Inteligência: Padrão de Herança Multifatorial. Herdabilidade : ~70% em adultos

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1 Inteligência: Padrão de Herança Multifatorial Herdabilidade : ~70% em adultos

2 QI (Inteligência): Padrão de Herança multifatorial quantitativa QI QI

3 Herança Multifatorial Identificação variantes associadas a alto QI: Genoma de indivíduos com QI> 130 X Indivíduos com QI < 70

4 Analise de SNPs ( Single nucleotide polymorphism ) Polimorfismo de base única na região promotora da lactase CCTAGCAC CTTAGCAC

5 Genética e Inteligência Estudos de Associação Genômico- GWAS e Inteligência: poucos alelos identificados. Explicam 0.1% da variação genética

6 Doença com Padrão de Herança Multifatorial e limiar Qualitativo x quantitativo População geral Exemplo: Fissura lábio-palatina Limiar Incidência na população Alelos de risco

7 Centenas de fatores de risco genético já identificados Condição Gene/Função Alelos de risco (frequencia ) Defeito de Tubo Neural MTHFR/metabolismo homocisteina Risco conferido (odds ratio) c.677 C>T (T~ 35%) Aumenta 2 x Doença de Alzheimer início tardio APOE/ APOE4 (~25%) Aumenta em 2-5 x Diabetes tipo I HLA (resposta imune) HLA DR3 Aumenta em 40 x Doença degenerativa de Macula HTRA1(controla níveis de IGF1) G>A promotor (A:0.34) Aumenta em ~ 2x

8 Como identificar estes alelos de risco? E, como chegar ao valor de risco aumentado?

9 Conceitos Desequilíbrio de ligação haplótipo Estudos de associação (caso-controle) odds ratio

10 Intolerância a Lactose Enzima Lactase Lactose Efeito da enzima glicose galactose

11

12 Existe relação (associação) entre SNPs da lactase e intolerância a lactose?

13 rs rs rs ,542, ,580, ,608,646 3 UTR UBXN4 (9 exons) Intron 4 LCT (17 exons) Intron 13 MCM6 (17 exons) SNP3 SNP2 SNP1

14 Variantes da lactase x Intolerância a lactose Qual o seu genótipo para os SNP2 e SNP3? Qual o seu genótipo para os SNP1 e SNP2 e SNP1 e SNP3? Quais os locos que estão em desequilíbrio de ligaçãp? Qual o haplótipo associado a intolerancia a lactose?

15 C T

16 Alelos comuns e de origem comum Downloaded from: StudentConsult (on 3 October :30 PM) 2005 Elsevier

17 Como se identifica os alelos de predisposição? N= 1000 N= 1000

18 ??? Downloaded from: StudentConsult (on 3 October :30 PM) 2005 Elsevier

19 Estudos de associação : tem revelados centenas de fatores de risco genético Condição Gene/Função Alelos de risco (frequencia ) Defeito de Tubo Neural MTHFR/metabolismo homocisteina Risco conferido (odds ratio) c.677 C>T (T~ 35%) Aumenta 2 x Doença de Alzheimer início tardio APOE/ APOE4 (~25%) Aumenta em 2-5 x Diabetes tipo I HLA (resposta imune) HLA DR3 Aumenta em 40 x Doença degenerativa de Macula HTRA1(controla níveis de IGF1) G>A promotor (A:0.34) Aumenta em ~ 2x

20 Como se calcula odds ratio? E, o que significa na prática médica?

21 Como se calcula odds ratio? E, o que significa? Odds Ratio Casos Controles Genótipo de risco presente a b Genótipo de risco ausente c d OR: (a/b) (c/d)

22 Odds Ratio -SNP/MTHFR e anencefalia 1000 controles e 1000 afetados Genótipo de risco presente (CT + TT) Genótipo de risco ausente (CC) OR: (a/b) (c/d) Casos Controles (160/80) = = 2.2 x (840/920)

23 SNPs Doenças de Herança Multifatorial: Modelo testado: Alelos de risco = alelos comuns Single nucleotide Polymorphism SNV Single nucleotide Variant Variante de base única CNV Copy number variations

24 Caso Clinico DMD: Mariana, 24 anos de idade, teve um irmão (Ricardo) com Distrofia muscular tipo Duchenne (DMD). Na época o unico teste molecular disponível (MLPA) revelou ausência de deleção ou duplicação; a biópsia muscular revelou ausência de distrofina. Não há nenhum outro caso de DMD na família. Mariana agendou uma consulta com você, pois quer decidir quanto a sua futura prole.

25 Caso Clinico DMD: a) Qual o risco de Mariana ser portadora de mutação patogênica? b) Qual o risco de Mariana vir a ter um filho com DMD? c) Que testes genéticos você recomendaria? Justifique

26 Caso clinico-pku O Casal Priscila (26 anos) e Mario (27 anos), clinicamente normais e primos de 1 o. grau ( seus pais são irmãos), desejam saber se tem risco de virem a ter crianças afetadas por fenilcetonuria, uma vez que o irmão de Priscila é afetado por esta doença. Fenilcetonuria (PKU) é uma doença com padrão de herança autossômico recessivo, e a incidência da doença é de 1/

27 Caso clinico 3 a) Como você faria o aconselhamento genético para esta família, quanto ao risco de recorrência da PKU b) Há indicação de realizar algum teste genético? C) Se Priscila e Mario não fossem primos, sua conduta mudaria?

28 Doenças de Herança Autossômica Recessiva Frequência mais alta em certas populações Doença de Tay Sachs Doença de armazenamento lisossômico Deficiência de hexosaminidase A Morte neuronal começando aos 3-6 meses de vida Regressão motora, perda visual e dos movimentos voluntários Estado vegetativo após ~1 ano Incidência 1/3600 em população de Judeus Ashkenazi 1/ População mundial Frequencia de heterozigoto= 1/30 1/100 Em qual das duas populações há chance maior de ter afetados que são heterozigotos compostos para mutações no gene HEXA? Na população geral Se justifica triagem de heterozigotos nestas populações? Efeito fundador um tipo de deriva genética