Farmacologia da Dor, Opioides e Antagonistas

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1 Medicina M2 BMF224 Farmacologia da Dor, Opioides e Antagonistas Dor Definição da IASP* Experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano tecidual real ou potencial, ou descrita em termos deste dano. Newton G. de Castro Professor Associado, MD, DSc Lab. de Farmacologia Molecular CCS sala J1-029 SUBJETIVO experiência sensorial experiência emocional com ou sem OBJETIVO lesão tecidual ativação de nociceptores A falta de lesão não nega a dor A incapacidade de verbalização não nega a dor abr/16 * International Assoc. for the Study of Pain: Analgésicos Uso de opioides hoje Fármacos usados para controle da dor Ações no SNC e periféricas: Analgésicos opioides id Analgésicos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) Analgésicos esteroidais (corticóides) Ações periféricas: Opioid Painkiller Prescribing July Each day, 46 people die from an overdose of prescription painkillers* in the US. 259 M Health care providers wrote 259 million prescriptions for painkillers in 2012, enough for every American adult to have a bottle of pills. Anestésicos locais * "Prescription painkillers" refers to opioid or narcotic pain relievers, including drugs such as Vicodin (hydrocodone+acetaminophen), OxyContin (oxycodone), Opana (oxymorphone), and methadone. 1

2 História - Ópio: remédio do próprio Deus? Opioides naturais, semi-sintéticos e sintéticos Papaver somniferum (e outras espécies) 4000 AC: sumérios cultivavam a papoula na Mesopotâmia 1300 AC: egípcios exportavam ópio ~300 AC: ópio introduzido na Pérsia e Índia por Alexandre 400 DC: ópio introduzido na China Propriedades terapêuticas estabelecidas na medicina Persa, Indiana e Chinesa Séc. XVI em diante: uso não médico disseminado pelos colonizadores na Ásia Séc. XIX: Guerras do Ópio, pandemia de abuso Paracelso: Eu possuo um remédio secreto que é superior a todos os outros remédios heróicos o láudano (1527) Morfina: ~10% p.p. no ópio Análogos da morfina: hidromorfona diamorfina (heroína, diacetilmorfina) codeína Derivados sintéticos: fentanil e petidina (dor intensa via IV). metadona (ação mais prolongada). etorfina (semelhante à morfina). Antagonistas opioides: naloxona morfina Fisiopatologia da dor: estímulo nociceptivo Terminal nociceptor (+) K + Descartes: via específica da dor, levando o estímulo periférico a uma região do cérebro (ca. 1664) Julius e Basbaum (2001) Nature 413:203 opioides (ou canabinoides) Modif. de Julius e Basbaum (2001) Nature 413:203 2

3 Vias nociceptivas (ascendentes) Mecanismos de controle endógeno da dor Córtex somatossensorial Núcleos talâmicos Substância cinzenta periaquedutal vias inibitórias descendentes Enk NA 5-HT TÁLAMO sistema de comporta medular SP Glu aferentes nociceptivos (C, A ) Formação reticular SG Neoespinotalâmico Paleoespinotalâmico mecanoceptores Glu (A ) Fibras A e C Localização de receptores opioides Locais de ação dos opioides terminais dos nociceptores Córtex Cerebral corno dorsal da medula espinhal Tálamo Hipotálamo certas regiões subcorticais do cérebro: tálamo OPIOIDES (++) Substância Cinzenta Periaquedutal substância cinzenta periaquedutal núcleos rostrais e ventrais do tronco cerebral AÇÃO SINÉRGICA EM MÚLTIPLOS NÍVEIS OPIOIDES (+) Núcleo Reticular Paragigantocelular Núcleo Magno da Rafe Encefalina 5-HT (-) (-) (-) Corno Dorsal OPIOIDES (-) NA Locus ceruleus Periferia OPIOIDES (-) 3

