FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS

Transcrição

1 FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS 1) IDENTIFICAÇÃO Código do documento PG-DIRF-0903 Revisão 03 Data: 24/10/2016 Título Plano Mestre de Validação do Centro de Radiofarmácia (PMV-CR) Classificação Ostensivo n o de páginas 17 n o de anexos 00 2) ELABORAÇÃO, ANÁLISE E APROVAÇÃO Nome (do responsável ou órgão colegiado) Elaborado Setor Rubrica (ou evidência) Data Vanessa Cresseri (ASF) GGQ 11/10/2016 Isabel Cecilia de Lima (ASF) GGQ 11/10/2016 Maria Tereza Colturato GGQ 13/10/2016 Elaine Bortoleti de Araújo GGQ 19/10/2016 Vanessa Gomes Batista Farmacêutica 21/10/2016 Produção Neuza Taeko Okasaki Fukumori GCQ 14/10/2016 Analisado Carlos Leonel Zapparoli Júnior GIA 24/10/2016 Decio Borges de Souza GAC 24/10/2016 Katia Fonseca Normanton ERP-CAC 24/10/2016 Malvina Boni Mitake ERP-CR 24/10/2016 José Augusto de Oliveira (RDS) GIA 24/10/2016 Luís Alberto Pereira Dias (RDA) Produção 24/10/2016 Aprovado Jair Mengatti CR 24/10/2016 3) DISTRIBUIÇÃO Nome (ou local de distribuição) Unidade Instituição Data INTRANET CR IPEN 25/10/2016 4) DOCUMENTOS CORRELACIONADOS Código do Documento Título PO-DIRF Controle de Mudança (CM) PO-DIRF Análise de Risco PO-DIRF Qualificação de Utilidades e Equipamentos de Processo PO-DIRF Validação de Processo PO-DIRF Validação de Limpeza PO-DIRF Validação de Metodologia Analítica FM-IPN V3 1 de 2

2 FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS 5) HISTÓRICO DE ANÁLISE CRÍTICA E ALTERAÇÕES Rev. Data Descrição 00 15/03/2010 Implantação no SGI-DIRF após fusão do PG-GR-903 e PG CA /08/2011 Alteração do Título do procedimento/ Item 2 - Alteração no texto do campo de aplicação/ Inclusão das resoluções da ANVISA RDC nº: 17,16 de abril de 2010 e RDC nº 63, 18 de dezembro de 2009/ Adequação das definições/ Alterações no item 5 Responsabilidades/ Inclusão dos modelos das matrizes de validação processo e de metodologia analítica /08/2012 Exclusão dos modelos das matrizes de validação de processo e de metodologia analítica (anexos 1 e 2), atualização de algumas definições no item 3.1, inclusão do PO-DIRF no item 4, inclusão do prédio 75 no item 5.5 e 5.7.1, alteração do item , 5.7.2, e /10/2016 Alteração do título e revisão geral do documento. Inclusão das estratégias de validação no item 5.8. FM-IPN V3 2 de 2

3 1 Objetivo O Plano Mestre de Validação (PMV) tem como objetivo descrever a estratégia de qualificação e validação estabelecidos no Centro de Radiofarmácia. É um documento formal e essencial para que o planejamento, a preparação e a execução do projeto de validação/qualificação ocorram de maneira compreensiva, ordenada e estruturada. Este documento define um programa documentado, que quando concluído, assegurará uniformidade e consistência dos processos atualmente existentes. A proposta é demonstrar que os equipamentos, áreas, métodos e processos funcionam de forma confiável, consistente e reprodutível, seguindo todas as exigências internas do Centro de Radiofarmácia e da legislação sanitária. Uma vez que esses requisitos forem atendidos e os itens validados, eles devem ser objetos de acompanhamento por meio dos programas de qualidade como controle de mudanças e autoinspeções. 2 Campo de Aplicação O PMV resume os requisitos fundamentais para a qualificação das áreas e equipamentos e validação dos métodos de análise, do processo de produção dos radiofármacos e de limpeza. Este Plano Mestre de Validação abrange todos os processos produtivos do Centro de Radiofarmácia como segue: Reagentes liofilizados para marcação com Tc-99m (Produtos Estéreis); Radioisótopos primários (Produtos Estéreis e Não Estéreis); Moléculas marcadas (Produtos Estéreis); Gerador IPEN-TEC. Caso haja mudanças de produtos fabricados nas instalações do Centro de Radiofarmácia, estas deverão seguir os mesmos critérios de aceitação e requerimentos aprovados por este PMV. 3 Definições e Abreviaturas 3.1 Definições Análise de Risco: avaliação realizada previamente ao processo de qualificação onde se determina se a estrutura relacionada ao equipamento/sistema a ser qualificado, está de acordo com as boas práticas de fabricação farmacêuticas. Também verifica, caso solicitado, intermediado por um protocolo de qualificação, os parâmetros críticos relacionados aos conceitos de instalação, operação e performance relacionados aos critérios de aceitação. Controle de Mudança (CM): Sistema formal para avaliar, documentar, aprovar e implementar mudanças em equipamentos, utilidades, sistemas computadorizados, processos, materiais, insumos, metodologia analítica, procedimentos de limpeza e instalações utilizados na manufatura de um ingrediente farmacêutico ativo e intermediários de forma a assegurar o constante estado de validação / qualificação. Critério de aceitação: critério que estabelece os limites de aceitação de especificações de matériasprimas, produtos ou processos/ sistemas. Desvio de qualidade: Afastamento dos parâmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo. Considera-se que estes desvios/não conformidades estejam documentados no TNCMC. Especificações: documento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricação. As especificações servem como base para a avaliação da qualidade. Folha 1 de 17

