Detecção Genética de. Dislipidemias. / Aterosclerose Precoce. Partnership:

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1 Detecção Genética de Dislipidemias / Aterosclerose Precoce Partnership: portfolio 2016

2 Painéis Painéis Gerais NGS Geral de Dislipidemias e Aterosclerose Precoce Painéis Específicos NGS. completo Hipertrigliceridemias familiares primárias Hiperlipidemias mistas Hipolipidemias 6 genes 23 genes 12 genes 13 genes 11 genes 23 genes

3 Dislipidemias / Aterosclerose Precoce 84 O novo painel NGS de criado pela Health in Code tem por objetivo identificar pacientes com predisposição elevada a desenvolver doença aterosclerótica precoce de apresentação familiar, fato que a OMS considera atualmente como um problema significativo de saúde mundial. Destinado a pacientes que apresentem doença aterosclerótica precoce (homens abaixo dos 50 anos e mulheres abaixo dos 60 anos). Os genes incluídos no painel são responsáveis por doenças monogênicas que alteram o metabolismo de lipídios e glucídios, que, apesar de serem consideradas doenças raras, têm um impacto elevado sobre o risco cardiovascular, já que atuam desde muito cedo na vida de um paciente afetado, constituindo um fator de mau prognóstico para o mesmo. Estima-se que cerca de 5% dos infartos nos indivíduos com menos de 60 anos podem se dever a alterações em alguns dos genes incluídos neste painel, valor que pode se elevar a até 20% dos infartos em menores de 45 anos. A identificação dessas doenças monogênicas é essencial, já que seu prognóstico é substancialmente diferente em relação ao das alterações metabólicas determinadas por causas comuns (como as dislipidemias não genéticas). Algumas dessas doenças têm uma manifestação fenotípica muito variável em algumas famílias, devido à presença de genes que modulam os níveis de lipoproteínas. Conhecê-las é importante para determinar de forma mais precisa e personalizada o risco associado a determinada doença nos membros de uma mesma família. O relatório desenvolvido pela Health in Code é o produto final de um trabalho multidisciplinar realizado por uma equipe de médicos especialistas no assunto, biólogos e bioinformatas, utilizando uma base de dados que inclui mais de 90 mil pacientes provenientes de consultórios especializados, da literatura e de outras publicações. O principal objetivo é assegurar a interpretação correta dos resultados, uma ferramenta fundamental para a elaboração de um aconselhamento genético adequado. de dislipidemias / aterosclerose precoce O painel de dislipidemias e aterosclerose precoce desenvolvido pela Health in Code inclui os genes associados aos seguintes fenótipos: e diagnósticos diferenciais Hipertrigliceridemia de etiologia primária Hiperlipidemia de etiologia mista Hipolipidemia e outros fenótipos que podem ser considerados modificadores e/ou protetores da doença cardiovascular CETP LIPC LRP6 MEF2A PLTP SCARB1

4 Hipercolesterolemia familiar 6 É uma doença heredofamiliar de base genética que se caracteriza por níveis elevados de LDL-C, aterosclerose prematura e aumento da morbimortalidade cardiovascular de forma precoce. Representa uma das doenças monogênicas mais prevalentes (prevalência de 1:500 ou maior em algumas comunidades), reconhecida pela OMS como um problema de saúde mundial. Responsável por aproximadamente 5% dos infartos em indivíduos com menos de 60 anos e até 20% dos infartos em menores de 45 anos Em geral, se transmite de modo autossômico dominante e, por isso, 50% dos membros de uma família podem estar afetados. A identificação de mutações patogênicas é um dos critérios para estabelecer o diagnóstico de certeza da HF atualmente utilizados pelo registro britânico de Simon Broome ou pela rede holandesa de clínicas lipídicas (Dutch Lipid Clinic Criteria), amplamente utilizados para o diagnóstico desta doença. Uma vez identificada a mutação no caso índice, é importante iniciar o screening genético familiar incluindo membros em idade pediátrica, em quem os critérios diagnósticos clínicos podem ainda não estar bem definidos, mas nos quais a doença já começa a ter efeitos em nível vascular. As mutações responsáveis pela HF são identificadas em mais de 80% dos casos. Panel de hipercolesterolemia familiar 6 genes de seis genes que inclui aqueles mais predominantemente associados à hipercolesterolemia familiar (,,, e ) e o principal gene associado à miopatia induzida por estatinas (). Destinado a pacientes com clara suspeita fenotípica. Cobertura adequada para variantes estruturais ou CNV (grandes duplicações ou deleções da sequência genômica). Gene Fenótipo Alteração bioquímica principal Herança Hipercolesterolemia/hiperlipidemia familiar combinada/disbetalipoproteinemia /baixo / /baixo - Este painel foi criado para sequenciar exclusivamente os seis genes listados. Não é possível ampliá-lo para outros painéis relacionados com as dislipidemias e a aterosclerose precoce.