4 Peptídeos opioides endógenos Receptores opioides Nocistatin Orphanin-2 Goodman & Gilman s 12 ed., Fig GPCRs acoplados a ptn. G i/o - podem dimerizar (mu) analgesia espinhal e supra-espinhal, sedação, depressão respiratória, constipação, euforia e dependência dê física ENDORFINAS > ENCEFALINAS > DINORFINAS (delta) analgesia espinhal e supra-espinhal, modulação de NTs, alterações no comportamento ENCEFALINAS > ENDORFINAS e DINORFINAS (capa) analgesia espinhal e supra-espinhal, miose, constipação, sedação e disforia/alucinações DINORFINAS >> ENDORFINAS e ENCEFALINAS N/OFQ (ORL-1, opioid receptor-like 1)?? Inibição pré-sináptica Subtipos de receptores e efeitos em animais Tipo Agonista Antagonista Analgesia Supraespinhal,, Analgésico Sem efeito Espinhal,, Analgésico Sem efeito Função respiratória Reduz Sem efeito Trato gastrointestinal, Reduz trânsito Sem efeito Psicotomimético Aumenta Sem efeito Alimentação,, Aumenta ingesta Reduz ingesta Sedação, Aumenta Sem efeito Diurese Aumenta Regulação hormonal Prolactina Aumenta liberação Reduz liberação Hormônio do crescim. e/ou Aumenta liberação Reduz liberação Liberação neurotransm. Acetilcolina Inibe Dopamina, Inibe Órgãos isolados Íleo de cobaia Reduz contração Sem efeito Vas deferens camund. Reduz contração Sem efeito ed. G&G 11 e 4

5 Opioides relacionados à morfina Farmacocinética dos opioides morfina *Os números 3, 6, e 17 referem-se às posições na molécula da morfina. Outras alterações: (1) Ligação simples ao invés de dupla entre C7 e C8; (2) OH adicionada ao C14; (3) Sem oxigênio entre C4 e C5; (4) Ponte endoeteno entre C6 e C14; 1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil substituído no C7. Substâncias lipossolúveis Principais locais de absorção: vias subcutânea, transdérmica, intramuscular, mucosas nasal e oral e TGI; inalatória (ópio fumado) Biodisponibilidade por via oral sofre redução devido ao metabolismo de primeira passagem Dose oral > parenteral Comprimidos disponíveis em duas formas de apresentação: liberação imediata liberação lenta ou programada Vias de administração Distribuição Alta ligação a proteínas plasmáticas: albumina e -1 glicoproteína ácida Distribuição em tecidos altamente vascularizados: pulmões, fígado, baço e rim Reservatório: tecido muscular (menor concentração, maior volume) Distribuição ao SNC limitada por transportadores tipo PGP Heroína e codeína atravessam mais facilmente a barreira hematoencefálica Neonatos: riscos de depressão e abstinência 5

6 Vias usadas por aditos e biotransformação Padrões de concentração plasmática analgésico Potência e seletividade dos opioides Efeitos dos opioides Sistema Nervoso Central Afinidade por receptores : Analgesia A l i - alteração l d da percepção d da d dor e d da reação do paciente a esta dor. Euforia - sensação agradável de flutuar e estar livre da ansiedade e do desconforto. Sedação - sonolência e turvação da consciência Depressão respiratória - inibição dos mecanismos do tronco cerebral Fenilpiperidínicos: oxidação por CYPs (fentanil, meperidina, etc.) neuroexcitatório 6