4 Requisitos do Usuário (RU): conjunto de especificações técnicas do equipamento convenientes para o processo. Comissionamento: estabelecimento, ajuste e teste de equipamento ou um sistema para garantir que alcança todos os requisitos, conforme especificação de requerimento do usuário, e capacidades conforme especificado na fase de desenvolvimento. O comissionamento é realizado antes da qualificação e validação. Lote: Quantidade definida de matéria-prima, material de envase ou produto processado num só processo ou numa série de processos, de tal maneira que se espera que este seja homogêneo. Manual de Boas Práticas de Fabricação e Controle de Qualidade do CR: documento que define os critérios básicos e a forma pela qual o Centro de Radiofarmácia atende aos requisitos do Sistema da Qualidade focando o relacionamento entre as áreas. Testes de escolha / Pior caso: Uma condição ou conjunto de condições abrangendo os limites superior e inferior de processamento e as respectivas circunstâncias, dentro das especificações dos procedimentos operacionais padrão, que apresentam as maiores possibilidades de desvio do produto ou do processo, quando comparadas com as condições ideais. Tais condições não necessariamente implicam em desvios no produto ou processo. Procedimento Operacional (PO): procedimento escrito e autorizado que fornece instruções para a realização de operações não necessariamente específicas a um dado produto ou material, mas de natureza geral (por exemplo, operação, manutenção e limpeza de equipamentos; validação; limpeza de instalações e controle ambiental; amostragem e inspeção). Certos procedimentos podem ser usados para suplementar a documentação mestre de produção de lote de um produto específico. Pasta de Produção (Documentação de Lote): todos os documentos associados à fabricação de um lote de produto a granel ou produto terminado. Fornecem um histórico de cada lote de produto e de todas as circunstâncias pertinentes à qualidade do produto final; Fórmula Mestra: documento ou grupo de documentos que especificam as matérias-primas e os materiais de embalagem com as suas respectivas quantidades, juntamente com a descrição dos procedimentos e precauções necessárias para a produção de determinada quantidade de produto terminado. Além disso, fornece instruções sobre o processamento, inclusive sobre os controles em processo; Qualificação: operação documentada de acordo com um plano de testes pré-determinados e critérios de aceitação definidos, garantindo que componentes, equipamentos e instalações estejam adequados ao uso pretendido. Qualificação de Desenho (QD): evidência documentada de que instalações, sistemas de suporte, utilidades, equipamentos e processos foram desenhados de acordo com os requisitos de BPF. Qualificação de Instalação (QI) : conjunto de operações que estabelece sob condições específicas, que a instalação dos equipamentos, utilidades, instrumentos de pesagem e medidas e áreas de produção, na fabricação do medicamento, foram selecionados adequadamente e encontram-se corretamente instalados, de acordo com as especificações estabelecidas e/ou recomendações do fabricante. Qualificação Operacional (QO): verificação documentada de que um sistema ou subsistema opera como esperado em todas as faixas de operação consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execução dos testes devem ser identificados e calibrados, antes de serem usados. Qualificação de performance (QP): verificação documentada de que o equipamento ou sistema opera consistentemente e reprodutivamente dentro de especificações e parâmetros definidos por períodos prolongados. Folha 2 de 17

5 Validação: Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação ou sistema realmente conduz aos resultados esperados. Ela pode ser: Prospectiva: baseada na execução de um plano de testes previamente definidos, que demonstre que um novo sistema, processo, equipamento ou instrumento ainda não operacionalizado satisfaz as especificações funcionais e expectativas de desempenho. Concorrente ou simultânea: É realizada durante a produção de rotina. Este método só é eficaz caso no estágio de desenvolvimento do produto tenha resultado no conhecimento adequado das bases do processo. Os primeiros lotes de produção industrial devem ser monitorados da forma mais abrangente possível. A natureza e as especificações dos testes subsequentes em processo e finais estão baseados na avaliação dos resultados do referido monitoramento. Retrospectiva: É um ato documentado, baseado na revisão e análise de registros históricos, atestando que um sistema, processo, equipamento ou instrumento, já em uso, satisfaz as especificações funcionais e expectativas de desempenho. Caso os resultados da validação retrospectiva sejam positivos, isto indica que o processo não tem necessidade de atenção imediata e pode ser validado de acordo com a programação normal. Revalidação: Repetição parcial ou total das validações de processo, de limpeza ou de método analítico para assegurar que esses continuam cumprindo com os requisitos estabelecidos. Protocolo de Validação: documento do CR específico para cada atividade que descreve os procedimentos a serem realizados na validação, incluindo os critérios de aceitação para a aprovação de um processo de produção ou de parte do mesmo. Relatório de Validação: documento no qual estão reunidos os registros, resultados e avaliação de um processo ou sistema de validação concluído. Sistemas, Equipamentos ou Componentes Críticos ou de impacto direto: são aqueles que entram em contato direto com o produto cuja operação, contato, data, controle, alarme ou falha, pode ter um impacto direto sobre a qualidade do produto. Sistemas, Equipamentos ou Componentes Não Críticos ou de impacto indireto: são aqueles que não tem impacto direto sobre a qualidade do produto mas são utilizados como suporte para um sistema de impacto direto. Sistema de Gestão Integrada do CR (SGI-CR): Sistema de gestão de qualidade da Diretoria de Radiofarmácia. Variáveis de Processo: são as propriedades ou características de um processo que mudam por tempo ou por demanda. As variáveis de processo não modificam a qualidade nem as especificações do produto, quando devidamente controladas. Verificação: a aplicação de métodos, procedimentos, testes e outras avaliações, além da monitoração, para determinar a conformidade com os requisitos de BPF. Especificidade: Característica do método de diferenciar um analito na presença de interferentes, tais como impurezas, produtos de degradação e componentes da matriz. Exatidão: Define a proximidade dos resultados obtidos através do método analítico do valor real Linearidade: Capacidade do método analítico de fornecer resultados diretamente proporcionais à concentração do analito, ou que sejam demonstrados por uma equação matemática bem definida, dentro do intervalo de trabalho. Rastreabilidade: Conjunto de informações que permitem o acompanhamento e a revisão das operações efetuadas. Folha 3 de 17

