das células.

22 Relato de caso E. B., nasceu com pouco peso (2,1 kg), dismorfia facial incluindo orelhas chanfradas, micrognatia (mandíbula inferior diminuída) e diminuição do tamanho da boca (Fig 1). Aos 2 dias de vida, apresentou fatiga, dificuldade de se alimentar e de respirar e descoloração da pele. Foi diagnosticada com um defeito congênito cardíaco severo. Além disso, foi observado nível muito baixo de cálcio no sangue, o que causava frequentes crises convulsivas. A hipocalcemia estava relacionada a baixa concentração de paratromônio no sangue, indicando defeito congênito nas glândulas paratireóides. A paciente foi submetida a reposição de cálcio e cirurgia cardíaca corretiva, onde foi observada ausência de timo. Análise do sistema imune mostrou um número de linfócitos em torno de 560/ul (normal 3000/ul), sendo que destes, menos de 1% eram linfócitos T (nomal 40-50%). O Número de linfócitos B e NK eram normais. Além disso, seus linfócitos mostraram resposta pobre contra mitógenos. A paciente apresentava deleção 22q11.2 e foi tratada com transplante de timo, manutenção da suplementação com cálcio e transferência de gama-globulina por mais 3 meses.

23 Síndrome de DiGeorge completa Diagnóstico Síndrome de DiGeorge Síndrome congênita com amplo espectro clínico e genético. Pode estar associada a deleção 22q11.2 (50% dos pacientes), mas também a mutações pontuais no gene TBX1 ou CHD7 (síndrome CHARGE, considerar no diagnóstico diferencial). A maior parte dos pacientes apresentam as características clínicas do caso apresentado. Em pacientes que sobrevivem a infância, pode ser observado esquizofrenia, dificuldade de aprendizado e/ou coordenação motora. Menos de 1% dos pacientes apresentam a síndrome completa, que é caracterizada pela linfopenia, ausência de timo e paratireóides. O fator de transcrição tbx1 têm papel central no desenvolvimento do aparato faríngeo e os seus derivados.

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