Coelhos Himalaia. c h c h c h c h c h c h c h c h. Acima de 29 C. Abaixo de 2 C. Próximo a 15 C

Transcrição

1 Coelhos Himalaia c h c h c h c h c h c h c h c h c h c h Próximo a 15 C Acima de 29 C Abaixo de 2 C

2 Herança Multifatorial

3 Genética Mendeliana Os sete traços que Mendel observava em suas ervilhas eram os seguintes: 1. forma ou aspecto da semente: lisa ou rugosa 2. cor da semente: verde ou amarela 3. cor da casca da semente: branca ou cinzenta 4. forma da vagem: lisa ou ondulada 5. cor da vagem: verde ou amarela 6. localização da flor: axial ou terminal 7. altura da planta: alta ou baixa

4 Geração Parental: Alta x Anã F1: todas altas (160 cm) F2: 160 cm 40 cm

5 Milho: Plantas altas x anãs P X F1 Altura média dos pais

6 Milho: Plantas altas x anãs F Sete classes fenotípicas

7 Distribuição das frequências

8 Causas da Variação Ambiental cabelos longos x curtos plantas bonsai x normal doenças infecciosas

9 Genética Causas da Variação Sistemas sanguíneos: ABO; MN albinismo ervilhas lisas ou rugosas

10 Causas da Variação 3. Genética e Ambiental Estatura Peso Produção de leite Massa muscular

11 Interação: genótipo x ambiente Fatores Ambientais Variantes genéticas

12 Caracteres qualitativos x Caracteres quantitativos qualitativos quantitativos Variação descontínua Variação contínua

13 Características quantitativas Herança Poligênica Muitos genes influenciam o mesmo caráter de modo cumulativo Herança Multifatorial... e sofrem influência ambiental.

14 Características quantitativas GENÉTICA QUANTITATIVA É a análise genética de características complexas QTLs São os locos cromossômicos contendo genes que influenciam uma característica quantitativa.

15 Experimento de Nilsson-Ehle (1909) Coloração de grãos de trigo P) grãos brancos X grãos vermelho-escuros F1) grãos vermelho intermediário

16 Se fosse uma característica monogênica... Geração P aa AA Geração F1 Aa Geração F2 1 AA (vermelho-escuro) : 2 Aa (vermelho intermediáro) : 1 aa (branco)

17 Mas é uma característica poligênica...

18 Distribuição fenotípica em F2

19 Distribuição fenotípica em F2

20 Resumo dos resultados em F2

21 Conclusões A transmissão das características com variação contínua também pode ser explicada pelas leis Mendelianas; Mas, este modelo não considera os efeitos de interação alélica e não alélica, e nem os ambientais. Esperado para F2: Classes fenotípicas = 2n + 1

22 Exemplo: Cor da pele em humanos (Modelo de Davenport, 1913) 2 LOCI cada um com 2 alelos (efeito igual e aditivo) GENÓTIPO FENÓTIPO AABB aabb Negro Branco

23 Exemplo: Cor da pele em humanos (Modelo de Davenport, 1913)

24 Atualmente: o padrão da cor da pele é bem mais complexos com vários genes envolvidos e alelos com efeitos desiguais.

25 Edward East (1916) Variação no comprimento da corola nas flores de tabaco. Linhagens puras: 41 mm e 93 mm em média.

26 Edward East (1916) P) 41 mm e 93 mm: variação ambiental. F1) 61 a 67 mm: variação ambiental. F2) 55 a 91 mm: variação ambiental e genética.

27 Quanto maior o número de genes, mais contínua é a variação fenotípica CURVA NORMAL

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29 TIPOS DE CARACTERÍSTICAS QUANTITATIVAS 1. CONTÍNUAS: podem ter qualquer valor entre dois extremos. Ex.: altura

30 TIPOS DE CARACTERÍSTICAS QUANTITATIVAS 2. MERÍSTICAS: Aquelas que são medidas em números inteiros. Ex.: número de uma ninhada (a fêmea pode ter 6 filhotes, mas não 6,25). Tem um número limitado de fenótipos mas a determinação subjacente pode ser quantitativa e se utilizam os mesmos métodos de análise. 3. COM LIMIAR: Está presente ou ausente (2 fenótipos). Ex.: algumas doenças.

31 Poligenes Com o aumento do número de genes a distribuição fenotípica de F2 obedece ao desenvolvimento do binômio de Newton: (a+b) m = (C i m) a i. b m-i m= numero de alelos a= alelo efetivo b= alelo não efetivo i= número de alelos efetivos em cada classe fenotípica Para 4 alelos teremos portanto: a 4 + 4a 3 b 1 + 6a 2 b 2 + 4a 1 b 3 + b 4

32 Poligenes - Interações Também apresentam interações alélicas: aditiva, dominante e sobredominante Interações não alélicas: epistasia B 2 B 2 µ B 1 B 2 B 1 B 1 -a +a d d= afastamento do heterozigoto com relação a média. Quando: d= 0 não há dominância d= a dominância completa 0<d<a = dominância parcial d>a = sobredominância