6 Repetibilidade: Precisão realizada em um único laboratório, em curto período de tempo, com um mesmo analista e um mesmo equipamento. Robustez: Indica a suscetibilidade do método frente a variações nas condições analíticas, a fim de se estabelecer quais os cuidados que deverão ser tomados durante a análise e os parâmetros de adequação do sistema. Grupo de Validação: é composto pelos gerentes do centro de radiofarmácia (Garantia da Qualidade, Produção, Controle de Qualidade e Infraestrutura) e pelo diretor. Podendo ser composto também por outros participantes de diferentes setores de acordo com as necessidades das atividades programadas. 3.2 Abreviaturas ANVIS A Agência de Vigilância Sanitária BPF Boas Práticas de Fabricação CR Centro de Radiofarmácia GCQ Gerência de Controle de Qualidade GGQ Gerência de Garantia da Qualidade GIA Gerência de Infraestrutura e Apoio GAC Gerência de Aceleradores Cíclotron GPD Gerência de Pesquisa e Desenvolvimento e Inovação SGI-CR Sistema de Gestão Integrada do CR QP Qualificação de performance QO Qualificação de Operação QI Qualificação de Instalação QD Qualificação de Desenho PMV Plano Mestre de Validação RU Requisitos do Usuário N o CA C Número TAG da Instalação de Aceleradores Cíclotron N o CR Número TAG da Instalação de Radiofarmácia RNC Relatório de não conformidade TNCMC Tratamento de não conformidade e melhoria contínua Sistema informatizado para registro de não conformidades 4 Documentos de Referência PG-IPN-1801 PG-DIRF-0501 PG-CR-1801 PG-CR-0910 PO-DIRF PO-DIRF PO-DIRF PO-DIRF PO-DIRF PO-DIRF IT-DIRF FM-IPN Treinamento Controle de Documentos Programa de Treinamento do CR Plano Mestre de Validação de Sistemas Computadorizados -PMVSC Controle de Mudanças Plano de Qualificação de Utilidades e Equipamentos de Processo Validação de Processo Validação de Limpeza Validação de Métodos Analiticos Desenvolvimento de novos radiofármacos: transferência de tecnologia da função pesquisa e desenvolvimento para a função produtos no CR. Simulação do Envase Asséptico Media Fill. Folha de Controle de Documentos Folha 4 de 17

7 RE nº 899/2003 RDC nº 17/2010 RDC nº 63/ Procedimento 5.1 Responsabilidades Gerente CR RE nº 899, de 29 de maio de 2003 Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos. RDC nº 17, 16 de abril de 2010, Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos RDC nº 63, 18 de dezembro de 2009, Boas Práticas de Fabricação de Radiofármacos Fornecer recursos para implementação da política de validação do Centro de Radiofarmácia e execuções das validações. Gerência de Garantia da Qualidade (GGQ) Elaborar o PMV e procedimentos e protocolos de validação; Elaborar os procedimentos necessários para a execução do PMV e procedimentos e protocolos de validação; Redigir, revisar e/ou aprovar os protocolos e relatórios de validação/qualificação garantindo que os mesmos estejam preparados de acordo com a política de validação do Centro de Radiofarmácia e aprovados antecipadamente ao início da tarefa; Coordenar as atividades de calibração/qualificação/validação (cronogramas de calibração/qualificação/validação); Arquivar os protocolos e relatórios aprovados e observar que se cumpram as condições de trabalho fixadas pela validação efetuada; Estabelecer as necessidades de capacitação das funções de suporte nos processos de qualificações/validações; Capacitar ou organizar a capacitação dos colaboradores envolvidos nas validações/qualificações e seu registro; Treinar os colaboradores envolvidos nas validações/qualificações; Controlar os requisitos do usuário emitidos; Assegurar a realização das calibrações e qualificações dos equipamentos e instrumentos de Produção e Controle de Qualidade; Garantir a transferência do conhecimento adquirido na fase de P&D quando do início da validação da produção rotineira do novo processo, de acordo com PO-DIRF Gerência de Aceleradores Cíclotron (GAC) e Produção Operar e manter a planta, instalações e equipamentos, sistemas de suporte e os processos específicos de produção de Radiofármacos e radioisótopos em cíclotron dentro dos limites de desenho, especificações e/ou requisitos; Dispor as áreas e equipamentos necessários para a realização das validações/qualificações; Verificar o PMV, procedimentos e protocolos de validação; Redigir, fornecer informações e/ou aprovar os procedimentos, protocolos e relatórios relacionados à qualificação/validação; Verificar os procedimentos necessários para a execução do PMV procedimentos e protocolos de validação; Assegurar o fornecimento de recursos para que se redijam, aprovem e executem os protocolos e os informes correspondentes e observar que se cumpram as condições de trabalho fixadas pela validação efetuada; Folha 5 de 17

