CAPÍTULO 4. CÂnCER DE OVáRIOS. 1. INTRODUçãO

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1 CAPÍTULO 4 CÂnCER DE OVáRIOS 1. INTRODUçãO A neoplasia maligna ovariana, apesar de rara, apresenta um comportamento agressivo, atingindo uma letalidade de 55,4%, sendo a primeira causa de morte entre as neoplasias ginecológicas, e a quinta causa de morte por câncer, em países desenvolvidos. No Brasil, o câncer de ovário é o oitavo em frequência dentre todos os cânceres que acometem as mulheres, representando 1,8% do total (considerar que a subnotiicação é grande). Aproximadamente 75% dos diagnósticos, infelizmente, já ocorrem em uma fase tardia, comprometendo o bom resultado terapêutico. O risco de uma mulher desenvolver câncer de ovário em alguma fase da vida é de aproximadamente 1,4%, e o risco de óbito por câncer de ovário é de quase 1%. 2. EpIDEMIOLOGIA E fatores DE RISCO As massas ovarianas são, em mais de 90% dos casos, representadas por processos não-tumorais decorrentes de distúrbios ovulatórios durante a menacme. Nesse grupo, encontram-se os chamados cistos funcionais, que na realidade se formam por distúrbios no funcionamento adequado do eixo hipotálamo-hipóise. Esse conhecimento deve estar sempre presente quando da abordagem inicial de qualquer massa anexial, para que não sejamos agressivos e, portanto, não façamos uma abordagem iatrogênica inicial. Dentre todos os tumores anexiais surgidos na fase pré-puberal, cerca de 50% serão malignos. Nessa fase da vida, investigações mais intervencionistas podem resultar em melhor prognóstico dessas pacientes. Após a menopausa, quando não é esperada uma atividade importante do córtex ovariano, o aparecimento de massas anexiais também exige uma avaliação mais detalhada para excluir malignidade. Embora vários fatores de risco tenham sido descritos para o carcinoma de 125

2 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas Maternidade Escola Assis Chateaubriand ovário, não foi precisamente deinida uma população de mulheres de comprovado alto risco. Entretanto, existem dados e associações estatísticas que apontam situações como sendo de risco elevado:» Mulheres acima dos 50 anos e que não gestaram nem usaram anticoncepcionais orais (ACO).» História familiar de carcinoma ovariano, sendo que a intensidade do risco é dependente do número de familiares de 1º e 2º graus com diagnóstico da doença e do número de casos que ocorreram em idade precoce (diferenciar entre história familiar positiva e existência de uma síndrome genética relacionada, como Lynch I e II ou BRCA1).» Uso de indutores por mais de 12 ciclos, elevando em 2,5 vezes o risco, principalmente de tumores de baixo potencial de malignidade.» Grupo sanguíneo A, que, apesar de questionado por diversos autores, tem sido referido como responsável por um aumento do risco de 2 vezes.» Ingesta alimentar de carne e gordura animal e a exposição a elementos químicos como asbestos e silicatos. 3. ORIGEM TECIDUAL TUMORAL Os tumores ovarianos derivam dos três folhetos embrionários (epitélio celômico, estroma e células germinativas). Dentre os derivados do estroma, encontram-se aqueles ditos tumores funcionantes ovarianos, pois derivam dos cordões sexuais e podem ser produtores de hormônios. Cerca de 90% dos tumores ovarianos são originados do epitélio celômico.» Tumores benignos: são aqueles que apresentam graus variados de hiperplasia de determinada célula de origem ovariana, sem, contudo, apresentar atipias nucleares relevantes.» Tumores de baixo potencial de malignidade: são aqueles que apresentam atipias nucleares relevantes, os quais são capazes de se metastatizar, mas não apresentam invasão estromal. Anteriormente eram conhecidos como tumores ovarianos borderline, por se acreditar que fossem fases evolutivas de um tumor benigno que estaria se malignizando. Sabese hoje, claramente, que são entidades completamente distintas e independentes. Esses tumores apresentam metástases normalmente tardias (15 a 20 anos após o aparecimento do tumor inicial), e a grande maioria delas aparece ainda como um tumor de baixo potencial de malignidade, não apresentando invasão estromal.» Tumores malignos: são aqueles que apresentam atipias nucleares, invasão estromal e possibilidade de metastatização. 126

