FIBROSE CÍSTICA: TESTE DE TRIAGEM E CARACTERÍSTICAS DIAGNÓSTICAS ATUAIS

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1 FIBROSE CÍSTICA: TESTE DE TRIAGEM E CARACTERÍSTICAS DIAGNÓSTICAS ATUAIS Tania Wrobel Folescu Pneumologia Pediátrica Instituto Nacional de Saúde da Mulher, da Criança e do Adolescente Fernandes Figueira (IFF/Fiocruz)

2 Aspectos gerais da fibrose cística Doença genética, transmissão autossômica recessiva, mais frequente na população caucasiana População mundial: ~ Registros norte-americanos 1 : mais de em acompanhamento Registro brasileiro 2 : pacientes registrados 1- CFF Patient Report, 2016; 2-REBRAFC,2016

3 Genética e fisiopatologia da fibrose cística Base genética: mutações em um gene do braço longo do cromossomo 7 (GIBSON et al., 2003). Ponto chave da Fibrose Cística: DISFUNÇÃO DA PROTEÍNA CFTR (reguladora da condutância transmembrana da fibrose cística) Normal Classe I Classe II Classe III Classe IV Classe V Classe VI Classe VII Defeito CFTR Sem síntese Bloqueio no transporte Defeito na abertura Redução da condutânc ia Menos proteínas Estabilidad e reduzida Sem mrna Exemplos de mutações G542X W1282X R553X F508del N1303K A561E G551D S549R G1349D R117H R334W A455E g>a kbC> T 427insA c.120del23 Del2,3 (23kb) G>A Adaptado de: De Boeck & Amaral, 2016

4 Genética e fisiopatologia da fibrose cística Sem doença FC Atividade total da CFTR Doença relacionada a CFTR Fibrose cística Alelo 1 (atividade CFTR) Pouca ou nenhuma Alelo 2 (atividade CFTR) Pouca ou nenhuma Pouca ou nenhuma Pouca ou nenhuma

5 Genética e fisiopatologia da fibrose cística Mutação no gene de FC Defeito no transporte iônico Diminuição na secreção de fluidos Aumento na concentração de macromoléculas Tubulopatia obstrutiva Pulmões Pâncreas Intestinos Fígado Testículos Doença sinopulmonar crônica Anormalidades gastrointestinais / nutricionais específicas Azospermia obstrutiva

6 Diagnóstico Critérios diagnósticos segundo Cystic Fibrosis Foundation (CFF) I Ia. Manifestações clínicas de FC Ib. História familiar de FC Ic. Teste screening da FC (TIR) teste do pezinho II IIa. Testes de suor positivos IIb. Medida da diferença de potencial nasal IIc. Identificação de mutação da FC em 2 alelos (Adaptado de Farrel et al, 2017)

7 Apresentação Clínica Características fenotípicas consistentes com o diagnóstico de Fibrose Cística Doença sinopulmonar crônica Anormalidades gastrointestinais / nutricionais específicas Síndromes de perda de sal Anormalidades genitais masculinas azospermia obstrutiva

8 Apresentação Clínica Doença sinopulmonar crônica Colonização / infecção persistente por patógenos comuns em FC Tosse produtiva crônica Obstrução de vias aéreas sibilância, aprisionamento de ar Baqueteamento digital Pólipos nasais, alterações RX / TC seios paranasais Alterações radiológicas persistentes: bronquiectasias, atlectasias, infiltrados, hiperinsuflação

9 Apresentação Clínica Anormalidades gastrointestinais / nutricionais Intestinos íleo meconial obstrução intestinal distal prolapso retal Pâncreas insuficiência pancreática pancreatite crônica Fígado icterícia neonatal prolongada doença hepática crônica Nutrição ganho pondero-estatural insuficiente hipoproteinemia e edema hipovitaminose

10 Apresentação Clínica Síndromes de perda de sal Depleção aguda de sal/desidratação Alcalose metabólica crônica Anormalidades genitais masculinas Agenesia congênita de vasos deferentes Azospermia obstrutiva

11 Diagnóstico Critérios diagnósticos segundo Cystic Fibrosis Foundation (CFF) I Ia. Manifestações clínicas de FC Ib. História familiar de FC Ic. Teste screening da FC (TIR) teste do pezinho II IIa. Testes de suor positivos IIb. Medida da diferença de potencial nasal IIc. Identificação de mutação da FC em 2 alelos (Adaptado de Farrel et al, 2017)

12 Triagem neonatal Triagem: seleção, separação de um grupo Saúde Pública: Detecção de grupo de indivíduos com alta probabilidade de apresentar determinada patologia Triagem Neonatal: Rastreamento da população 0-30 dias de vida Ação preventiva: diagnóstico, tratamento precoce e redução das sequelas Permite alterar história natural da doença em uma parcela significativa da população elegível Gerenciamento de casos positivos por meio de acompanhamento da criança FONTE: Brasil. Ministério da Saúde. Triagem neonatal biológica: manual técnico Brasília: Ministério da Saúde, 2016.