8 Garantir a realização das atividades de manutenção preventiva e corretiva, calibrações e qualificações relacionadas aos processos produtivos. Gerência de Controle de Qualidade (GCQ) Verificar o PMV, procedimentos e protocolos de validação; Redigir, fornecer informações e/ou aprovar os procedimentos, protocolos e relatórios correspondentes a métodos e equipamentos de Controle da Qualidade envolvidos no PMV e planos de validação; Assegurar o cumprimento das validações dos métodos analíticos a serem aplicados; Verificar os procedimentos necessários para a execução do PMV procedimentos e planos de validação; Garantir a realização das atividades de manutenção preventiva e corretiva, calibrações e qualificações dos equipamentos de Controle da Qualidade; Efetuar as amostragens e as análises correspondentes e assegurar o cumprimento das condições de trabalho fixadas pela validação efetuada. Gerência de Infraestrutura e Apoio (GIA) Verificar o PMV e protocolos de validação; Redigir, fornecer informações e/ou aprovar os protocolos e relatórios correspondentes de cada equipamento de Produção e serviços envolvidos no PMV procedimentos e planos de validação; Coordenar a realização das atividades de manutenção preventiva, corretiva, dos equipamentos e instrumentos de Produção e Controle da Qualidade; Dispor as áreas e equipamentos necessários para a realização das qualificações e validações. Utilizar as RUs na cotação de equipamentos; Assegurar que as condições de aquisição, armazenamento, entrega de matérias-primas e de materiais de acondicionamento e embalagem à produção e controle de qualidade se realizem sob as normas de BPF vigentes. Gerência de Pesquisa e Desenvolvimento e Inovação (GPD) Verificar o PMV e procedimentos de validação; Verificar os procedimentos necessários para a execução do PMV procedimentos e protocolos de validação, quando aplicável; Garantir a transferência do conhecimento adquirido na fase de P&D quando do início da validação da produção rotineira do novo processo, de acordo com PO-DIRF Grupo de Validação O grupo de validação é composto pelas Gerências envolvidas nos processos de validação considerados. Portanto, compete ao grupo de validação: Implementar e manter atualizado o Plano Mestre de Validação; Monitorar de forma criteriosa todos os requerimentos definidos no PMV; Coordenar a execução das atividades descritas neste PMV com os recursos adequados. Elaborar, quando necessário, revisar e aprovar todos os protocolos e relatórios de validação/qualificação; Avaliar mudanças que possam afetar o estado da validação (controle de mudanças). Assessores / Consultores Externos de Qualificação / Validação Quando assessores ou consultores externos estiverem envolvidos, dentro do contexto da Folha 6 de 17

9 qualificação/validação do Centro de Radiofarmácia, as tarefas que serão realizadas pelos mesmos e a forma com que os resultados se integram no programa de validação, devem estar devidamente registradas nos protocolos e relatórios de validação/qualificação. 5.2 Escopo O escopo do PMV inclui todos os radiofármacos atualmente produzidos no Centro de Radiofarmácia para distribuição comercial, assim como novos radiofármacos que estão sendo desenvolvidos. Este PMV supervisiona e gerencia a qualificação dos equipamentos e sistemas de impacto direto (incluindo equipamentos de produção e laboratório, bem como utilidades críticas), validação de processos, validação de limpeza, e validação de metodologias analíticas. O Centro de Radiofarmácia realiza a gestão das validações através de planilhas específicas para cada tipo de validação, as matrizes de validação, onde constam as datas programadas, as de conclusão e o status de validação. Os status podem ser: Validado; Em andamento; Programado. A gestão destas planilhas é de responsabilidade da Gerência da Garantia da Qualidade e terão versões / revisões independentes deste documento Procedimentos de Validação Subordinados A este Plano Mestre de Validação, estão correlacionados os procedimentos de validação subordinados, específicos para cada atividade onde constam as estratégias adotadas. São eles: PO-DIRF Plano de Qualificação de Utilidades e Equipamentos de Processo; PO-DIRF Validação de Processo; PO-DIRF Validação de Limpeza; PO-DIRF Validação de Métodos Analíticos; IT-DIRF Simulação do Envase Asséptico Media Fill Inclusões Dentro do conceito de qualificação / validação este PMV abrange os equipamentos e atividades que têm impacto direto na qualidade dos produtos, conforme descrito abaixo: Nota: Entende-se impacto direto ou crítico, quando há impacto no produto. As áreas instaladas / construídas; Qualificação de utilidades que tem contato com produto; Qualificação/Calibração de equipamentos e instrumentos; Validação dos procedimentos de limpeza de equipamentos, utensílios e vidrarias que entram em contato com os produtos; Validação dos procedimentos de limpeza de salas/celas limpas (área de produção de injetáveis); Validação de métodos analíticos desenvolvidos internamente ou provenientes de compêndios não oficiais; Validação de processos produtivos; Validação do sistema de tratamento de água Exclusões Dentro do conceito de qualificação / validação este PMV exclui os equipamentos e atividades que não têm impacto direto na qualidade dos produtos, conforme descrito abaixo: Folha 7 de 17

10 Utilidades que não tem contato com o produto; Equipamento fora de uso; Procedimentos de limpeza de equipamentos e utensílios que não tem contato com os produtos ou materiais descartáveis não faz parte do estudo de validação de limpeza; Validação dos procedimentos de limpeza de salas/celas (área de produção de produtos não injetáveis); Testes e amostragens que possam comprometer a saúde dos operadores, devido a radiação; Testes e amostragens que possam contaminar as áreas com radiação; Testes e amostragens que possam comprometer a segurança do Centro de Radiofarmácia; Para a qualificação dos equipamentos antigos que já estão instalados e em uso não será executada a etapa de qualificação de desenho e instalação, de acordo com o PO-DIRF ; Monitoramento ambiental e ensaios analíticos que não sejam possíveis devido a radiação. Validação de Sistema Computadorizados, visto que o mesmo apresenta um PMV específico, PG- CR-0910 (Plano Mestre de Validação de Sistemas Computadorizados -PMVSC); Validação dos ensaios de distribuição biológica. 5.3 Política de Validação A política de validação do Centro de Radiofarmácia consiste em garantir que todos os seus processos estejam validados a fim de garantir a qualidade, segurança e eficácia dos radiofármacos e atender às legislações vigentes no país. 5.4 Revisão e Aprovação do Plano Mestre de Validação O Plano Mestre de Validação deve ser aprovado e cadastrado no Sistema de Gestão Integrada do CR (SGI-CR). Caso haja mudanças de radiofármacos fabricados nas instalações do centro de Radiofarmácia, estas deverão seguir os mesmos critérios de aceitação e requerimentos aprovados por este PMV. O Plano Mestre de Validação é um documento que se desenvolve em várias etapas, por isso, deve ser revisado periodicamente de acordo com o PG-DIRF-0501 (Controle de Documentos), revisões intermediárias podem ser necessárias devido a mudanças e atualizações de grande impacto. 5.5 Treinamento Para implementação das Boas Práticas de Fabricação são realizados treinamentos de todos os colaboradores que entram na área de produção, almoxarifado, expedição e controle de qualidade. Todos os envolvidos em atividades que possam ter impacto com a qualidade dos produtos devem ser treinados e capacitados para a execução de suas atividades. Suas responsabilidades devem estar bem definidas para que estes entendam e se conscientizem de sua participação dentro da qualidade dos radiofármacos produzidos pelo Centro de Radiofarmácia. Os treinamentos devem incluir os conceitos de Boas Práticas de Fabricação, os procedimentos pertinentes às suas rotinas, assim como os conceitos de validação, fundamentos de higiene e conduta em áreas limpas e controladas por causa da radiação. O programa de treinamento dos colaboradores deve prever uma reciclagem periódica para que estes conceitos não sejam esquecidos. Os treinamentos são realizados conforme programa de treinamento específico ou descrição cargo. Conforme os procedimentos PG-CR-1801 (Programa de Treinamento do CR) e PG-IPN-1801 (Treinamento). 5.6 Descrição da planta As instalações do Centro de Radiofarmácia são mantidas de forma a atender aos requisitos das Boas Práticas de Fabricação vigentes, situada na Avenida Lineu Prestes, 2242, São Paulo, Brasil. O Centro de Radiofarmácia (CR) é composto por duas instalações, a Instalação de Radiofarmácia e a Instalação de Aceleradores Cíclotron. A Instalação de Radiofarmácia é composta por dois prédios: Folha 8 de 17