5 completo 23 É uma doença heredofamiliar de base genética que se caracteriza por níveis elevados de LDL-C, aterosclerose prematura e aumento da morbimortalidade cardiovascular de forma precoce. Representa uma das doenças monogênicas mais prevalentes (prevalência de 1:500 ou maior em algumas comunidades), reconhecida pela OMS como um problema de saúde mundial. Responsável por aproximadamente 5% dos infartos em indivíduos com menos de 60 anos e até 20% dos infartos em menores de 45 anos Em geral, se transmite de modo autossômico dominante e, por isso, 50% dos membros de uma família podem estar afetados. A identificação de mutações patogênicas é um dos critérios para estabelecer o diagnóstico de certeza da HF atualmente utilizados pelo registro britânico de Simon Broome ou pela rede holandesa de clínicas lipídicas (Dutch Lipid Clinic Criteria), amplamente utilizados para o diagnóstico desta doença. Uma vez identificada a mutação no caso índice, é importante iniciar o screening genético familiar incluindo membros em idade pediátrica, em quem os critérios diagnósticos clínicos podem ainda não estar bem definidos, mas nos quais a doença já começa a ter efeitos em nível vascular. As mutações responsáveis pela HF são identificadas em mais de 80% dos casos. completo de hipercolesterolemia familiar 23 genes Inclui os 5 genes principais associados à HF (,,, e ). Permite realizar o diagnóstico diferencial em pacientes com HF homozigótica e sitosterolemia (genes e ). Inclui o gene, para o qual foram descritas variantes que conferem risco de doença coronária. Inclui um número maior de genes associados à miopatia induzida por estatinas, principal evento adverso associado ao tratamento (gene e outros que tenham sido informados nas referências bibliográficas, como,,,,,,,,,, e ). Cobertura adequada para variantes estruturais ou CNV (grandes duplicações ou deleções da sequência genômica). Gene Fenótipo Alteração bioquímica principal Herança Sitosterolemia Sitosterolemia Hipercolesterolemia/hiperlipidemia familiar combinada/disbetalipoproteinemia Doença de depósito de ésteres do colesterol Deficiência congênita, predisposição a doença coronária Falta de resposta à ezetimiba / /baixo - Autossómico dominante SLC01B1

6 Ampliação do estudo: outros painéis que incluem os genes do painel completo de hipercolesterolemia familiar. de Dislipidemias / Aterosclerose Precoce O painel de dislipidemias e aterosclerose precoce desenvolvido pela Health in Code inclui os genes associados aos seguintes fenótipos: e diagnósticos diferenciais Hipertrigliceridemia de etiologia primária Hiperlipidemia de etiologia mista Hipolipidemia e outros fenótipos que podem ser considerados modificadores e/ou protetores da doença cardiovascular CETP LIPC LRP6 MEF2A PLTP SCARB1

7 Hipertrigliceridemias familiares primárias 12 A hipertrigliceridemia de etiologia genética é atualmente aceita como marcador de risco da doença aterosclerótica cardiovascular. Para cada 1 mmol/l (39 mg/dl) de elevação de partículas ricas em triglicérides (de etiologia genética), aumenta 3 vezes o risco de cardiopatia isquêmica. de hipertrigliceridemias familiares primárias 12 genes Inclui genes associados a hipertrigliceridemias familiares monogenéticas (,,,,,,,,,, y ). O painel cobre de forma adequada a presença de variantes estruturais ou CNV (grandes duplicações ou deleções da sequência genômica). Gene Fenótipo Alteração bioquímica principal Herança Hiperlipoproteinemia tipos 4 e 5 Deficiência familiar de apolipoproteína C-II Deficiência, hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia/hiperlipidemia familiar combinada/ disbetalipoproteinemia Hipertrigliceridemia transitória infantil e esteatose hepática Hiperlipoproteinemia tipo 1 Deficiência da lipase, combinada Deficiência de lipoproteína lipase, familiar - Doença de depósito de lipídios neutros Hipertrigliceridemia, gene candidato TG baixos/elevados / Ampliação do estudo: outros painéis que incluem os genes de hipertrigliceridemias familiares primárias. de Dislipidemias / Aterosclerose Precoce O painel de dislipidemias e aterosclerose precoce desenvolvido pela Health in Code inclui os genes associados aos seguintes fenótipos: e diagnósticos diferenciais Hipertrigliceridemia de etiologia primária Hiperlipidemia de etiologia mista Hipolipidemia e outros fenótipos que podem ser considerados modificadores e/ou protetores da doença cardiovascular CETP LIPC LRP6 MEF2A PLTP SCARB1

