Farmacologia Aplicada à Terapêutica Cardiovascular Cardiopatias Adquiridas Endocardioses Cardiomiopatias Cardiopatias Congênitas Estenoses Shunts Marlos Gonçalves Sousa, MV, MSc, PhD DC Perfusão SNS SRAA SNS SRAA Retenção de Na + e H 2 O Vasoconstrição Tratamento da ICC Redutores de Pós-carga Inotrópicos Controlar dos sinais clínicos Minimizar o remodelamento cardíaco (?) Alterar a progressão da doença (?) Redutores de Pré-carga ICC Minimizadores do Remodelamento NAYA / São Paulo (outubro/2018) 1
Farmacologia Cardíaca Diuréticos Vasodilatadores Inotrópicos positivos Antiarrítmicos Diuréticos Classes Inibidores da Anidrase Carbônica De alça Tiazídicos Inibidores da Recaptação do Potássio Furosemida Boa biodisponibilidade Baixa toxicidade Baixo custo Desequilíbrio hidroeletrolítico Resistência diurética Cão: 1-4 mg/kg SID-QID Gato: 1-4 mg/kg SID-TID Torasemida 6 cães adultos saudáveis Estudo randomizado cross-over (2 semanas de intervalo) Bolus: 3 mg/kg IV (0 hora e 4 horas) Infusão contínua: 0,66 mg/kg (0 hora) seguido de 0,66 mg/kg/h nas próximas 8h Infusão contínua Maior débito urinário e ingestão hídrica Maior perda de sódio e de cálcio Menor perda de potássio Meia-vida > furosemida Duração do efeito > furosemida Efeito anti-aldosterona Cão: 1/10 da dose da furosemida Baixa disponibilidade comercial J. Vet. Intern. Med., v.17, p.632-636, 2003. NAYA / São Paulo (outubro/2018) 2
Cavalier King Charles Spaniel, 12a Doença mitral/tricúspide diagnosticada há 20 meses Hipertensão pulmonar há 12 meses 10 abdominocenteses nos últimos 50 dias (150-1300 ml) FR 60 mpm, VHS 14,2 Furosemida TID, Enalapril BID, Espironolactona SID, Hidroclorotiazida BID, Sildenafil TID Substituída Furosemida por Torasemida BID Melhora clínica Sem ascite por 198 dias J. Vet. Cardiol., v.13, p.287-292, 2011. J. Vet. Cardiol., v.14, p.253-259, 2012. Espironolactona Poupador de potássio Reduz reabsorção de Na + /H 2 O Minimiza fibrose Reduz remodelamento Baixo poder diurético 212 cães com DMVM Terapia padrão +/- Espironolactona Deterioração do Quadro Clínico Espironolactona: 11/102 (10,8%) Controle: 28/110 (25,5%) Cão: 0,5 2,0 mg/kg VO SID Gato: 2 4 mg/kg VO SID Espironolactona Reduziu o Risco de Deterioração do Quadro Clínico em 55% J. Vet. Intern. Med., v.24, p.331-341, 2010. Completou o período do estudo (15 meses) Espironolactona (5/9) 56% Placebo (0/11) 0% 20 gatos com cardiomiopatia Espironolactona (n=9) Placebo (n=11) Desfecho primário Morte atribuída ao problema cardíaco Atingiu o desfecho primário Espironolactona (2/9) 22% Placebo (9/11) 82% J. Vet. Cardiol., v.20, p.1-12, 2018. J. Vet. Cardiol., v.20, p.1-12, 2018. NAYA / São Paulo (outubro/2018) 3