11 Prédio CR70: Produção de Radiofármacos (Moléculas Marcadas e Radioisótopos Primários); Prédio CR71: Produção de Reagentes Liofilizados e Controle de Qualidade. A Instalação de Aceleradores Cíclotron é composta pelo prédio: Prédio 75: Instalação de Aceleradores Cíclotron Irradiação e Síntese do FG-IPEN e FLUR- IPEN. 5.7 Estratégia de Qualificação Todos os equipamentos e sistemas a serem qualificados são devidamente identificados. Existe um inventário dos equipamentos e sistemas, que possibilita o controle de sua qualificação de acordo com critério de priorização proposto e aprovado pela Garantia da Qualidade (GGQ). O fluxograma a seguir descreve as etapas de um processo de qualificação. QD QUALIFICAÇÃO DE DESENHO RU / Análise de Risco QI QUALIFICAÇÃO DE INSTALAÇÃO Verificação da instalação, conforme desenho e especificações aprovadas QO QUALIFICAÇÃO DE OPERAÇÃO Controlar funções críticas QP QUALIFICAÇÃO DE PERFORMANCE Controlar que o equipamento funciona de acordo com o esperado REQUALIFICAÇÃO/ REVALIDAÇÃO Frequências Preestabelecidas CONTROLE DE MUDANÇA Qualificação de Desenho (QD) Manutenção do estado de qualificação / Validação Fornece evidência documentada de que o projeto foi concebido dentro das boas práticas de fabricação e em conformidade com o processo ao qual se destina (PO-DIRF ). Para instalações, equipamentos e sistemas já existentes não se faz necessária a realização da qualificação de desenho (QD), é importante apenas que toda a documentação de projeto esteja disponível e atualizada. Esta será oportunamente verificada na qualificação de instalação. Folha 9 de 17

12 5.7.2 Qualificação da Instalação (QI) A Qualificação de Instalação consiste numa verificação direta ou indireta das condições de instalação versus especificações técnicas. Cada um dos requisitos deve estar conforme o critério de aceitação definido (PO-DIRF ). Em casos de equipamentos já adquiridos e em funcionamento inicia-se a qualificação diretamente com a QI. A importância desta etapa está na verificação e comparação entre as características desenhadas/projetadas e as instaladas Qualificação de Operação (QO) A Qualificação de Operação (OQ) é um procedimento de testes que avalia a eficiência do equipamento, processo e/ou utilidades (PO-DIRF ). Deve ser realizada após a Qualificação de Instalação estar concluída. Devem ser realizados, ensaios dinâmicos, para avaliar cada função do equipamento ou sistema de forma a assegurar que serão realizadas as tarefas requeridas quando o equipamento estiver apropriadamente ajustado e operando dentro dos limites de operação recomendados e das especificações projetadas Qualificação de Performance (QP) A Qualificação de Performance (QP) é um procedimento de testes que avalia a performance do equipamento e/ou utilidades (PO-DIRF ). Durante esta fase se conduzem testes e inspeções para verificar que o sistema é operacional e capaz de cumprir os requisitos de produção definidos. Deve ser realizada após a Qualificação de Instalação e a Qualificação de Operação estarem concluídas. A mesma pode ou não ser executada dependendo do equipamento ou sistema no qual estiver sendo qualificado. Um protocolo de IQ e OQ pode ser suficiente dependendo da simplicidade do equipamento ou sua relevância dentro do Processo. Numa outra situação quando se tem definido os critérios de aceitação e detalhes do Processo de fabricação, pode-se partir diretamente para a Validação de Processo Requalificação Requalificação Mediante Controle de Mudanças Assegura que nenhuma alteração seja realizada nas instalações, equipamentos e utilidades, sem que antes seja analisada pelos gerentes dos setores envolvidos. Dessa análise, deve resultar um conjunto de ações que devem ser implantadas para assegurar que a alteração proposta não interfira no processo ao qual o objeto de avaliação esteja inserido e, consequentemente, na qualidade final dos Radiofármacos Requalificação Periódica A requalificação periódica deve ser realizada conforme estabelecido no Sistema de Gestão Integrada do CR. Folha 10 de 17