8 Hiperlipidemias mistas 13 Estão incluídos genes associados às lipodistrofias, um grupo heterogêneo de doenças raras cuja característica comum é a perda seletiva de tecido adiposo. No entanto, predispõem ao desenvolvimento de complicações metabólicas semelhantes às observadas na obesidade. As complicações incluem alterações no metabolismo lipídico (aumento de triglicérides e diminuição de HDL), a resistência à insulina e a diabetes mellitus, entidades associadas ao aumento do risco de aterosclerose prematura. Estão incluídos ainda outros genes associados a um perfil metabólico semelhante. de hiperlipidemias mistas 13 genes Gene Fenótipo Alteração bioquímica principal Herança Lipodistrofia congênita generalizada tipo 1 Lipodistrofia familiar parcial Lipodistrofia congênita generalizada tipo 2 Lipodistrofia congênita generalizada tipo 3 Lipodistrofia familiar parcial tipo 5 - Diabetes mellitus, resistente à insulina Obesidade mórbida por deficiência de leptina Lipodistrofia familiar parcial tipo 2 Lipodistrofia familiar parcial tipo 4 Lipodistrofia familiar parcial tipo 3 Lipodistrofia congénita generalizada tipo 4 Lipodistrofia tipo B HDL-C elevado,,,,,,,,,,,, Ampliação do estudo: outros painéis que incluem os genes de hiperlipidemias mistas. de Dislipidemias / Aterosclerose Precoce O painel de dislipidemias e aterosclerose precoce desenvolvido pela Health in Code inclui os genes associados aos seguintes fenótipos: e diagnósticos diferenciais Hipertrigliceridemia de etiologia primária Hiperlipidemia de etiologia mista Hipolipidemia e outros fenótipos que podem ser considerados modificadores e/ou protetores da doença cardiovascular CETP LIPC LRP6 MEF2A PLTP SCARB1

9 Hipolipidemias 11 O painel inclui um grupo de genes associados a uma acentuada diminuição do valor das principais lipoproteínas. As alterações secundárias a mutações nesses genes podem ter efeitos clínicos muito diversos. Por exemplo, certos fenótipos associados à diminuição de HDL predispõem ao desenvolvimento de uma cardiopatia isquêmica. Por outro lado, as mutações nos genes que produzem uma diminuição dos níveis de LDL podem ter efeito protetor cardiovascular. Ao mesmo tempo, determinadas hipolipidemias podem ser associadas a patologias nutricionais (má absorção, transtornos de crescimento, déficits vitamínicos) e à doença hepática (fígado gorduroso), entre outras. A coexistência de algumas variantes nesses genes com mutações responsáveis por outras hiperlipidemias genéticas pode determinar uma variabilidade fenotípica significativa em algumas famílias, afetando, deste modo, o risco individual em portadores. Em outros casos, as alterações bioquímicas podem ser um simples achado em exames de rotina. de hipolipidemias 11 genes Gene Fenótipo Alteração bioquímica principal Herança Doença de Tangier Deficiência HDL, candidato hipobetalipoproteinemia familiar tipo 2 Hipobetalipoproteinemia familiar Hipobetalipoproteinemia familiar Hipobetalipoproteinemia familiar Doença do olho de peixe Hipobetalipoproteinemia familiar Hipobetalipoproteinemia familiar, candidato Hipobetalipoproteinemia familiar Doença por retenção de quilomícrons LDL-C baixo/elevado TG baixos LDL-C baixo/elevado LDL-C baixo/hdl baixo Ampliação do estudo: outros painéis que incluem os genes de hipolipidemias. de Dislipidemias / Aterosclerose Precoce O painel de dislipidemias e aterosclerose precoce desenvolvido pela Health in Code inclui os genes associados aos seguintes fenótipos: e diagnósticos diferenciais Hipertrigliceridemia de etiologia primária Hiperlipidemia de etiologia mista Hipolipidemia e outros fenótipos que podem ser considerados modificadores e/ou protetores da doença cardiovascular CETP LIPC LRP6 MEF2A PLTP SCARB1

