Introdução. Informação Complementar. Doenças Genéticas. Causadas por alteração em genes ou cromossomas

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1 Informação Complementar Aula TP 1º ano Ano lectivo 2014/2015 Introdução Doenças Genéticas Causadas por alteração em genes ou cromossomas Maioria são: Crónicas De início precoce Associadas a défice cognitivo e/ou alterações físicas Prejudiciais à qualidade de vida (do indivíduo e da família) Passíveis de repetição noutros membros da família

2 1. Diagnóstico 2. Tratamento 3. Prevenção 4. Cura??? Doenças Genéticas O risco de recorrência pode ser calculado noutros membros da família Os testes pré-sintomáticos são possíveis em algumas patologias Populaçõesdiferentes podem ter frequências de características diferentes A correcção da anomalia genética de base pode (poderá) ser possível Ex: Def. glucose 6-fosfato desidrogenase (G6PD) 400 milhões de portadores Marcada variação geográfica ( malária!) resistência ao plasmodium! o mesmo na Drepanocitose!

3 Doenças Mendelianas Cada doença é rara Mas no conjunto são frequentes: Abordagem Histórica GREGOR MENDEL ( ) Pai da Genética moderna en.wikipedia.org

4 GREGOR MENDEL ( ) Pai da Genética moderna GREGOR MENDEL ( ) Pai da Genética moderna Quadrado de Punnett berlitzmanchesterstudents.com GREGOR MENDEL ( ) Pai da Genética moderna 1865 Experiments in Plant Hybridization 1900 outros botânicos reproduzem experiências 1909 WilhelmJohanssenfala em genes (do grego ένεσις nascimento, origem) William Bateson, biólogo inglês, inventa o nome GENÉTICA

5 Terminologia: De Mendel à Genética Moderna Mendel Indivíduo puro Híbrido Unidades, Elementos Actualidade Homozigótico Heterozigótico Alelos Leis de Mendel Lei da Uniformidade Lei da Segregação Lei da Independência Lei da Uniformidade Progenitores homozigóticos para uma característica originam descendentes heterozigóticos idênticos Y dominante y-recessivo

6 Lei da Segregação Genes de uma determinada característica são segregados (ou separam-se) igualmente para os gâmetas Cada indivíduo possui dois genes para uma dada característica, apenas um dos quais se transmite para um determinado gâmeta (decisão aleatória) Lei da Segregação Y y x Y y Y Y Y y y Y y y 25% 50% 25% Excepção: Não-disjunção cromossómica na meiose Lei da Independência Membros de diferentes pares de genes segregam para a descendência de forma independente uns dos outros ¼ ¼ ¼ ¼

7 Lei da Independência cor independente de textura berlitzmanchesterstudents.com Excepção: Genes em linkage (depende da proximidade dos genes) Excepções às Leis de Mendel Não-disjunção cromossómica Interacção alélica e/ou génica Linkage(segregação não independente) Genes não nucleares (mitocondriais) Revisão de

8 Transmissão da Informação Genética Código Genético Degenerado: Alguns a.a.são codificados por mais do que 1 tripleto Genoma Humano Conjunto de genes nucleares de um indivíduo 3 mil milhões de bases (3x10 9 ) < 2% genoma Restante DNA inclui: 23 pares de cromossomas genes codificantes de proteínas (2x10 5 proteínas) Grande nº de sequências repetidas com função desconhecida Sequências reguladoras (promotores, enhancers, etc) Sequências de ácidos nucleicos virais Outras sequências cuja função ainda não está estabelecida 22 pares de autossomas e 1 par de cromossomas sexuais XX ou XY

9 Genótipo Alelos presentes Conjunto de alelos que o indivíduo possui Para um dado gene, o indivíduo pode ser: Homozigótico: 2 alelos iguais (ex.: Y Y) Heterozigótico: 2 alelos diferentes (ex.: Y y) Fenótipo Alelos expressos Características que o indivíduo apresenta (visível) Alelos expressos: Dominante: basta que o indivíduo apresente 1 cópia ex.: vagem verde Recessivo: é necessário que o indivíduo apresente 2 cópias ex.: vagem amarela Alelos múltiplos Indivíduo: máx. 2 alelos s/gene População: possibilidade de múltiplos alelos entre os seus membros Osgenespodemsofrermutaçõesegerarnovosalelos

10 Alelos múltiplos Alelos múltiplos Genes Alelos Grupos sanguíneos AB HLA 1 ou MHC 2 6 principais (> 4002ários) > 7000 (só nos principais!) Cor dos olhos 6 vários Cor do cabelo 7 vários Cor da pele 4 a 6 vários 1 Human Leukocyte Antigensystem 2 Major Histocompatibility Complex Mutação Alteração permanente no material genético que pode ser transmitida à descendência Podeser: Prejudicial Mutação patológica, causadora de doença Sem efeito Variante, geradora de variabilidade Benéfica(ex.: proteína codificante do receptor membranar do HIV)

11 Polimorfismo Mutaçãoqueocorreem>1%dapopulação Assume-se pela sua prevalência que é não patológica ATENÇÃO! Excepções: Doenças muito frequentes nessa população (ex.: FQ nos caucasianos risco de ser portador é de 1/25) Populações com elevada consaguinidade (ex.: judeus Ashkenazi) Efeitos funcionais das mutações Perda de função Redução ou perda completa da actividade da proteína Haplo-insuficiência: Na heterozigotia é produzida metade da quantidade normal da proteína e há consequências fenotípicas Ganho de função Aumento dos níveis de expressão génica e/ou desenvolvimento de novas funções Estudo de doenças Mendelianas

12 Estudo das doenças Mendelianas História Clínica Do indivíduo afectado Dafamília Árvore Genealógica Útil recorrer a: - Relatórios médicos - Fotografias antigas Exame Objectivo Estudo das doenças Mendelianas Fotografias da Família Estudo das doenças Mendelianas Pesquisa de bibliografia Hipótese(s) diagnóstica(s) Testes para confirmação do diagnóstico Testes bioquímicos: actividade enzimática Estudos moleculares: PCR, PCR-RFLP, sequenciação Estudos anatomo-patológicos: biopsia Exames imagiológicos: radiografias, RMN

13 Estudo das doenças Mendelianas Diagnóstico Definitivo? SIM Prognóstico Risco de recorrência Avaliação de possíveis portadores saudáveis e pré-sintomáticos Estudo das doenças Mendelianas Diagnóstico Definitivo? NÃO Prognóstico e risco de recorrência incertos Árvore genealógica característica? Reavaliar ao longo do tempo Novas manifestações no caso index Outros familiares afectados Novas doenças descritas na literatura