13 5.8 Estratégia de Validação Política - Compromisso do Centro de Radiofarmácia com o conceito de Qualificação e Validação Desenvolvimento e aprovação do PMV Desenvolvimento e aprovação dos Procedimentos de Validação específicos Desenvolvimento dos protocolos necessários relacionados Identificação das Necessidades de Documentação capacitação, manutenção ou calibração Aprovação dos protocolos Cumprimento das necessidades Atividades de validação de acordo com o indicado em cada protocolo Cronograma Registro de resultados Relatório de validação Cumpre com os critérios estabelecidos? N Modificação do sistema ou processo S Aceitação do sistema ou processo Validado Sendo que as estratégias devem ser definidas claramente nos protocolos que são previamente aprovados antes da execução de cada validação, seja de processo, metodologia analítica ou limpeza. Folha 11 de 17

14 5.8.1 Validação de Processo (VP) A validação de processo avalia o desempenho e a reprodutibilidade do processo de manufatura dos radiofármacos. Durante esta fase se conduzem testes, inspeções e amostragem mais amplas para verificar que o processo de produção é realizado conforme as instruções de trabalho aprovadas, que é consistente e reprodutível e que está sob controle. A validação permite: Aperfeiçoar os conhecimentos dos processos produtivos e desta forma assegurar que os processos encontram-se sob controle; Diminuir os riscos da não conformidade aos requisitos estabelecidos. As atividades de Validação de Processos devem refletir os processos de manufatura atuais em condições produtivas de rotina e devem ser executadas de acordo com protocolos aprovados, instruções de trabalho, fórmula mestra, especificações e procedimentos operacionais padrão aplicáveis e vigentes. A Validação de Processos será realizada utilizando-se uma das duas metodologias: Validação de Processo Prospectiva Em princípio, a primeira escolha de Validação de Processos deverá ser Validação Prospectiva, ou seja, a validação deverá estar finalizada antes da produção iniciar os lotes de rotina para comercialização do produto acabado Validação de Processo Concorrente Em casos em que o processo produtivo é antigo e já está consagrado no mercado ou produtos que não demandam muitos lotes por ano poderá ser conduzida uma Validação Concorrente desde que esta seja previamente aprovada e autorizada Recomendações para a Validação de Processos Cada processo poderá ser validado de maneira distinta segundo protocolo pré-estabelecido e aprovado, levando em consideração a análise de risco e as particularidades de cada processo e os resultados obtidos devem ser descritos em relatório. A Análise de Risco requer uma descrição detalhada do processo juntamente com os parâmetros de processo e dos testes a serem realizados. A avaliação dos riscos deverá ser realizada conforme procedimento PO-DIRF (Análise de Risco). Na validação de processo os seguintes pontos devem ser considerados: Antes de iniciar a validação do processo todos os pré requisitos, ou seja os sistemas, equipamentos e utilidades deverão estar qualificados, os instrumentos calibrados, os processos establecidos e documentos, metodologia análitica validada ou descrita em farmacopeia e os operadores treinados. Os lotes devem ser produzidos nos equipamentos e instalações designados para produção de rotina; Definição dos parâmetros de controle para a monitoração destas fases e seu intervalo de aceitação (pontos críticos de controle e critérios de aceitação), as variáveis críticas do processo devem ser programadas dentro das faixas operacionais e não exceder os limites de cada um. Os resultados devem estar dentro das especificações e critérios de aceitação para os radiofármacos; Se os requerimentos do protocolo de validação não forem cumpridos em relação aos valores das variáveis e dos parâmetros de controle, deve-se considerar a realização de revalidação, seguindo uma análise detalhada e cuidadosa dos dados do Fabricação e discussão formal por parte do comitê de validação; Deve ser detalhado o tipo de validação (prospectiva, concorrente e revalidação); Folha 12 de 17

15 Apresentação das fases críticas e sua repercussão no produto (Análise de Riscos); Critérios de aceitação definidos; Qualquer controle ou condição especial a ser verificada antes do processo no início da validação; Planos de amostragem (representativos do lote). O detalhamento sobre as validações de processo encontram-se no procedimento PO-DIRF (Validação de processos) e a validação dos processos assépticos - Media Fill deve ser realizada conforme disposto na IT-DIRF (Simulação do Envase Asséptico - Media Fill) Critério de aceitação para a Validação de Processo A aprovação da validação de processo serve como segurança de que os Radiofármacos atendem às especificações requeridas, cumprem com os requerimentos pré-estabelecidos do Centro de Radiofármacia e das Boas Práticas de Fabricação de Radiofármacos, das legislações vigentes e das autoridades regulatórias (sanitárias e CNEN). Todos os protocolos de validação devem cumprir com o critério de aceitação para liberação do radiofármaco em particular e os resultados documentados no relatório de validação, bem como a conclusão se a validação foi ou não aprovada Revalidação de Processo de Produção Qualquer alteração deve ser documentada e aprovada, de acordo com o procedimento de PO-DIRF (Controle de Mudanças), dessa maneira assegura que nenhuma alteração seja realizada nas instalações, equipamentos, utilidades, processos e matéria prima, sem que antes seja analisada pelos responsáveis. Dessa análise, deve resultar um conjunto de ações que devem ser implantadas para assegurar que a alteração proposta não interfira no processo ao qual o objeto de avaliação esteja inserido e, consequentemente, na qualidade final dos radiofármacos e na validação. Os motivos de revalidação por mudança ou o prazo de revalidação periódica encontram estasbelecidos nos procedimentos PO-DIRF (Validação de processos) e na IT-DIRF (Simulação do Envase Asséptico - Media Fill) Validação de Métodos Analíticos A validação dos métodos analíticos tem por objetivo demonstrar que os métodos de ensaio utilizados apresentam resultados que permitam avaliar objetivamente a qualidade dos radiofármacos, conforme os parâmetros especificados. A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve apresentar especificidade, linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de quantificação, exatidão, adequados à análise, conforme previsto na legislação vigente. A metodologia desenvolvida deve, sempre que possível, seguir uma farmacopéia de referência e devem ser específicas para determinado radiofármaco. Os métodos desenvolvidos pelo laboratório, os métodos utilizados fora do escopo para o qual foram desenvolvidos e as modificações nos métodos farmacopeicos devem ser validados. No caso de metodologia analítica descrita em farmacopéias ou formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada validada. Neste caso se faz necessario a verificação do método nas condições reais de uso. Para cada radiofármaco há necessidade de resultados experimentais evidentes que garantam a funcionalidade do método, bem como, do tratamento analítico adequado, da avaliação estatística dos resultados e da definição dos critérios de aceitação. Folha 13 de 17

