COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE - MHC. Profa Valeska Portela Lima

Transcrição

1 COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE - MHC Profa Valeska Portela Lima

2 Introdução Todas as espécies possuem um conjunto de genes denominado MHC, cujos produtos são de importância para o reconhecimento intercelular e a discriminação do que é próprio e não-próprio; Um anticorpo pode reconhecer um antígeno na sua forma livre, as células T só o reconhecem quando associado a moléculas MHC: MHC influencia o repertório de resposta celular T auxiliar e T citotóxico

3 Localização e função do MHC Próprio e não-próprio Tecido transplantado histocompatível ou rejeitado se é estranho. Complexo HLA (antígeno leucocitário humano) MHC localizado no homem, no cromossomo 6 e nos ratos no cromossomo 17. Haplótipos e Polimorfismo Uma quantidade de alelos presentes numa dada região genética (haplótipo). Presença de múltiplos alelos num "locus" genético dentro da espécie- diversidade MHC (polimorfismo).

4 MHC peptídeos próprio e não próprio

5 Complexo peptídeo - MHC

6 Rejeição de enxerto e resposta imunológica

7 Localização e função do MHC MHC Classe I Os genes das moléculas MHC I codificam para glicoproteínas expressa na superfície de quase todas as células nucleadas; a sua maior função é a apresentação de peptídeos antigénicos à linfócitos TCD8+ (citotóxico). MHC Classe II Os genes das moléculas MHC II codificam para glicoproteínas expressas em APCs; a sua maior função é a apresentação de peptídeos antigénicos à linfócitos TCD4+ (auxiliar). MHC Classe III Estes genes codificam para várias proteínas com funções diferentes no SI, incluindo componentes do sistema de complemento e moléculas envolvidas na inflamação.

8 Loci do MHC humano e de camundongo

9 Estrutura do MHC Classe I 3 domínios externos- a α1, α2 e α3; A cadeia alfa é polimórfica, com cerca de 45 KDa; Associada à cadeia α polimórfica está a β2 microglobulina com cerca de 12 KDa; A β 2 microglobulina é similar à região externa α 3, mas não contem domínio transmembranar e não está covalentemente ligada; O sitio de ligação do peptídeo está localizado no topo da superfície da molécula e encaixa um peptídeo com 8-10 aminoácidos.

10 Resíduos polifórmicos de MCH

11 Estrutura do MHC Classe II 2 domínios alfa: α1 e α2 e 2 domínios beta: β1 e β2 Todos os domínios alfa e beta são externos com uma âncora citoplasmática a porção distal da molécula classe II, formada por α1 e β1 forma o sítio de binding do peptídeo

12 Estruturas de MHC Classe II/I Consideradas como membros da família das imunoglobulinas

13 MHC e Resposta Imune Complexos de antígenos peptídicos e moléculas MHC são formados por degradação antigénica por 2 processos diferentes. As células que processam e apresentam os peptídeos são as APCs

14 MHC e Resposta Imune 1- As moléculas MHC provavelmente evoluíram para nos proteger de infecções virais: anticorpos são efetivos contra microorganismos livres, mas não com cél. Infectadas; 2- A resposta imune a um dado antígeno pode ser medida pela produção de Ig e de células Ta ou Tc; 3- A regulação da expressão do MHC está entregue a fatores de transcrição e citocinas

15 MHC e Resposta Imune Estudos em ratos demonstram que o haplótipo MHC influencia a resposta imune e a capacidade de apresentação do antígeno; a variação nas sequências de aminoácidos (polimorfismo) ocorrem primariamente no sítio de binding do peptídeo; A susceptibilidade a um grande número de doenças, predominantemente auto-imunes, tem sido associada com certos alelos do MHC; o risco dessa susceptibilidade é determinado individualmente por fatores hereditários e ambientais

16 Processamento- MHCI A via citosólica geralmente é desencadeada por vírus e bactérias intracelulares. As proteínas do agente infectante são degradadas no citoplasma e depois conjugadas no RER à moléculas de MHCI. Essa via se aproveita de um mecanismo constitutivo de renovação protéica, em que as células degradam proteínas defeituosas nos proteassomas (coleção enzimática) e apresentam na membrana como peptídeos ligados ao MHCI. Como são peptídeos próprios, não desenvolvem respostas. Por outro lado, quando esses são derivados desses agentes, levam à ativação de linfócitos T-CD8. Feita em quase todas as células nucleadas.

17 Processamento- MHCII A via endocítica ocorre em células apresentadoras profissionais (linfócitosb, macrófagos, e células dendríticas), e eventualmente em outras células estimuladas por IFN-γ. Consiste na fagocitose ou endocitose de antígenos, degradação em vesícula e conjugação a MHCII; Desenvolve resposta imune a partir da interação com células T- CD4.

18 Competição de antígenos pelas células T

19 Mapa do MHC humano

20 Aumento da expressão do MHC classe II pelas células IFN-γ

21 Obrigada!!!