FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS

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1 FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS 1) IDENTIFICAÇÃO Código do documento PE-ES-008 Revisão 00 Data: 09/12/2017 Título Classificação Restrito n o de páginas 05 n o de anexos 00 2) ELABORAÇÃO, ANÁLISE E APROVAÇÃO Nome (do responsável ou órgão colegiado) Elaborado/ Revisado Analisado Setor Rubrica (ou evidência) Data Patrícia de Andrade Martins GCQ 27/11/2017 Margareth Mie Nakamura Matsuda GCQ 08/12/2017 Natanaél Gomes da Silva GCQ 08/12/2017 Aprovado Elaine Bortoleti de Araújo GGQ 09/12/2017 3) DOCUMENTOS CORRELACIONADOS Código do Documento Título PO-CR-C06 Estudos de Estabilidade PO-CR-C01 Controle de Qualidade de Radiofármacos: Produto Final Manual de Especificações Técnicas dos Radiofármacos FM-IPN V4 1 de 2

2 FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS 4) DISTRIBUIÇÃO Nome (ou local de distribuição) Unidade Instituição Data INTRANET CR IPEN 09/12/2017 5) HISTÓRICO DE ANÁLISE CRÍTICA E ALTERAÇÕES Rev. Data Descrição 00 09/12/2017 Elaboração e inserção no SGI-CR. FM-IPN V4 2 de 2

3 PE-ES-008 Página 1 de 5 1 Objetivo Estabelecer as diretrizes do estudo de estabilidade em condições de estresse na qual o produto DTPA-TEC pode ser exposto durante seu transporte, com o intuito de verificar se o produto manterá suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas durante o prazo de validade esperado, bem como, se manterá suas características físicoquímicas (pureza radioquímica) durante o prazo de validade estabelecido para o composto radiomarcado. 2 Campo de Aplicação Este protocolo de estudo de estabilidade em condições de estresse aplica-se ao produto DTPA-TEC. 3 Definições Prazo de validade: é a data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecidos. Teste de estabilidade: é o conjunto de testes projetados para obter informações sobre a estabilidade de produtos farmacêuticos visando definir seu prazo de validade e período de utilização em embalagem e condições de armazenamento especificadas. Estabilidade de longa duração: é o estudo destinado a avaliar e monitorar degradação e/ou alterações de características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas, usando condições esperadas de armazenamento no mercado ao qual o produto é destinado, durante e depois do prazo de validade esperado. Estudo de estresse: é o estudo projetado para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte e/ou armazenamento. 4 Local Todos os ensaios citados neste protocolo de estudo de estabilidade são realizados nos laboratórios de Controle de Qualidade do Centro de Radiofarmácia (CR) do IPEN.

4 PE-ES-008 Página 2 de 5 5 Responsabilidade Garantia da Qualidade Revisar e aprovar o protocolo e relatório de estudo de estabilidade baseado em especificações pré-determinadas. Coordenar a investigação e documentação dos desvios e resultados de testes que não atingiram os critérios de aceitação. Controle de Qualidade Elaborar o protocolo e relatório de estudo de estabilidade baseado em especificações pré-determinadas. Executar os estudos de estabilidade de acordo com o estabelecido no protocolo. Analisar as amostras conforme descrito nos procedimentos, emitindo os resultados de análise. Compilar e avaliar os resultados obtidos durante os estudos de estabilidade. Notificar a Garantia da Qualidade quando houver desvios. Investigar e documentar todos os resultados fora de especificação e reportar à Garantia da Qualidade. 6 Descrição 6.1 Produto Nome comercial: DTPA-TEC Nome Químico do ligante: ácido dietilenotriaminopentacético Forma Farmacêutica: Pó liofilizado para solução injetável Apresentação: Embalagem com cinco frascos estéreis e acondicionados a vácuo. 6.2 Material de Embalagem Frasco ampola de vidro incolor Rolha de borracha cinza 20 mm Selo flip off verde