Vasodilatadores Classes Inibidores da ECA Bloqueadores de receptores de angiotensina II Inibidores da Fosfodiesterase Vasodilatadores diretos J. Vet. Pharmacol. Therap., v.36, 2012. Inibidores da ECA Pacientes Sintomáticos Vasodilatadores Inibição do SRAA Hipotensão Enalapril: (Cão) 0,5-1,0 mg/kg VO SID-BID Enalapril: (Gato) 0,25-0,5 mg/kg VO SID-BID Benazepril: (Cão) 0,25-1,0 mg/kg VO SID Benazepril: (Gato) 0,5-1,0 mg/kg VO SID E nos Assintomáticos??? J. Vet. Cardiol., v.14, p.165-184, 2012. Estudo prospectivo, randomizado, duplo cego, controlado com placebo 14 centros na Escandinávia 229 cães com DMVM assintomáticos (NYHA I ou II) Enalapril (n=116) 5,0-9,9 kg: 0,25 mg/kg/dia 10,0-15,0 kg: 0,50 mg/kg/dia Placebo (n=113) Desfecho primário: NYHA III História Exame físico + Cardiomegalia + Edema J. Vet. Intern. Med., v.16, p.80-88, 2002 J. Vet. Intern. Med., v.16, p.80-88, 2002 NAYA / São Paulo (outubro/2018) 4
Sumário dos resultados Cães que desenvolveram ICC Enalapril: 50 (43%) Placebo: 48 (42%) Cães retirados do estudo Enalapril: 33 (28%) Placebo: 34 (30%) Cães que chegaram ao final sem ICC Enalapril: 33 (28%) Placebo: 31 (27%) J. Vet. Intern. Med., v.16, p.80-88, 2002 J. Vet. Intern. Med., v.16, p.80-88, 2002 Conclusões do estudo Tempo para progressão até a fase sintomática da DMVM Enalapril = Placebo Cardiomegalia = Sem cardiomegalia Estudo prospectivo, randomizado, duplo cego, controlado com placebo 8 centros nos EUA 124 cães com DMVM assintomáticos (NYHA I ou II) Enalapril (n=59): 0,5 mg/kg SID Placebo (n=65) Desfecho primário Sinais de ICC (em até 58 meses) Desfechos secundários Sinais de ICC e/ou óbito Número de cães sem ICC aos 500, 1000 e 1500 dias desde o início do estudo J. Vet. Intern. Med., v.16, p.80-88, 2002 J. Am. Vet. Med. Assoc., v.231, p.1061-1069, 2007 Tempo sem sinais de ICC (mediana) Enalapril: 895 dias Placebo: 778 dia Benefício: 15% (4 meses) P: 0,06 500 e 1500 dias Enalapril Placebo Sumário dos resultados Cães que desenvolveram ICC Enalapril: 36 (29%) Placebo: 37 (30%) Cães retirados do estudo Enalapril: 11 (8,9%) Placebo: 4 (3,2%) Cães que chegaram ao final sem ICC Enalapril: 13 (10,5%) Placebo: 6 (4,8%) J. Am. Vet. Med. Assoc., v.231, p.1061-1069, 2007 J. Am. Vet. Med. Assoc., v.231, p.1061-1069, 2007 NAYA / São Paulo (outubro/2018) 5
Inibidores da PDE Conclusões do estudo Enalapril parece ser benéfico em cães com DMVM assintomática Enalapril superior ao Placebo Número de dias sem ICC Número de cães sem ICC aos 500 e 1500 dias Tempo para aparecimento de sinais de ICC não aumentou substancialmente GTP Óxido Nítrico Guanilato Ciclase L-arginina O 2 GMPc Proteína Quinase G PDE Célula Endotelial Célula Muscular Lisa Ca ++ 5 GMP J. Am. Vet. Med. Assoc., v.231, p.1061-1069, 2007 Inibidores da PDE Vasodilatadores Pimobendan: inotrópico positivo Custo 260 cães com DMVM Pimobendan ou Benazepril +/- Diurético, +/- Digoxina Intensificação do tratamento da ICC Pimobendan: 98 dias (IQR 30 276) Benazepril: 59 dias (IQR 11 121) Pimobendan: (Cão) 0,1-0,3 mg/kg VO BID Pimobendan: (Gato) 0,1-0,4 mg/kg VO BID Sildenafil (Cão/Gato) 1 mg/kg VO TID Menor VHS no grupo Pimobendan Escore Qualidade de Vida Semelhante J. Vet. Intern. Med., v.27, p.1441-1451, 2013. 16 Dobermans com CMD Duplo cego: Furosemida, Benazepril, +/- Pimobendan Tempo até falha na terapia Pimobendan: 130 dias Placebo: 14 dias P=0,002 Dose mediana: 0,24 mg/kg VO BID (0,080 a 0,419 mg/kg VO BID) J. Vet. Intern. Med., v.22, p.897-904, 2008. J. Vet. Cardiol., v.13, p.251-260, 2011. NAYA / São Paulo (outubro/2018) 6