3 4. MéTODOS DE RASTREIO A taxa de sobrevivência em cinco anos de pacientes acometidas por carcinoma ováriano varia de 87,8%, para o estádio Ia quando do diagnóstico, à apenas 18%, quando já estádio IV à avaliação inicial. A detecção precoce, portanto, inlui diretamente na mortalidade. O diagnóstico precoce, por sua vez, exige um coniável método de rastreio. Um ótimo teste teria alta sensibilidade, especiicidade, aceitação por parte do paciente e seria de fácil execução. As três técnicas atualmente disponíveis (exame pélvico, dosagem sérica do CA-125, ultrassonograia transvaginal), na verdade, não diagnosticam propriamente o câncer de ovário, mas apenas podem sugeri-lo, que para ser comprovado necessitar-se-ia de laparotomia diagnóstica. Com base na prevalência do câncer de ovário na população, o valor preditivo positivo de um método de rastreio, com uma especiicidade de 99%, em mulheres de 45 a 75 anos de idade, é estimado em aproximadamente 4%. Isso nos levaria a 24 laparotomias negativas para cada caso positivo. Nenhum dos testes mencionados atinge esse nível de especiicidade. Em 1994, após uma conferência sobre câncer de ovário dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos, concluiu-se que não há evidências suicientes que comprovem que a triagem com CA-125 e/ou ultrassonograia transvaginal possa ser usada eicazmente para diminuir a morbidade e a mortalidade por câncer de ovário. Portanto, estes testes não são recomendados como rastreio de rotina no momento. 5. prevenção O avançar da idade, referido como o principal fator de risco para o desenvolvimento de câncer de ovário é, evidentemente, inalterável. No entanto, todos os médicos, ao acompanhar pacientes mulheres, devem considerar formas de reduzir o risco de desenvolvimento de câncer de ovário, especialmente porque ainda não foram comprovados métodos de rasteio eicazes para a doença. Uma vez que o uso de ACO é atualmente uma das formas conhecidas de se diminuir o risco para o desenvolvimento do câncer de ovário, deve-se considerar o seu uso como um método anticoncepcional, especialmente em mulheres de alto risco de desenvolvimento da doença. Quando a esterilização permanente está indicada, tanto ligadura tubária quanto a histerectomia deve ser considerada em função de alguns indícios de que esses procedimentos reduzem o risco de desenvolvimento da doença. Ooforectomia proilática, por sua vez, deve ser considerada em mulheres com predisposição hereditária (como, por exemplo, as portadoras do gene BRCA1) 127

4 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas Maternidade Escola Assis Chateaubriand ao desenvolvimento de câncer de ovário. Embora um estudo anterior sugerisse que nestas mulheres o risco de desenvolvimento da doença após ooforectomia fosse substancial (em torno de 10%), uma publicação mais recente abordando um número maior de mulheres sugeriu uma taxa mais perto de 1,8%. O Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas sugeriu, em 1994, que a ooforectomia proilática deva ser considerada em qualquer mulher com (1) dois ou mais parentes de primeiro grau com carcinoma ovariano; (2) uma história familiar de várias ocorrências de câncer de cólon não-polipóide, câncer de endométrio ou câncer de ovário, e (3) história familiar de múltiplos casos de câncer de ovário e de mama. Em vista de descobertas mais recentes, entretanto, recomenda-se o encaminhamento destas mulheres a serviços de referência em programas de investigação genética. Deverá ser, então, propiciado a essas mulheres não só uma avaliação por experts, mas também permitirá uma forma mais rápida de acumulação de conhecimentos dos aspectos genéticos da doença. Finalmente, alguns autores ainda sugerem que mulheres com cinco ou mais casos de câncer de mama ou de ovário em parentes de primeiro e segundo graus, ou ainda com pelo menos três casos precoces (<60 anos) de tais neoplasias, seriam portadoras de uma síndrome familiar com maior risco desenvolvimento de câncer de mama e/ou ovário. Dessa maneira, testes genéticos também devem ser aventados nestas famílias, devendo ser realizada em conjunto com um serviço de referência em programas de investigação genética e que tenham experiência laboratorial, além de serviço de pré e pós-aconselhamento. As questões éticas, jurídicas e psicossociais não devem ser esquecidas. 6. SINAIS E SINTOMAS A neoplasia maligna de ovário é frequentemente assintomática nos seus estágios iniciais. Eventualmente ocorrerá dor associada à torção do pedículo vascular ovariano; no entanto, os sintomas mais comuns são os relacionados à extensão da doença além da pelve. Queixas de aumento do volume abdominal, dor e distensão, dispepsia, constipação e sintomas irritativos urinários são os mais frequentes e surgem com a doença abdominal disseminada. Ocasionalmente, o diagnóstico inicial é sugerido pelo exame citológico do líquido obtido por paracentese. Os distúrbios paraneoplásicos como hipercalcemia, trombolebite arterial ou venosa e degeneração cerebelar podem ser as primeiras manifestações da doença e deverão ser investigados. A presença, ao exame físico de massa pélvica sólida de qualquer tamanho, ixa, bilateral e de consistência heterogênea é sugestiva de neoplasia maligna. 128

