Apoptose. Prof. Tiago Collares, Dr. (MSN) ( )

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1 Apoptose Prof. Tiago Collares, Dr. (MSN) ( )

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5 Necessidades de Morte Celular em Organismos Multicelulares - Característica latente; - Importante no desenvolvimento embrionário; - na manutenção da homeostase dos tecidos; - no estabelecimento da autotolerância imune; - na destruição celular por células imunes efetoras; - na regulação de células por hormônios e fatores de crescimento.

6 Classes de Células que sofrem Morte Celular Programada Células Nocivas: - Células T que reconhecem antígenos próprios; - Células com DNA danificado tendem a acumular mutações; - Células que abrigam vírus (L T citotóxico induz em parte a apoptose) Células com defeito do desenvolvimento - Células T devem reconhecer glicoproteínas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). (Incapacidade de resposta Imune, morte por apoptose) Excesso de Células - Desenvolvimento cerebral (gânglios embrionários mais neurônios que o necessário) 80% dos neurônios em um gânglio morrem por apoptose.

7 Classes de Células que sofrem Morte Celular Programada Células Desnecessárias - membrana interdigital em humanos; - ductos de Müller em homens Células Obsoletas - metamorfose de insetos e anfíbios por aumento repentino do hormônio tireoidiano é responsável pela reabsorção da cauda dos girinos; - desenvolvimento craniofacial em mamíferos, envolvimento na fusão do palato; - Regulação por níveis hormonais circulantes x apoptose; Células Infectadas por vírus - parte da perda das células T auxiliares CD4 em pessoas infectadas por HIV-1 parece resultar de morte celular programada; Morte Celular Quimioterapêutica - morte celular por lesões intracelulares que atuam como sinais para indução de morte celular apoptótica;

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9 Sinais que induzem a Morte Celular Programada Resposta a mecanismos internos de vigilância e a sinais enviados (ou deixados de serem enviados) por outras células. Células SE OFERECEM COMO VOLUNTÁRIAS para morrer enquanto outras são INDICADAS à morte por outras células.

10 Diversidade de repostas possíveis a um determinado sinal Morte por aumento dos níveis hormonais (timócitos por aumento de glicocorticóides) Morte por diminuição hormonal (próstata após castração = diminuição da testosterona); Inibição da síntese protéica protege a célula da apoptose enquanto em outros tipos celulares ativam a apoptose; A expressão da proteína supressora de tumor p53 em alguns tipos de células leva à interrupção do ciclo celular e promove a sobrevivência da célula, enquanto em outras promove a morte celular programada.

11 Morte Celular Acidental (Necrose) x Programada (Apoptose) Necrose = insulto estrutural ou químico que causa um dano irreparável à célula. (isquemias, criodanos e traumas físicos) - processo generalizado de autodigestão, inchaço e dissolução, com inflamação local por interação de restos fagocíticos com envolvimento de comprometimento de células vizinhas. Apoptose = as células cometem suicídio ativamente, por ativação de um programa intracelular específico (aparência perfeitamente saudáveis antes do suicídio).

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14 Ordem temporal de eventos apoptóticos Perda das microvilosidades e das junções intercelulares; Encolhimento do citoplasma; Alterações dramáticas na motilidade citoplasmática com formação de bolhas; Perda da assimetria da membrana plasmática; Alterações na organização do núcleo celular com hipercondensação da cromatina e colapso; Fragmentação explosiva da célula em corpos apoptóticos constituídos por membrana; Fagocitose dos corpos apoptóticos. Supressão de macrófagos para evitar resposta inflamatória.

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17 Fases da Morte Celular Programada por Apoptose Fase Latente - Aparência normal; - Comprometimento da expressão gênica; - Duração de horas a vários dias; - Dependência do ciclo celular Fase de Execução - Dramáticas alterações morfofisiológicas; - 1 hora; - Fenômenos conservados em todos os tipos celulares;

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19 p53 e os eventos da fase latente A p53 participa na regulação da progressão do ciclo celular em resposta aos danos no DNA por agentes como radiação ionizante (os níveis de p53 sobem drasticamente). Provoca um atraso de sua entrada na fase S até que o dano seja reparado, caso contrário a p53 induz sinal para início do processo apoptótico; Pág 759

20 p53 As mutações somáticas no gene supressor tumoral p53 são encontradas em aproximadamente 50% de todos os tumores humanos, fazendo dele o gene mais comumente alterado. As mutações no gene p53 ocorrem em mais de 50 tipos diferentes de tumores, incluindo os de bexiga, cérebro, mamas, cérvice, cólon, esófago, laringe, fígado, pulmão, ovário, pâncreas, próstata, pele, estômago e tiróide. As mutações deste gene são encontradas em cerca de 40% dos cancros da mama, 50% dos cancros do pulmão e 70% dos cancros colorretais.

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25 CASPASES Pág 763

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30 Inibidores Naturais de Caspases Poxvírus em mamíferos produzem inibidores de caspases (Crm1) Baculovírus de insetos produzem a p35 e IAP que inibem caspases e a apoptose

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32 Boar spermatozoan

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36 Assessment of sperm DNA integrity

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44 Halosperm

45 Two-dimensional comets /FISH

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50 Até a prova...