33 Caracteres qualitativos x Caracteres quantitativos Quantitativa Qualitativa Muitos pares de genes Poucos pares de genes (geralmente um) Efeito individual do gene sobre a Efeito individual do gene sobre a característica característica é é grande pequeno Sofrem grande influência do ambiente (F = G+A) Tem distribuição fenotípica contínua Estudo a nível de populações e baseado na estimação de parâmetros Sofrem pouca ou nenhuma influência do ambiente (F = G) Tem distribuição fenotípica em classes bem definidas Estudo a nível de indivíduos e a interpretação da herança é feita com base na contagem e proporções definidas pelos resultados observados

34 Caracteres quantitativos

35 Doenças multifatoriais

36 Como demonstrar que uma doença tem padrão multifatorial Agregação familial Frequência de familiares afetados é maior que na população geral (mas menor que na Herança Monogênica) Concordância em gêmeos MZ>>DZ

37 Multifatorial

38 Herança multifatorial- Influência do ambiente Estratégias para determinar a influência do ambiente- Ex: estudos com gêmeos MZ- diferenças se devem a fatores ambientais Cálculo da herdabilidade- porcentagem de variação de uma dada característica multifatorial que é devida a genes variância total devida a genes Algumas características apresentam herdabilidade alta (estatura) e outras baixa (doenças infecciosas)

39 Exemplos Doenças Multifatoriais Obesidade 32 loci conhecidos; efeito diferenciado em crianças comparado aos adultos. Doenças cardiovasculares Dislipidemias

40 Dislipidemias definição e importância O termo dislipidemia corresponde a uma gama de distúrbios caracterizados por níveis anormais (altos e/ou baixos) das lipoproteínas, além das anormalidades na composição dessas partículas (BRUNZELL; FAILOR, 2010). As dislipidemias possuem importância clínica devido a sua contribuição em processos aterogênicos, pancreatite, e doença do fígado esteatótico, além de serem consideradas fatores de risco para a síndrome metabólica (BRUNZELL; FAILOR, 2010).

41 Dislipidemias Prevalência: Amostra de São Paulo: 59,74% apresentaram algum tipo de dislipidemia, sendo o HDL-c baixo a dislipidemia mais prevalente. Arq. Bras. Cardiol. vol.103 no.6 São Paulo Dec. 2014

42 Dislipidemias Classificação fenotípica das dislipidemias Classificação Tipo de lipoproteína alterada Hipercolesterolemia isolada LDL-C 160 mg/dl Hipertrigliceridemia isolada TG 150 mg/dl Hiperlipidemia mista LDL-C 160 mg/dl e TG 150 mg/dl HDL-C baixo < 40mg/dl em homens e < 50mg/dL em mulheres FONTE: Adaptada da V DIRETRIZ BRASILEIRA DE DISLIPIDEMIAS E PREVENÇÃO DA ATEROSCLEROSE, 2013.

43 Metabolismo lipídico

44 Lipoproteínas plasmáticas

45 Lipoproteínas plasmáticas

46 Variação normal nos níveis das lipoproteínas Existe considerável variação intraindividual normal nos lipídios plasmáticos. Variação de 5% a 10% para o CT e superior a 20% para os TGs. Em decorrência da: Variação analítica Dieta Atividade física Variação sazonal, com níveis mais elevados de CT e HDL-C durante os meses de frio.

47 Níveis anormais - Causas genéticas das dislipidemias complexas A base genética das dislipidemias são usualmente poligênicas; geralmente são observados desvios suaves a moderados dos valores normais de lipoproteínas. Virtualmente qualquer alteração em genes que codificam produtos que participam diretamente ou indiretamente do metabolismo lipídico podem contribuir para as dislipidemias. Resultado da combinação: componente poligênico de suscetibilidade + fatores secundários (dieta, sedentarismo, consumo de bebida alcoólica, tabaco, estresse). Menos de 10% dos parentes de primeiro grau de pacientes com dislipidemias de origem complexa apresentam a doença

48 Causas genéticas das dislipidemias complexas

49 Causas genéticas das dislipidemias complexas Clinical Lipidology: A Companion to Braunwald's Heart Disease, Por Christie M. Ballantyne

50 Causas genéticas das dislipidemias complexas 93 loci identificados por influenciar os níveis de lipoproteínas

51 Gene ABCA1(ATP binding cassette subfamily A member) Pertence a uma família de genes que codificam proteínas de transporte através das membranas O transportador ABCA1 é expresso em muitos tecidos, com grandes quantidades encontradas no fígado Esta proteína transporta o colesterol para fora da célula, que é depois apanhado pela APOA1, e a combinação de APOA1, colesterol e fosfolipídeos irá formar a molécula de HDL-c. Assim, alterações no gene ABCA1 podem acarretar em variações nos níveis de HDL-c. Mais de 70 mutações no gene ABCA1 foram identificadas em indivíduos com baixos níveis de HDL-c

52 Gene ABCA1(ATP binding cassette subfamily A member)