FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS

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1 FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS 1) IDENTIFICAÇÃO Código do documento PE-LD-010 Revisão 01 Data 28/06/2018 Título Protocolo de Estudo de Estabilidade de Longa Duração para PUL-TEC Classificação Restrito n o de páginas 05 n o de anexos 00 2) ELABORAÇÃO, ANÁLISE E APROVAÇÃO Nome (do responsável ou órgão colegiado) Setor Rubrica (ou evidência) Revisado Patrícia de Andrade Martins GCQ 22/06/2018 Data Maria Tereza Colturato GGQ 28/06/2018 Margareth Mie Nakamura Matsuda GCQ 22/06/2018 Analisado Natanaél Gomes da Silva GCQ 22/06/2018 Luís Alberto Pereira Dias (coordenador de produção) Produção 28/06/2018 Aprovado Elaine Bortoleti de Araújo GGQ 28/06/2018 3) DOCUMENTOS CORRELACIONADOS Código do Documento Título PO-CR-C06 Estudos de Estabilidade PO-CR-C01 Controle de Qualidade de Radiofármacos: Produto Final Manual de Especificações Técnicas dos Radiofármacos FM-IPN V4 1 de 2

2 FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS 4) DISTRIBUIÇÃO Nome (ou local de distribuição) Unidade Instituição Data INTRANET CR IPEN 28/06/2018 5) HISTÓRICO DE ANÁLISE CRÍTICA E ALTERAÇÕES Rev. Data Descrição 00 22/12/2017 Elaboração do protocolo e inserção no SGI-CR /06/2018 Revisão dos itens 7.3.2, 7.4 e 7.5. FM-IPN V4 2 de 2

3 PE-LD-010 Página 1 de 5 1 Objetivo Estabelecer as diretrizes do estudo de estabilidade de longa duração para o PUL -TEC com o intuito de verificar se o produto mantém suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas durante o prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer e/ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento. Estabelecer as diretrizes para avaliar a estabilidade do produto PUL -TEC após marcação com o intuito de verificar se o produto mantém suas características físico-químicas (pureza radioquímica) durante o prazo de validade estabelecido para o composto radiomarcado. 2 Campo de Aplicação Este protocolo de estudo de estabilidade de longa duração aplica-se ao produto PUL - TEC. 3 Definições Prazo de validade: é a data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecidos. Teste de estabilidade: é o conjunto de testes projetados para obter informações sobre a estabilidade de produtos farmacêuticos visando definir seu prazo de validade e período de utilização em embalagem e condições de armazenamento especificadas. Estabilidade de longa duração: é o estudo destinado a avaliar e monitorar degradação e/ou alterações de características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas, usando condições esperadas de armazenamento no mercado ao qual o produto é destinado, durante e depois do prazo de validade esperado. 4 Local Todos os ensaios citados neste protocolo de estudo de estabilidade são realizados nos laboratórios de Controle de Qualidade do Centro de Radiofarmácia (CR) do IPEN. 5 Responsabilidade Garantia da Qualidade Revisar e aprovar o protocolo e relatório de estudo de estabilidade baseado em especificações pré-determinadas.

4 PE-LD-010 Página 2 de 5 Coordenar a investigação e documentação dos desvios e resultados de testes que não atingiram os critérios de aceitação. Controle de Qualidade Elaborar o protocolo e relatório de estudo de estabilidade baseado em especificações pré-determinadas. Executar os estudos de estabilidade de acordo com o estabelecido no protocolo. Analisar as amostras conforme descrito nos procedimentos, emitindo os resultados de análise. Compilar e avaliar os resultados obtidos durante os estudos de estabilidade. Notificar a Garantia da Qualidade quando houver desvios. Investigar e documentar todos os resultados fora de especificação e reportar à Garantia da Qualidade. 6 Descrição 6.1 Produto Nome comercial: PUL -TEC Nome Químico do ligante: Macroagregado de soro albumina humano Forma Farmacêutica: Pó liofilizado para solução injetável Apresentação: Embalagem com cinco frascos estéreis e acondicionados a vácuo. 6.2 Material de Embalagem Frasco ampola de vidro âmbar Rolha de borracha cinza 20 mm Selo flip off vermelho 6.3 Fabricante dos Ativos PRODUTO FABRICANTE ENDEREÇO Albumina humana 20% Grifols Rua Umuarama, Vila Perneta, Cond. Portal da Serra, Pinhais - PR SAC: Execução do Estudo de Estabilidade 7.1 Frequência dos Testes No estudo de estabilidade de longa duração do produto PUL -TEC os ensaios de ph, pureza radioquímica, distribuição biológica, tamanho e número de partículas devem ser