13 Triagem neonatal em fibrose cística FC: Doença progressiva e prognóstico depende da instituição de terapêutica adequada Diagnóstico a partir da triagem neonatal Benefícios do PTN: Diagnóstico precoce através do PTN Intervenção precoce com terapia anti-infecciosa Suplementação nutricional agressiva para evitar desnutrição Evidências de melhora no estado nutricional e função pulmonar em lactentes GROSSE et al., 2004; TURCK et al., 2016

14 Programa Nacional de Triagem neonatal (PNTN) Portaria GM/MS n 0 822, 6 de junho de 2001: PNTN em âmbito de SUS, incluindo: Fenilcetonúria Hipotireoidismo congênito Doença falciforme e outras hemoglobinopatias Fibrose Cística FONTE: Brasil. Ministério da Saúde. Triagem neonatal biológica: manual técnico Brasília: Ministério da Saúde, 2016.

15 Programa Nacional de Triagem neonatal (PNTN) 3 fases, de acordo com o nível de organização e de cobertura de cada estado: Fase I: fenilcetonúria e hipotireoidismo congênito. Fase II: anemia falciforme e outras hemoglobinopatias. Fase III: fibrose cística 2011: 9 estados na fase III do PTN 2012: 17 estados na fase III 2013: universalização da fase II e III, Todo o território nacional está apto para triagem neonatal de FC FONTE: Brasil. Ministério da Saúde. Triagem neonatal biológica: manual técnico Brasília: Ministério da Saúde, 2016.

16 RN fibrocísticos: Triagem neonatal em fibrose cística obstrução da luz pancreática menor secreção do tripsinogênio elevados níveis elevados da TIR no sangue Sensibilidade 87%, especificidade menor Falso negativos e falso-positivos TIR tende a diminuir em algumas semanas teste restrito ao 1º mês de vida Corneau, 2007; Farrel,2017

17 Programa Nacional de Triagem neonatal (PNTN) em fibrose cística Dosagem de TIR (sangue em papelfiltro entre 2º e 5º dias) Íleo meconial: FC até prova contrária TIR frequentemente falso-negativo valor acima do ponto de corte Segunda dosagem de TIR (no máximo até 30º dia) valor acima do ponto de corte FONTE: Brasil. Ministério da Saúde. Triagem neonatal biológica: manual técnico Brasília: Ministério da Saúde, Confirmação diagnóstica: Teste do suor Análise genética Consulta em centro de referência

18 Diretrizes brasileiras de diagnóstico e tratamento da fibrose cística Athanazio et al, 2017 Figura 1. Condução dos casos com triagem neonatal positiva para fibrose cística. FC: fibrose cística; e TIR: tripsinogênio imunorreativo. Adaptado de Farrel et al.

19 Objetivos Estratégias diagnósticas após triagem neonatal limitar o número de falso positivos alcançar combinação aceitável de especificidade e sensibilidade Brasil: estratégia TIR/TIR, ponto de corte: 70ng/ml

20 Estratégias diagnósticas após triagem neonatal TIR/DNA Identificação de 2 mutações conhecidas confirma o diagnóstico ( especificidade) Limitações: variabilidade dos tipos de mutações em diferentes populações Identificação de indivíduos heterozigotos saudáveis Identificação de informações genéticas de significado ainda não definido Mocelin H et al, 2017

21 Estratégias diagnósticas após triagem neonatal TIR/PAP (Proteína Associada a Pancreatite) PAP: proteína secretora que aumenta após stress pancreático mantido e está aumentada em recém-nascidos com FC Comparável a TIR/DNA em casos típicos de FC Limitações: TIR e PAP podem estar aumentadas em Insuficiência renal Identificação de casos leves de FC Mocelin H et al, 2017

22 Testes confirmatórios Triagem postitiva (2TIR) deve ser confirmado com teste direto Diagnóstico definitivo: necessário demonstrar disfunção da CFTR Padrão ouro: Dosagem eletrólitos no suor pelo método Gibson-Cooke que identifica 98% dos casos de FC 2 testes com Cl 60mmol FC Pré-requisitos para teste do suor: 2 semanas de vida Peso 2kg Mocelin H et al, 2017

23 Programa Nacional de Triagem neonatal (PNTN) Brasil PTN 2016: mais de 50% do total de casos diagnosticados (REBRAFC, 2016).

24 Programa Nacional de Triagem neonatal (PNTN) RJ out/2017- dez/ encaminhamentos com 2 valores de TIR>70ng/ml FC confirmado:10 pacientes (2 com íleo meconial) TIR 1 Valor médio: 138ng/ml Idade média: 9 dias Mediana: 7 dias TIR 2 Valor médio: 129 ng/ml Idade média: 65 dias; Mediana 32 dias Tempo médio para realização do primeiro teste do suor: 21 dias

25 Conclusões Triagem neonatal para FC: oportunidade de intervenção precoce e melhora dos desfechos aos pacientes Criança com triagem neonatal positiva para FC deve ser submetida a testes confirmatórios e avaliação clínica diagnóstica Pacientes com FC necessitam acompanhamento e tratamento multidisciplinar em centros de referência, para reduzir morbidade e mortalidade No RJ: necessidade de: conscientização da população da importância da coleta otimização da logística de controle e encaminhamento dos recém-nascidos com testes alterados

26 Obrigada!