16 Recomendações para a Validação de Métodos Analíticos A validação dos métodos analíticos deve ser realizada conforme protocolos aprovados e os resultados obtidos devem ser descritos em relatório. O detalhamento sobre a validação de métodos analíticos encontra-se definido no procedimento PO-DIRF (Validação de Métodos Analíticos). Na validação os seguintes pontos devem ser considerados: Deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou por outros códigos autorizados pela legislação vigente. Na ausência destas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, com a identidade e o teor devidamente comprovados. Deve-se garantir a integridade das amostras utilizadas. A documentação original da validação da metodologia analítica deve ser anexada ao protocolo, como prova de que a metodologia foi originalmente validada. Os métodos analíticos devem estar devidamente documentados. Todos os equipamentos utilizados na validação devem estar devidamente calibrados e qualificados. Pode-se utilizar documentação do controle de qualidade tal como log books, identificação de equipamentos e instrumentos e programas, entre outros. Todos os analistas devem estar qualificados e adequadamente treinados Critério de aceitação para a Validação de Métodos Analíticos Os ensaios realizados para avaliação de cada parâmetro da validação de metodologia analítica devem demonstrar resultados de acordo com os critérios de aceitação pré-estabelecidos nos protocolos Revalidação de Métodos Analíticos Os motivos de revalidação por mudança e a sistemática adotada para a revalidação periódica encontram estabelecidos no PO-DIRF (Validação de Métodos Analíticos) Validação de Procedimentos de Limpeza A validação dos procedimentos de limpeza para os equipamentos e utensílios utilizados na produção é necessária para comprovar que os procedimentos de limpeza são suficientemente seguros para garantir que os resíduos de radiofármacos tenham sido retirados de maneira eficaz, que evitam uma contaminação com microorganismos e agentes de limpeza. O objetivo da validação de limpeza é confirmar que o procedimento de limpeza é eficaz e confiável quanto à parte microbiológica e residual do agente de limpeza. As diretrizes da validação de limpeza serão descritas em protocolo especifico e os resultados e conclusões serão apresentados em relatório Estratégia para os Estudos de Validação de Limpeza A limpeza dos equipamentos de produção e envase, usados na fabricação de radiofármacos terão seus procedimentos de limpeza e sanitização validados conforme protocolo de limpeza préestabelecido. O detalhamento sobre a validação de limpeza encontra-se definido no procedimento PO-DIRF (Validação de Limpeza). Através da análise dos radiofármacos que são produzidos no Centro de Radiofármacia deve-se estabelecer o produto mais crítico, ou seja, o pior caso para limpeza, levando em consideração: A solubilidade em água; A dificuldade de remoção durante o procedimento de limpeza; Toxicidade; Frequência de produção. Folha 14 de 17

17 Para o desenvolvimento de novos radiofármacos, deverá ser realizada uma avaliação do impacto na validação de limpeza após definição da fórmula e também durante a transposição de tecnologia. Assim, deverá ser realizada uma análise para definição do pior caso e, se necessário, realizar a revalidação de limpeza, de acordo com o novo pior caso estabelecido. Para produção dos radiofármacos do tipo radioisótopos primários e moléculas marcadas, são utilizados áreas (celas) dedicadas e os materiais que entram em contato direto com o produto (exemplo: frasco de reação, ponteiras) são descartáveis. No caso da produção de reagentes liofilizados para marcação com Tc-99m, considera-se o uso de vidraria dedicada para cada produto no processo de manipulação (preparo do lote), dessa maneira sendo analisado os parâmetros microbiológicos e residual do agente de limpeza Critério de aceitação para a Validação de Limpeza O procedimento de limpeza será considerado validado, somente, após 3 realizações de limpezas consecutivas do procedimento, demonstrando limpeza efetiva, a realização de todas as análises e a obtenção de resultados dentro dos limites especificados, comprovando que o procedimento de limpeza está validado. Após todos os resultados obtidos, um relatório final deverá ser elaborado concluindo se o procedimento limpeza está ou não validado. O procedimento ou processo de limpeza será considerado validado se não apresentarem resíduos visualmente detectáveis nestas superfícies tratadas, e ainda, se os testes físico-químicos e microbiológicos aplicáveis demonstrarem resultados conforme os limites de aceitação Revalidação de Limpeza Os motivos de revalidação por mudança ou o prazo de revalidação periódica encontram estabelecidos no procedimento PO-DIRF (Validação de Limpeza) Validação do Sistema de Tratamento de Água O sistema de tratamento de água é considerado sistema crítico de qualidade e de impacto direto na qualidade e segurança dos radiofármacos, portanto será validado. As validações devem seguir procedimentos previamente escritos e aprovados. Os dados obtidos devem ser devidamente registrados e revisados para aprovação. Devem ser consideradas no processo possíveis variações sazonais que venham a afetar a qualidade da água. As técnicas de sanitização ou esterilização empregadas devem ser consideradas durante o planejamento do projeto do sistema e seu desempenho deve ser comprovado durante as atividades de qualificação. Uma abordagem de três fases será utilizada durante um período prolongado conforme definido em protocolo aprovado, sendo elas: Fase 1 É a primeira etapa do estudo e será realizada sempre que um sistema está iniciando as atividades produtivas ou quando sofre mudanças que impactem no processo. Na Fase 1 o monitoramento intensivo de todos os pontos amostrais do sistema para todos os parâmetros especificados para água, todos os dias consecutivos, por no mínimo duas semanas e nessa fase deve ajustar os procedimentos operacionais, conforme a tecnologia e realidade do respectivo sistema de purificação, armazenamento e distribuição. Portanto na Fase 1 não é justificável a aprovação de um estudo de validação que apresente resultados fora da especificação, ou mesmo problemas técnicos. Caso ocorra desvio deve-se abrir um relatório de não conformidade, investigar corretamente as causas do desvio, implementar ações corretivas e, finalmente, executar novamente a Fase 1. A seguinte abordagem deve ser adotada: Folha 15 de 17