5 PE-ES-008 Página 3 de Fabricante dos Ativos PRODUTO FABRICANTE ENDEREÇO Via Professor SImão Faiguenboim, ácido pentético Sigma Aldrich 23043, Jurubatuba, São Paulo, SP CEP Execução do Estudo de Estabilidade 7.1 Frequência dos Testes No estudo de estabilidade de estresse do produto DTPA-TEC os ensaios de ph, pureza radioquímica e distribuição biológica devem ser realizados no tempo 0 (inicial), 3, 6, 9 e 12 meses. A pureza radioquímica deve ser realizada até 4h após a marcação com solução de pertecnetato de sódio (99m Tc) (estabilidade após marcação). Os ensaios de esterilidade e endotoxinas bacterianas devem ser realizados no tempo 0 e com 12 meses. 7.2 Seleção de Lotes e Quantidade de Amostras O estudo de estabilidade de estresse será realizado com 1 lote do produto DTPA-TEC. Serão necessárias 72 amostras para a realização do estudo nos tempos definidos neste protocolo, conforme descrito no PO-CR-C06 Estudos de Estabilidade. 7.3 Condições do Estudo Condições de Estresse e Armazenamento Após a produção, liberação pelo controle de qualidade e rotulagem, as amostras de DTPA-TEC serão mantidas em câmara climática qualificada em temperatura de 40 o C e 75 % UR, por 48 horas, simulando uma condição de excursão de temperatura durante o transporte do produto. Após este período, as amostras retornarão à condição de armazenamento de 2-8 o C, em câmara fria qualificada, para armazenamento durante o período de estabilidade, e realização dos ensaios conforme descrito no item 7.1 Frequência dos testes. No dia da realização dos ensaios de ph e pureza radioquímica, as amostras serão

6 PE-ES-008 Página 4 de 5 retiradas da câmara fria qualificada e após a marcação com solução de pertecnetato de sódio (99m Tc), deverão permanecer armazenadas em câmara climática qualificada nas condições de 30 C e 75 % U.R (Tabela do Art. 2º da RE nº 1, de 29 de julho de 2005) durante todo o período de realização dos ensaios. Os Estudos de Estabilidade em Condições de Estresse estão descrito no Capítulo III, Seção V, da RDC nº 50, de 20 de setembro de Condições de Marcação A indicação de marcação com solução injetável de pertecnetato de sódio (99m Tc) na bula do produto DTPA-TEC é de 100 mci em volume entre 2 3 ml. Para a execução do estudo de estabilidade a marcação será realizada avaliando os limites inferiores e superiores de atividade de 99m Tc e volume de marcação. Serão realizadas duas condições de marcação: Condi ção 1: 100 mci / 2-3 ml (máxima atividade e mínimo volume condição considerada a mais crítica do ponto de vista de efeito de radiólise sobre os constituintes). Condi ção 2: 5-10 mci / 2-3 ml (mínima atividade e máximo volume condição considerada a mais crítica do ponto de vista de diluição). Para o ensaio de pureza radioquímica, será avaliada a estabilidade do produto pós marcado, na frequência de 15 minutos, 1 hora e 4 horas após a marcação, simulando as retiradas de frasco multidose. 7.4 Critérios de Aceitação Os critérios de aceitação para os diferentes tempos do estudo de estabilidade estão descritos na tabela a seguir: Ensaio Especificação Referência Determinação da 3,8 a 7,5 FB medida de ph 2ºSuplemento 5ª ed. Controle radioquímico A pureza radioquímica deve ser

7 PE-ES-008 Página 5 de 5 Ensaio Especificação Referência igual ou superior a 90% Controle microbiológico Ausência de crescimento microbiano Controle de 175 UE/V endotoxina bacteriana (pirogênio) pelo método in vitro LAL Distribuição biológica em animais % D.I. urina + bexiga 85%; % D.I. fígado 1%. * V é a dose máxima recomendada. Para o DTPA-TEC o volume máximo é V= 3 ml, sendo o limite de endotoxinas bacterianas de 58 UE/mL. 7.5 Métodos de Análise Os métodos de análise a serem utilizados no estudo de estabilidade do DTPA-TEC são: Código IT-CR-C01.01 IT-CR-C01.02 IT-CR-C01.03 IT-CR-C01.05 IT-CR-C01.16 IT-CR-C01.20 Nome Controle Microbiológico: Ensaio de Esterilidade Controle de Endotoxinas Bacterianas pelo método in vitro LAL Controle Físico-Químico: Descrição de Produto Controle Físico-Químico: Determinação de ph Distribuição Biológica em Animais Controle Radioquímico dos Reagentes Liofilizados Marcados com 99m Tc 8 Não conformidade Todo desvio relacionado ao não cumprimento dos critérios de aceitação deste protocolo deve ser conforme Tratamento de Não Conformidade e Melhoria Contínua sistema informatizado para registro de não conformidades (TNCMC). 9 Registros Todos os ensaios realizados durante o estudo de estabilidade para todos os tempos devem ser registrados no FM-CR-C06-01, Análises de Estudo de Estabilidade. Cópias impressas sem a identificação CÓPIA CONTROLADA não são controladas e não devem ser utilizadas com propósito operacional.