5 Os ovários palpáveis em mulheres pós-menopáusicas devem ser encarados com suspeição e requerem investigação. 7. DIAGNóSTICO CLÍNICO A anamnese deve ser direcionada para a busca dos fatores de risco conhecidos e a investigação da evolução direta dessa massa. O período de crescimento, sinais e sintomas associados são de grande ajuda na formulação da suspeita diagnóstica, bem como a idade e a fase da vida em relação ao ciclo reprodutivo da paciente. A suspeita de um tumor anexial ovariano inicia-se no exame da paciente que apresenta uma massa em região pélvico-abdominal, mediante a palpação do abdome ou do toque bimanual. Alguns casos necessitam de uma avaliação pelo toque retal para a diferenciação de patologias de origem intestinal e na busca de uma melhor observação quanto ao grau de aderência da massa aos ligamentos uterossacros e à presença de nodulações em fundo de saco de Douglas. O tamanho da massa, sua conformação externa e seu grau de mobilidade ou aderência aos tecidos vizinhos, além da presença de ascite, servem para auxiliar o proissional na conduta propedêutica necessária. 8. DIAGNóSTICO COMpLEMENTAR A ultrassonograia pélvica e, principalmente, a transvaginal, persiste como o método diagnóstico não invasivo mais utilizado, fornecendo informações importantes sobre o tamanho e conteúdo dos tumores ovarianos. O achado de lesões com superfície irregular, projeções papilares internas e/ou externas, septações, componente sólido e paredes espessas é sugestivo de malignidade (risco de 1 a 45%). As lesões císticas simples ou com septo ino, apesar de consideradas de baixo risco, ainda assim podem ser malignas em 0,3 a 6% dos casos. Lesões ovarianas que necessitam de investigação cirúrgica:» tumores sólidos em qualquer faixa etária;» tumores císticos maiores que 8 cm em mulheres na menacme;» tumores císticos menores que 8 cm que não regridam após o intervalo de dois ciclos menstruais;» tumores císticos de qualquer tamanho com septações ou papilas;» tumores císticos em pré-puberes;» tumores císticos em pacientes pós-menopáusicas, uma vez que cistos de estimulação funcional nessa faixa etária são improváveis. 129

6 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas Maternidade Escola Assis Chateaubriand O estudo da vascularização ovariana por doppler-luxometria transvaginal tem melhorado a acuidade diagnóstica da ultrassonograia. As lesões malignas apresentam-se neovascularizadas, com padrões bizarros e com inúmeras anastomoses arteriovenosas, determinando diminuição da resistência ao luxo sanguíneo e diminuição do índice de pulsatilidade medidos ao exame. Em relação a marcadores séricos, temos o CA 125 como o principal. Os traços desse antígeno existem em tecidos maduros, derivados do epitélio celômico: células mesoteliais da pleura, pericárdio e peritônio, trompas, endométrio e endocérvice. O CA125 não se faz presente em ovários fetais ou adultos, mas está expresso em mais de 80% dos carcinomas ovarianos. Níveis elevados desse marcador (superior a 35U/mL) também poderão ser encontrados em pacientes com condições ginecológicas benignas (endometriose, miomatose uterina, adenomiose, DIP - doença inlamatória pélvica - e gestação inicial) e em 28% das pacientes com neoplasias não-ginecológicas (pulmão e TGI - trato gastrointestinal). Frente a uma lesão ovariana com características ultrassonográicas sugestivas de malignidade, um valor de CA 125 elevado poderá ser evidência conirmatória do diagnóstico. Estudos têm demonstrado que um nível de CA 125 maior que 35U/mL em pacientes pós-menopáusicas tem um valor preditivo positivo para patologia maligna em torno de 98%. Devido à alta taxa de falso positivo em mulheres pré-menopáusicas, somente níveis mais elevados (maiores que 200U/mL) parecem estar relacionados a presença de carcinoma ovariano. Por outro lado, níveis baixos do marcador não afastam a possibilidade de neoplasia. Cerca de 50% dos casos de tumor ovariano em estádio I não apresenta elevação do CA 125. Outros exames diagnósticos, como a tomograia computadorizada e a ressonância nuclear magnética, não oferecem dados adicionais em relação a ultrassonograia na avaliação das lesões ovarianas. 9. ESTADIAMENTO A partir de 1988, a Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) transformou o estadiamento dos tumores ovarianos em cirúrgico, sugerindo que todas as pacientes sejam submetidas à cirurgia estadiadora/ citorredutora como passo inicial na abordagem terapêutica dessa patologia. Segue abaixo a classiicação:» Estádio I - O crescimento limitado aos ovários: Ia - Tumor limitado a um ovário, com cápsula íntegra, sem e com citologia peritoneal negativa; Ib Tumor em ambos os ovários, com cápsula íntegra, sem e com citologia peritoneal negativa; 130