18 Realizar testes químicos e microbiológicos de acordo com um programa previamente definido. Monitorar a água de alimentação diariamente para verificar a sua qualidade. Monitorar continuamente a qualidade da água após cada etapa do processo de purificação. Monitorar continuamente cada ponto de uso e outros pontos de amostragem definidos. Desenvolver especificações de operação apropriadas. Desenvolver e finalizar os procedimentos de operação, limpeza, sanitização e manutenção. Demonstrar a produção e distribuição da água na qualidade e quantidade requerida Verificar provisoriamente os níveis de alerta Fase 2 Deve ser realizada por um período adicional de duas semana, onde será realizado o monitoramento intensivo durante a implementação de todos os procedimentos aprimorados após a finalização satisfatória da Fase 1. O plano de amostragem deve ser o mesmo da Fase 1. O uso da água para fabricação durante esta fase pode ser aceitável, desde que a Fase 1 esteja concluída e aprovada satisfatoriamente e dados da Fase 2 demonstrem qualidade de água apropriada e esta prática seja aprovada pela área de Garantia da Qualidade. Eventuais desvios que ocorram nessa fase devem ser devidamente investigados e considerados na conclusão do estudo. A abordagem deve também: Demonstrar a operação consistente dentro das especificações estabelecidas. Demonstrar produção e distribuição consistentes de acordo com os procedimentos operacionais padrão Fase 3 Nessa fase os procedimentos operacionais já devem estar revisados, ajustados e implementados. A periodicidade, tipicamente, é de um ano após a conclusão satisfatória da Fase 2. Os pontos de amostragem, frequência e testes da Fase 3 devem ser reduzidos para o padrão de rotina estabelecido nos procedimentos elaborados e revisados durante as Fases 1 e 2. Durante esta fase a água pode ser usada para a fabricação. Os objetivos dessa etapa da qualificação são: Demonstrar desempenho confiável durante um período longo de produção. Assegurar que as variações sazonais sejam avaliadas. Após a conclusão da qualificação do sistema de água, deve ser realizada a revisão dos dados obtidos, adotadas ações corretivas e adequação dos procedimentos operacionais, caso necessário. Após a validação do sistema de água, deve ser monitorado através de um plano de momitoramento de rotina Revalidação do Sistema de Água A revalidação deve ser realizada sempre que ocorrer uma mudança que tenha impacto direto ou indireto na produção, armazenamento e distribuição da água. A análise da necessidade da requalificação deverá ser corretamente realizada, através do procedimento de controle de mudanças. O plano de amostragem para a revalidação das Fases 1 e 2 pode ser igual ou inferior ao da validacação inicial, desde que isso seja devidamente justificado mediante análise do risco da mudança Documentação A documentação de validação engloba os procedimentos de validação subordinados a este PMV e também os protocolos e relatórios de validação. A codificação das documentações de qualificação e validação está definida no procedimento PG-DIRF Folha 16 de 17

19 Procedimentos de Qualificação / Validação Devem ser redigidos procedimentos de qualificação / validação apropriados para estabelecer, de forma clara, as operações que necessitam ser documentadas e quais informações devem conter os documentos, como verificar uma informação crítica, quem é responsável por gerar a documentação e que aprovações são necessárias para cada documento Protocolos Qualificação / Validação Os protocolos de qualificação / validação devem ser desenvolvidos baseados nas especificações apropriadas, testes de verificação e resumos de relatórios, redigidos de acordo com os procedimentos escritos que assegurem que os objetivos de validação sejam alcançados. Todas as revisões serão verificadas e aprovadas formalmente por pessoal qualificado, previamente definido no protocolo antes da execução dos mesmos Relatórios de Qualificação / Validação Os relatórios finais são documentos escritos e aprovados que apresentam os resultados dos testes que foram realizados, de acordo com os protocolos de qualificação/validação. Estes relatórios incluem um resumo de dados apresentados de forma clara. É habitual o uso de tabelas, gráficos e diagramas e os resultados apresentados devem ser verificados. Nos relatórios finais devem ser comparados os dados ou resultados dos testes com os critérios de aceitação e demonstrar claramente as bases para concluir que o desempenho do sistema seja aceitável ou não Aprovação de Procedimentos / Protocolos / Relatórios relacionados à Validação e Qualificação Um pré-requisito importante para o êxito da validação é a geração e aprovação de todos os procedimentos relacionados à validação e protocolos de qualificação e validação. Estes incluem procedimentos apropriados para mudanças (controle de mudança) e requisitos de usuário. Estes documentos devem ser verificados e aprovados formalmente por pessoal qualificado, previamente definido nos documentos. Qualquer deficiência ou desvios encontrados durante a execução dos protocolos deverão ser verificados formalmente e realizado avaliação sobre ação a ser tomada. O setor de Garantia da Qualidade deve verificar que os outros setores do Centro de Radiofármacia, gerem e estabeleçam de forma clara todas as responsabilidades relacionadas com estes documentos Execução dos testes de Qualificação / Validação Os testes devem seguir procedimentos estabelecidos nos protocolos de qualificação / validação aprovados. Qualquer deficiência encontrada durante a execução dos testes deve ser verificada formalmente e realizada uma avaliação sobre a ação a ser tomada. Os desvios resultantes de procedimentos de testes aprovados devem ser submetidos ao mesmo processo. Folha 17 de 17 Cópias impressas sem a identificação CÓPIA CONTROLADA não são controladas e não devem ser utilizadas com propósito operacional.