E nos Assintomáticos??? 54 gatos com CMH 27 gatos tratamento regular + Pimo 27 gatos tratamento regular Estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado com placebo 360 cães com DMVM assintomática (estágio B2) 36 centros ao redor do mundo (EUA, Canadá, Europa, Japão, Austrália) Objetivos: Pimobendan oral retarda o aparecimento de sinais clínicos de ICC nos cães B2????? Período de recrutamento: 2010-2012 J. Am. Vet. Med. Assoc., v.245, p.534-539, 2014 Sobrevida mediana Regular + Pimo: 626 dias Regular: 103 dias P: 0,024 Fase clínica: 2012-2015 Regime terapêutico: 0,4-0,6 mg/kg (dose total diária), dividida em duas doses J. Vet. Intern. Med., v.30, p.1765-1779, 2016. Desfecho primário Sinais de ICC esquerda e/ou morte pelo problema cardíaco Resultados (mediana) Pimo: 1228 dias Placebo: 758 dias Diferença: 470 dias P: 0,0038 13 cães com HAP Duplo cego: +/- Sildenafil 4 semanas (crossover) + 4 semanas Animais Tratados com Sildenafil Redução Significativa da Pressão AP Aumento Significativo na Capacidade de Exercício Aumento Significativo do Escore de Qualidade de Vida J. Vet. Intern. Med., v.24, p.850-854, 2010. Digitálicos Inotrópico positivo Favorece equilíbrio autonômico Baixo custo Antiarrítmico Toxicidade Digoxina: (Cão) 0,005-0,01 mg/kg VO BID Digoxina: (Cão) 0,22 mg/m VO BID Complexo Atrial Prematuro (isolado) NAYA / São Paulo (outubro/2018) 7
Complexos Atriais Prematuros (isolados) 3 CAP: Taquicardia Atrial Antiarrítmicos Classificação de Vaughan-Williams Classe I: bloqueadores de canais de sódio Classe II: beta bloqueadores Classe III: bloqueadores de canais de potássio Classe IV: bloqueadores de canais de cálcio Classe V (???) Outros mecanismos de ação Fibrilação Atrial Classe I Classe I Estabilizadores de membrana Reduzem a excitabilidade da membrana celular Interferem com canais rápidos de sódio Redução na velocidade do potencial de ação de miócitos atriais, ventriculares e células de Purkinje Redução da velocidade de condução elétrica Principal uso: arritmias ventriculares Agrupados segundo efeito sobre os canais de sódio e sobre os potenciais de ação cardíacos Ia Prolonga potencial de ação (desvio à direita) Ib Encurta potencial de ação (desvio à esquerda) Ic Não afeta potencial de ação (sem desvio) Redução moderada inclinação da fase 0 Pequena redução inclinação da fase 0 Redução pronunciada na inclinação da fase 0 Aumenta período de refratariedade efetivo Diminiui período de refratariedade efetivo Não afeta período de refratariedade efetivo NAYA / São Paulo (outubro/2018) 8