7 Ic - Tumor que atinge a superfície de um ou de ambos os ovários, cápsula rota, ascite com células malignas ou lavagem peritoneal com citologia positiva;» Estádio II - Crescimento envolvendo um ou ambos os ovários, com extensão pélvica: IIa - Extensão e/ou metástases para o útero ou tubas uterinas com citologia peritoneal negativa; IIb - Extensão para outros tecidos pélvicos com citologia peritoneal negativa; IIc Tumor limitado à pelve, mas com citologia peritoneal positiva;» Estádio III - Tumor atingindo abdome superior: IIIa - Tumor grosseiramente limitado a pélvis, linfonodos negativos, mas a prova histológica microscópica de doença em superfícies abdominal peritoneal; IIIb - Implantes fora da pélvis na superfície peritoneal abdominal; implante não ultrapassa 2 cm de diâmetro e linfonodos são negativos; IIIc - Implantes abdominais de mais de 2 cm de diâmetro e/ou gânglios linfáticos positivos; Estádio IV Metástases a distância: em parênquima hepático e/ou derrame pleural com citologia positiva. 10. TRATAMENTO A base terapêutica no carcinoma de ovário é a cirurgia primária completa com estadiamento e retirada de toda a massa tumoral sem deixar doença residual macroscópica. Estádio I Cirurgia primária completa com estadiamento conforme descrito acima. Todas as coletas de lavados são absolutamente importantes, mesmo que pareça ao cirurgião ser o tumor coninado ao ovário. Realiza-se biópsia em áreas suspeitas. Em estádios iniciais e tumores com boa diferenciação histológica (Ia e Ib), o tratamento complementar não parece oferecer benefícios adicionais à cirurgia. Exceto a essas situações, a quimioterapia adjuvante sistêmica é indicada; Estádio II Cirurgia primária completa com excisão de toda a massa tumoral é praticamente sempre possível nesses casos. Tratamento adjuvante pós- 131

8 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas Maternidade Escola Assis Chateaubriand operatório é indispensável, sendo a quimioterapia sistêmica o método de escolha; Estádio III Cirurgia primária continua sendo a terapêutica básica. O estadiamento completo e as remoções da maior quantidade de massa tumoral (cirurgia citorredutora), sem deixar doença residual macroscópica ou deixar a mínima possível, são os objetivos. O tratamento adjuvante é realizado por poliquimioterapia sistêmica; Estádio IV Tratamento cirúrgico ou poliquimioterápico exclusivo. Ainda é controverso o papel da citorredução nesse estadiamento, devendo ser usada apenas em casos individualizados. 11. prognóstico Dentre os principais fatores prognósticos oriundos de uma neoplasia de origem ovariana, podemos destacar a existência de dois grupos distintos. O primeiro é composto por fatores intrínsecos ao tumor, e não podemos agir sobre eles (tipo histológico e agressividade tumoral). O outro grupo é formado por ações terapêuticas instituídas pelos proissionais envolvidos. O principal é a qualidade da citorredução quando da primeira intervenção cirúrgica, sendo relevante não apenas o volume tumoral excisado, mas a extensão de tumor macroscopicamente visível que permaneceu após a cirurgia. Podemos também agir favoravelmente ao prognóstico da paciente se oferecermos a ela o melhor esquema de poliquimioterapia existente para seu tipo tumoral. 12. SEGUIMENTO Deverá ser feito por uma equipe multidisciplinar, composta por oncoginecologistas e oncologistas clínicos, devendo-se individualizar os casos de acordo com a gravidade e a chance de recidiva. No primeiro ano, recomenda-se exame físico e ginecológico a cada três meses, seguindo-se de avaliação semestral no segundo ano. Anualmente, deverão ser realizados os exames que seguem:» Raio X de tórax;» Ecograia abdominal total ou TC;» Provas de função hepática;» Citologia vaginal;» Colposcopia. 132

9 O CA 125 é um marcador tumoral eicaz para o acompanhamento de pacientes tratadas para a patologia epitelial ovariana. O aumento ou a queda de seus níveis séricos correlaciona-se com progressão ou remissão da doença em mais de 90% das pacientes. Sua elevação pode preceder em até 15 meses a recorrência da doença. 133