10 Diabetes do adulto de apresentação juvenil tipo MODY 23 Abrange um grupo de doenças de transmissão autossômica dominante, responsáveis por aproximadamente 1% a 2% de todas as causas de diabetes. O risco de doença aterosclerótica prematura é maior em pacientes com diabetes tipo MODY não tratados oportunamente. O diagnóstico é realizado em geral antes dos 25 anos de idade e, diferentemente da diabetes tipo 1, não exige tratamento com insulina. O diagnóstico genético é essencial para o tratamento adequado da doença e o prognóstico associado (valor preditivo), além de ser especialmente útil para estabelecer o diagnóstico diferencial em relação a formas mais comuns de diabetes. As mutações responsáveis são identificadas em mais de 90% dos casos em que existe clara suspeita desta doença. Algumas formas da doença também produzem alteração no metabolismo lipídico. de diabetes do adulto de apresentação juvenil (tipo MODY) 23 genes Estão incluídos todos os genes associados a esta forma de diabetes com nível de evidência aceitável e conhecidos até o momento. Estão incluídos os genes associados a outras formas de diabetes de apresentação precoce diferentes da diabetes tipo 1. O painel cobre de forma adequada a presença de variantes estruturais ou CNV (grandes duplicações ou deleções da sequência genômica). Estão incluídos os genes associados à diabetes tipo MODY (,,,,,,,,,, ) e outras formas de diabetes de apresentação precoce (,,,,,,,,,, ). Gene Fenótipo Herança tipo 11 tipo 8 tipo 2 tipo 3 tipo 1 tipo 10 tipo 13 tipo 7 tipo 6 tipo 9 tipo 4 Ampliação do estudo: outros painéis que incluem os genes de MODY de Dislipidemias / Aterosclerose Precoce [84]

11 de Dislipidemias / Aterosclerose Precoce O painel de dislipidemias e aterosclerose precoce desenvolvido pela Health in Code inclui os genes associados aos seguintes fenótipos: e diagnósticos diferenciais Hipertrigliceridemia de etiologia primária Hiperlipidemia de etiologia mista Hipolipidemia e outros fenótipos que podem ser considerados modificadores e/ou protetores da doença cardiovascular CETP LIPC LRP6 MEF2A PLTP SCARB1

12 Todas as amostras devem vir acompanhadas do formulário de Painéis solicitação, Health disponível in Code em nosso site Se o pedido vier de um hospital público, a autorização do estudo por Requerimentos e envio da amostra Como se deve coletar a amostra? DNA genômico: quantidade recomendável para NGS >5-10 μg (A260/280 = 1,8-1,9). Quantidade de DNA para sequenciação por Sanger >1 μg (A260/280= 1,8-1,9). É recomendado o envio refrigerado da amostra (4-8 C). Saliva: utilização de kit para coleta. Enviar em temperatura ambiente. Fazer solicitação para contato@centrodegenomas.com.br Sangue periférico: 3 a 5 ml de sangue periférico em tubos com EDTA. É recomendado o envio refrigerado da amostra (4-8 C). Envio em temperatura am-biente quando a recepção da amostra está prevista em 24/48h Para onde envio a amostra? Enviar para o seguinte endereço: Ao Centro de Genomas: NTO - R. Leandro Dupré, Vl. Clementino - São Paulo / SP - CEP: Como se deve empacotar a amostra? Embalagem tripla. Recipiente primário: em contato direto com a amostra. Secundário: estanque. Empacotar com material amortecedor. Exterior: dimensão mínima mm. Rígido para as amostras de sangue e tecido. Onde Estamos NTO: R. Leandro Dupré, Vl. Clementino - São Paulo / SP. ADM / Posto de Coleta: R. Loefgreen 1304, 1º andar - Vl. Mariana - São Paulo / SP.

13 www. centrodegenomas.com.br Partnership: NTO: R. Leandro Dupré, Vl. Clementino - São Paulo / SP. ADM / Posto de Coleta: R. Loefgreen 1304, 1º andar - Vl. Mariana - São Paulo / SP.