VII Encontro Paranaense de Triagem Neonatal e Doenças Raras

Transcrição

1 Doenças Raras X Testes Moleculares e a Perspectiva de Inclusão no Teste do Pezinho pelo SUS VII Encontro Paranaense de Triagem Neonatal e Doenças Raras Curitiba, 9/11/2018 Salmo Raskin

2 QUAIS ENFERMIDADES?

3 CRITÉRIOS Sem clínica ao nascimento Fácil detecção Testes com baixo índice de falso positivo e falso negativo Custo reduzido Ter programa logístico para acompanhamento dos casos detectados até diagnóstico final Sintomas clínicos possam ser reduzidos ou eliminados com tratamento Acompanhamento clínico disponível Health Technology Assessment 1997; Vol.1:Nº.7

4 FIBROSE CÍSTICA 1 a. coleta IRT (se acima 70 ng/ml) 2 a. coleta IRT (se acima de 70ng/mL) Até 30 dias de vida Teste de suor (condutividade) corte: 50 mmol/l ( 1) Teste de suor (iontoforese) Corte: > 50 meq/l (2) = FC (1) CFF 1990 (2) Gibson e Cooke 1959

5 APLICAÇÕES DA BIOLOGIA MOLECULAR NA TRIAGEM NEONATAL FC Deficiências do rastreamento neonatal de FC por IRT/Teste do suor Quando usado como teste único, tem um valor preditivo positivo muito baixo (cerca de 5% a 15%), isto é, a grande maioria dos positivos serão falsos-positivos; Não tem especificidade alta para usar a tradicional estratégia de recoleta e retestagem dos positivos, pelo decaimento natural da concentração de IRT; Teria que recoletar dentro do primeiro mês para reduzir falsos-negativos e mesmo assim o valor peditivo positivo aumentaria para apenas cerca de 30%; A taxa de falsos positivos entre os recoletados e retestados para IRT persiste elevada, e nem todos os positivos na recoleta terão FC (alguns poderão ter outros problemas, ou serem sadios); Aplicar o teste do suor em todos os casos positivos de IRT é muito caro e gera enorme estresse psico-social, além das dificuldades logísticas de localizar e trazer o RN à um local aonde o teste do suor seja feito adequadamente; O teste do suor é laboratorialmente complexo e requer grande prática; Recentemente tem se confirmado inúmeros casos de FC com teste do suor limítrofe

6 APLICAÇÕES DA BIOLOGIA MOLECULAR NA TRIAGEM NEONATAL FC Vantagens do uso da biologia molecular Maior poder preditivo positivo Maior sensibilidade pois permite cut-off menor Menor estresse psico-social pois evita recoleta Reduz numero de teste do suor Um quarto dos casos são imediatamente diagnosticados Permite estabelecer correlações genótipo/fenótipo; Permite Aconselhamento Genético mais adequado; Permite identificação de portadores nos familiares de afetados

7 APLICAÇÕES DA BIOLOGIA MOLECULAR NA TRIAGEM NEONATAL FC Desvantagens do uso da biologia molecular Detecta heterozigotos indesejáveis, tanto do ponto de vista analítico (falso-positivos) quanto do ponto de vista ético (potencial de discriminação);; Persistem falsos- negativos, população e teste-dependente; Custo elevado;

8 APLICAÇÕES DA BIOLOGIA MOLECULAR NA TRIAGEM NEONATAL Benefícios Redução da necessidade de recoleta de uma segunda amostra Redução da idade de diagnóstico permitindo terapias mais precoces Permite redução do cut-off dos testes bio0químicos, aumentando a especificidade sem comprometer a sensibilidade. Permite estimar a severidade da doença Reduz dúvidas em casos limítrofes Possibilita estimar incidência e suas variações regionais

9 APLICAÇÕES DA BIOLOGIA MOLECULAR NA TRIAGEM NEONATAL Problemas Possivel detecção de polimorfismos ou mutações cujos efeitos fenotípicos são leves Diferenças de frequências gênicas e de mutações entre populações Confusão entre portadores e afetados Desinformação da população com tendência ao determinismo genético Potencial mal uso dos Guthrie Cards como bancos de DNA Questões éticas de rastreamento pré-sintomático em doenças sem tratatamento Custo elevado das análises moleculares Necessidade de estrutura laboratorial e recursos humanos sofisticados

10 ARMAZENAMENTO BANCO DNA 05 ANOS - Temperatura ambiente

11 Projeto do NIH para Sequenciamento do Genoma no screening neonatal

12 APLICAÇÕES DA BIOLOGIA MOLECULAR NA TRIAGEM NEONATAL Futuro PROJETO BABYSEQ Dr. Robert C. Green of Brigham Women s Hospital and Dr. Alan H. Beggs of Boston Children s Hospital (BCH). To explore the medical, behavioral, and economic impacts of integrating genomic sequencing into the care of healthy and sick newborns. The study has enrolled 325 families, 257 from the well baby nursery at BWH and 68 from the Neonatal Intensive Care Unit at BCH We anticipated that approximately 5% of newborns would have a reportable monogenic disease risk variant and that roughly 90% will be a carrier for a reportable condition

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14 Importancia do diagnóstico preciso e rápido em Atrofia Muscular Espinhal

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16 CASO CLÍNICO 1 JVAM, masculino RCIU, termo PN 1380g PC 27 cm E 37cm, microcefalia, criptorquidia HD - Sindrome de Seckel

17 Fotos aos 7anos (autorizadas pelos pais)

18 Caso Clínico de DR Sequenciamento do Exoma: Mutação no gene LIG4 em 13q33.3

19 Importancia do diagnóstico precoce para planejar medidas clínicas anteccipatórias e avaliar alternativas terapeuticas para DEFICIÊNCIA DE DNA LIGASE IV

20 APLICAÇÕES DA BIOLOGIA MOLECULAR NA TRIAGEM NEONATAL Conclusões A biologia molecular começa a ser um bom coadjuvante dos testes tradicionais de rastreamento neonatal; Na próxima década certas doenças serão rasteadas no período neonatal primariamente por testes de biologia molecular; A falta de tratamento efetivo para afetados e portadores de doenças genéticas, assim como questões éticas e legais, vão freiar o avanço do uso de técnicas de biologia molecular no rastreamento neonatal; Antes de que haja uma disseminação do uso de técnicas de biologia molecular no rastreamento neonatal; é necessário um esforço de educação e conscientização de nossa população; Os laboratórios devem se preparar melhor, com certificação e controle de qualidade em biologia molecular. Devem estar aptos a solicitarem consentimento informados para os diversos testes de biologia molecular; Há necessidade de ampliar a cobertura de Aconselhamento Genético no país.