7 Efeitos dos opioides Sistema Nervoso Central Supressão da tosse -codeína Miose Rigidez no tronco - aumento do tônus nos grandes músculos do tronco, interferindo na ventilação Náuseas e vômitos - ativação da zona desencadeante quimiorreceptora do tronco cerebral Efeitos dos opioides Periféricos Trato gastrointestinal efeitos constipantes: da motilidade do estômago e aumento do tônus, produção de secreção gástrica aumento do tônus do intestino delgado e espasmos periódicos aumento do tônus do intestino grosso e das ondas propulsivas constipação Trato biliar - contração do músculo liso biliar, pode ocasionar cólicas biliares Efeitos dos opioides Usos dos opioides Periféricos Trato genitourinário - depressão da função renal ( do fluxo plasmático renal); do tônus do esfíncter uretral pode levar à retenção urinária Útero - pode haver prolongamento do trabalho de parto Neuroendócrinos - estimulação da liberação do hormônio antidiurético, prolactina e somatotropina t Prurido face e tronco O tratamento da dor é essencial para a prática médica Há inúmeras situações em que é necessário proporcionar analgesia antes do diagnóstico definitivo Alguns questionamentos... É necessária a analgesia? O analgésico opioide vai obscurecer os sinais e sintomas? Os analgésicos opioides podem agravar a situação do paciente? Há possibilidade de interações medicamentosas significativas? 7

8 Usos dos opioides Analgesia dor intensa e constante é aliviada com uso de opioides, p. ex., associada ao câncer e outras doenças terminais a administração a intervalos fixos é mais eficaz no alívio da dor do que a sob demanda. utilização em obstetrícia - atenção - os opioides atravessam a BHE do feto, podendo provocar depressão respiratória Edema agudo de pulmão o mecanismo provável é redução na percepção de falta de ar... da pré-carga (redução do tônus venoso) da pós-carga (diminuição da resistência periférica) Usos dos opioides Tosse antitussígenos sintéticos que não causam dependência codeína, dextrometorfano, levopropoxifeno Diarréia elixir paregórico (tintura de ópio) difenoxilato, loperamida Anestesia medicação pré anestésica - propriedades sedativas, ansiolíticas e analgésicas podem ser usados como anestésicos primários ( fentanil ) analgésicos regionais ( ação direta sobre a medula ) administração epidural ou intratecal ( espinhal ) reversão com naloxona Dessensibilização, internalização e tolerância Diferenças entre opioides potência e eficácia seletividade entre receptores seletividade funcional: ativação vs. internalização farmacocinética tolerância cruzada parcial Martini e Whistler (2007) Drewes et al. (2012) Brit. J. Clin. Pharmacol DOI: /j x 8

9 Efeitos adversos Efeitos adversos tratamento e controle constipação (15-50%) náusea e vômitos (10-40%) tontura ou vertigem sonolência prurido (1% v. sistêmica, 8-46% epidural/espinhal) retenção urinária confusão mental e alucinações disforia supressão da tosse mioclonias (3-87%) miose (colateral) IMPORTANTE NO DIAGNÓSTICO depressão respiratória imunodepressão (significado incerto) Antagonistas opioides de ação central: naloxona, naltrexona, nalmefeno Antagonistas opioides de ação periférica: alvimopan, metilnaltrexona Sintomáticos: metoclopramida (colinérgico) ondansetrona (antagonista 5-HT 3 ) psicoestimulantes simpaticomiméticos Tolerância: rotação de opioides Em estudo: cetamina, anfetaminas Outros analgésicos com ação opioide Manejo farmacológico da dor no câncer Tramadol agonista MOR fraco (6000x menos que morfina) sinergismo com 5-HT e noradrenalina Escada terapêutica OMS (fraco) Tapentadol agonista MOR (50x menos que morfina) inibe NET ( noradrenalina) 9

10 Manejo farmacológico da dor no câncer MEDICAMENTO DOSE DOSE máx.dia Paracetamol mg 4-6 h mg Diclofenaco 50 mg 8-8 h 150 mg Codeína mg 4-6h 360 mg Tramadol mg 6-8 h 400 mg Morfina (imediata) A partir de 10 mg 4-4 h Não há Morfina A partir de 30 mg h Não há (cronometrada) Metadona A partir de 5 mg 8-12 h Não há 10