Classe Ia Procainamida Cão: 5-20 mg/kg IV, IM Cão: 10-30 mg/kg VO TID-QID Quinidina Cão: 6-16 mg/kg VO, IM TID-QID Classe Ib Lidocaína Cão: (indução) 2-4 mg/kg IV ao longo de 1-3 min Cão: (manutenção) 40-100 µg/kg/min IV Mexiletine Cão: 5-10 mg/kg VO Tocainida Cão: 10-15 mg/kg VO TID Fenitoína Cão: 20-35 mg/kg VO TID Classe Ic Propafenona Cão: 3-4 mg/kg VO TID Flecainida Cão: 1-5 mg/kg VO BID-TID Encainida Complexo Ventricular Prematuro (isolado) Complexo Ventricular Prematuro (isolado) 3 CVP: Taquicardia Ventricular NAYA / São Paulo (outubro/2018) 9
Classe II Beta bloqueadores convencionais Não dispõem de efeitos diretos sobre membrana Ação indireta Bloqueiam efeito das catecolaminas sobre receptores β1 Reduzem a atividade simpática sobre o coração Reduzem velocidade de condução elétrica e o tempo de refratariedade do NAV Principal uso: taquiarritmias supraventriculares e ventriculares Classe II Não Seletivos Propranolol (β 1 e β 2 ) Cão: 0,1-2,0 mg/kg VO TID Gato: 0,4-1,2 mg/kg VO TID Cão/Gato: 0,01-0,1 mg/kg IV Carvedilol (β 1 e β 2 ) Cão: 1,5 mg/kg VO BID Seletivos Atenolol (β 1 ) Cão: 0,25-1,0 até 3,0 mg/kg VO SID-BID Gato: 6,25-12,5 mg/animal VO SID-BID Metoprolol (β 1 ) Cão: 0,1-0,2 até 1 mg/kg VO/IV SID-BID Gato: 2-15 mg/animal SID-TID Esmolol (β 1 ) Cão/Gato: 0,25-0,5 mg/kg IV (bolus lento) Cão/Gato: 10-200 µg/kg/min IV Classe III Classe III São, predominantemente, bloqueadores de canais de potássio Prolongamento do potencial de ação Prolongamento do período de refratariedade Sem efeito sobre a velocidade de condução elétrica (não afetam os canais de sódio) Principal uso: arritmias por reentrada, arritmias ventriculares, fibrilação atrial Amiodarona (propriedades de classe I, II, III e IV) Cão: 10 mg/kg VO BID por 7 dias, depois 8 mg/kg VO SID Cão: 3-5 mg/kg IV (ao longo de 10-20 min), podendo chegar a 10 mg/kg em 1h Sotalol (propriedades de classe II e III) Cão: 1-3 mg/kg VO BID Gato: 1-2 mg/kg VO BID Bretilium Cão: 2-6 mg/kg IV BID Classe IV Bloqueadores de canais lentos de cálcio (tipo L) Redução da taxa de despolarização do nó sinusal Redução da velocidade de condução elétrica no nó AV Encurtamento da fase 2 do potencial de ação (platô) Inotrópicos negativos Principal uso: arritmias supraventriculares Classe IV Diltiazem Cão: 0,5-1,5 mg/kg VO TID ou 1,5-4,0 mg/kg VO SID-BID na formulação de liberação prolongada Gato: 1,7-2,4 mg/kg VO TID ou 30 mg/animal VO SID na formulação de liberação prolongada Cão: 0,05-0,25 mg/kg IV (ao longo de 2-3 min) Gato: 0,25 mg/kg (ao longo de 2-3 min) Cão/Gato: 1-8 µg/kg/min Verapamil Cão: 0,5-2,0 mg/kg VO TID Gato: 0,5-1,0 mg/kg VO TID Cão: 0,02-0,05 mg/kg IV (ao longo de 2-3 min) Gato: 0,025 mg/kg IV (ao longo de 2-3 min) NAYA / São Paulo (outubro/2018) 10
75 gatos que sobreviveram episódio tromboembólico Estudo duplo cego, randomizado Clopidogrel (18,75 mg/gato VO q24h) ou Aspirina (81 mg/gato VO q72 h) Tempo mediano até recidiva Clopidogrel: 443 dias (185-990 dias) Aspirina: 192 dias (62-364 dias) J. Fel. Med. Surg., v.14, p.459-470, 2012 J. Vet. Cardiol., v.17, p.s306-s317, 2015 Obrigado! marlos98@ufpr.br NAYA / São Paulo (outubro/2018) 11