5 PE-LD-010 Página 3 de 5 realizados no tempo 0 (inicial), com 1, 2, 4 e 6 meses. A pureza radioquímica deve ser realizada até 4h após a marcação com 99m Tc (estabilidade após marcação). Os ensaios de esterilidade e endotoxinas bacterianas devem ser realizados no tempo 0 e com 6 meses. 7.2 Seleção de Lotes e Quantidade de Amostras O estudo de estabilidade de longa duração será realizado com 3 lotes do produto PUL - TEC. Serão necessárias 56 amostras (para cada lote) para a realização do estudo nos tempos definidos neste protocolo, conforme definido no PO-CR-C06 Estudos de Estabilidade. 7.3 Condições do Estudo Armazenamento O produto PUL -TEC é armazenado em câmara fria qualificada e controlada, na temperatura de 2 a 8 C. No dia da realização dos ensaios de ph e pureza radioquímica, as amostras deverão ser retiradas da câmara fria e após a marcação com 99m Tc, deverão permanecer armazenadas em câmara climática qualificada nas condições de 30 C / 75% U.R., de acordo com a tabela do Art. 2º da RE nº 1, de 29 de julho de 2005, durante todo o período de realização dos ensaios Condições de Marcação A indicação de marcação com solução injetável de pertecnetato de sódio (99m Tc) na bula do produto PUL -TEC é de 100 mci em volume entre 3 ml. Para a execução do estudo de estabilidade a marcação será realizada avaliando os limites inferiores e superiores de atividade de 99m Tc e volume de marcação. Serão realizadas duas condições de marcação: Condição 1: 100 mci / 3 ml (máxima atividade condição considerada a mais crítica do ponto de vista de efeito de radiólise sobre os constituintes) Condição 2: 5 10 mci / 3 ml (mínima atividade condição considerada a mais crítica do ponto de vista de diluição) Para o ensaio de pureza radioquímica, será avaliada a estabilidade do produto pós marcado, em triplicata, na frequência de 15 minutos e 4 horas após a marcação, simulando as retiradas de frasco multidose.

6 PE-LD-010 Página 4 de Critérios de Aceitação Os critérios de aceitação para os diferentes tempos do estudo de estabilidade estão descritos nas tabelas a seguir: Ensaio Especificação Referência Controle radioquímico A pureza radioquímica deve ser igual ou superior a 90% USP/IPEN (1) Descrição de produto Aspecto opalescente e esbranquiçado Número de partículas 1,8 2,3 x 10 6 partículas IPEN (2) Determinação da medida de ph 3,8 8,0 Tamanho de partículas μm 90 > 150 μm - nenhuma Concentração de proteínas 1 mg / 1 mci Controle de esterilidade Ausência de crescimento microbiano USP (3) (estéril) Controle de endotoxinas bacterianas 175 UE/V (4) Distribuição biológica em animais % D.R. pulmão 80% % D.R. fígado 5% Outros Ensaios Especificação Referência Identificação do Ativo Conforme Doseamento do Ativo % da potência declarada Doseamento de Estanho II % da potência declarada (6) FB/IPEN (5) Umidade 3% (6) Descrição Pó branco liofilizado IPEN (2) 1- Utiliza-se o critério de aceitação da USP, porém o método utilizado no ensaio de pureza radioquímica foi desenvolvido e validado pelo IPEN. 2- IPEN parâmetro validado no IPEN. 3- Farmacopeia americana 40 (USP 40) 4- V é a dose máxima recomendada. Para o PUL-TEC o volume máximo é V= 3 ml, sendo o limite de endotoxinas bacterianas de 58 UE/mL. 5- Método descrito na Farmacopeia Brasileira, especificação conforme IPEN. 6- Especificação será confirmada baseado no histórico e nos resultados dos estudos de estabilidade do pó liófilo. 7.5 Métodos de Análise Os métodos de análise a serem utilizados no estudo de estabilidade do PUL -TEC são: Código IT-CR-C01.01 IT-CR-C01.02 Nome Controle Microbiológico: Ensaio de Esterilidade Controle de Endotoxinas Bacterianas pelo método in vitro LAL

7 PE-LD-010 Página 5 de 5 Código IT-CR-C01.03 IT-CR-C01.04 IT-CR-C01.05 IT-CR-C01.06 IT-CR-C01.12 IT-CR-C01.15 IT-CR-C01.16 IT-CR-C01.20 Nome Controle Físico-Químico: Descrição de Produto Controle Físico: Determinação do Número e Tamanho de Partículas Controle Físico-Químico: Determinação de ph Controle Físico-Químico: Determinação de Umidade Controle Químico: Determinação de Metais por Espectrometria de Emissão Óptica com Plasma Indutivamente Acoplado (ICP-OES) Controle Químico: Determinação de Sn 2+ Reagentes Liofilizados Distribuição Biológica em Animais por Polarografia em Controle Radioquímico dos Reagentes Liofilizados Marcados com 99m Tc 8 Estudos Adicionais 8.1 Estudo de Degradação Forçada De acordo com o 1º do Art. 2º da RDC nº 58, de 20 de dezembro de 2013 o estudo de degradação forçada não se aplica aos radiofármacos. 8.2 Estudo de Fotoestabilidade Não será realizado o estudo de fotoestabilidade, uma vez que o produto (pó liofiliziado) é mantido sob refrigeração (2 a 8 C) e consequentemente ao abrigo da luz. Após a marcação, o produto reconstituído é conservado em blindagem de chumbo, por força das exigências de proteção radiológica, sendo, portanto, naturalmente protegido da luz. 9 Não conformidade Todo desvio relacionado ao não cumprimento dos critérios de aceitação deste protocolo deve ser conforme Tratamento de Não Conformidade e Melhoria Contínua sistema informatizado para registro de não conformidades (TNCMC). 10 Registros Todos os ensaios realizados durante o estudo de estabilidade para todos os tempos devem ser registrados no FM-CR-C06-01 Análises de Estudo de Estabilidade. Cópias impressas sem a identificação CÓPIA CONTROLADA não são controladas e não devem ser utilizadas com propósito operacional.