Cromossômicas Monogênicas Poligênicas ou Multifatoriais Mitocondriais
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- Maria das Graças Arantes Cavalheiro
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1 Distúrbios Monogênicos ou MENDELIANOS DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS E PRINCIPAIS PADRÕES DE HERANÇA Profa. Dra. Milena Flória-Santos Departamento de Enfermagem Materno-Infantil e Saúde Pública Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo Gregory Mendel 22/07/1822 Nasceu em Hyncice (Atual República Tcheca) 6/01/1884 Morreu 16 anos após sua morte suas anotações foram redescobertas As características humanas e os distúrbios/doenças, que têm uma base genética subjacente, em geral classificam-se como: 21 anos tornou-se monge augustiniano Cromossômicas Monogênicas Poligênicas ou Multifatoriais Mitocondriais Professor 1
2 Observou padrões de hibridização de ervilhas nos jardins do monastério Ensaios sobre o cruzamento de plantas híbridas 1900 s - 16 anos após sua morte suas anotações foram redescobertas X F1 - Não nasciam ervilhas verdes, eram todas amarelas Durante 8 anos observou padrões de hibridização de ervilhas nos jardins do monastério polinização cruzada de 34 tipos de ervilhas cultivou mais de 10 mil plantas Observou padrões de hibridização de ervilhas nos jardins do monastério Primeira Geração Segunda Geração 2
3 Observou padrões de hibridização de ervilhas nos jardins do monastério HH hh X F1 - Não nasciam ervilhas verdes, eram todas amarelas A prole desse cruzamento, embora fosse heterozigota, era em sua totalidade alta. Isso ocorre porque o alelo H é dominante e o h recessivo (latim = esconder) Nos heterozigotos as conseqüências de um alelo recessivo estão escondidas. Um alelo dominante exerce seu efeito tanto no homozigoto (HH) quanto no heterozigoto (Hh). Hh Mas Mendel não foi o primeiro... Há pelo menos anos atrás, desde que o homem começou a domesticar plantas e animais, que nos perguntamos como os caracteres são transmitidos de uma geração para outra. Leis de Mendel As características herdadas dos pais não se fundem (como acreditava Galton parente de Darwin), mas são herdadas como unidades discretas de informação que se mantêm íntegras ao longo das gerações. História familial Heredograma ou Pedigree sinais e símbolos padronizados Aspectos de parentesco, doenças, consangüinidade, etnia Assim como Mendel observou nas ervilhas, essas características são herdadas nas famílias e ocorrem em proporções fixas ao longo das gerações. Cada indivíduo possui 2 unidades de herança (genes) para cada característica e que apenas uma delas é transmitida a cada prole. BENNETT, R.L.; STEINHAUS, K.A.; UHRICH, S.B.; O SULLIVAN, C.K.; RESTA, R.G.; LOCHNER-DOYLE, D.; et al. Recomendations for standardized human pedigree nomenclatura. Am J Hum Genet. v.56, p ,
4 PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA Herança Monogênica É o tipo de herança determinada por um único gene Autossômica Ligada ao sexo 21 Distúrbios monogênicos Os padrões de herança dos distúrbios monogênicos dependem: do fenótipo ser dominante ou recessivo da localização cromossômica da alteração gênica (próximo slide) Cromossomo autossomo Cromossomo sexual PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA Autossômica Ligada ao Sexo Dominante Herança Monogênica 21 Recessiva 4
5 Conceitos Básicos Distúrbios monogênicos Padrões de Herança nas Populações Humanas Herança Monogênica Autossômica Ligada ao Sexo Dominante Recessiva Afetado Normal Portadores Normal Portadores Afetado 5
6 Uma herança é dominante quando um fenótipo é expresso da mesma maneira em homozigotos e heterozigotos (mut presente em um único alelo causa a doença) e é recessiva quando somente expressado em homozigotos. Mutação São individualmente raras, por isso os cruzamentos em dois afetados são incomuns. Cruzamento mais comumente observado. Doenças autossômicas dominantes Correspondem a mais da metade dos distúrbios monogênicos Risco e gravidade depende: Se um ou ambos genitores são afetados Se a característica é estritamente dominante ou incompletamente dominante Homozigotos para fenótipos dominantes não são vistos com frequência, quando sobrevivem, são gravemente afetados e não chegam a reproduzir-se Na hipótese da união de 2 heterozigotos 75% da prole será afetada e 25% normal CRITÉRIOS DA HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE Não salta gerações O fenótipo aparece em todas as gerações, e toda pessoa afetada tem um genitor afetado. 50% de risco a cada gestação Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o fenótipo. Familiares fenotipicamente normais em geral, não transmitem o fenótipo para seus filhos Não está relacionada ao sexo Homens e mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo aos filhos de ambos os sexos. Ex.: Coréia de Huntington Uma significativa proporção de casos isolados, sem HF, se deve à mutação de novo. 6
7 CRITÉRIOS DA HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA Mutação tem que estar em dose dupla para se expressar aa - afetado AA - normal Aa - heterozigoto O fenótipo é encontrado tipicamente apenas na irmandade do probando O risco de recorrência para cada irmão do probando é de 1 em 4. Os pais do indivíduo afetado em alguns casos são consangüíneos. Ambos os sexos têm a mesma probabilidade se serem afetados. Risco de recorrência para cada irmão do probando é de 1 em 4. Ex.: Fibrose Cística Herança Recessiva Ligada-X Homens afetados não têm filhos afetados, mas todas suas filhas são portadoras Nenhuma filha de mulheres portadoras são afetadas Afeta mulheres se ambos pais são afetados CRITÉRIOS DA HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X Um fenótipo ligado ao X é descrito como dominante se ele se expressar regularmente em heterozigotos. Todas as filhas e nenhum filho de homens afetados são afetados se alguma filha não for afetada ou algum filho for afetado, a herança deve ser autossômica. 7
8 Padrão de Herança Autossômica Afetam homens e mulheres igualmente (exceto por distúrbios limitados ao sexo) Herança mitocondrial Fatores que complicam ou confundem a análise dos Pedigrees Herança holândrica Expressividade Penetrância Mosaicismo Novas mutações Meio-ambiente 8
9 Penetrância Probabilidade que uma pessoa portadora do genótipo que causa a doença manifestá-la de uma forma mensurável ou não Definida como completa (todos que têm a mutação apresentam alguma expressão da doença Incompleta (alguns indivíduos portadores da mutação não demonstram sinais ou sintomas da doença) Incluem idade-dependente (ex. DH) Expressividade Expressão variável: Pacientes diferem em relação à severidade e/ou ao tipo de manifestação da doença Podem ser devido à mutações que afetam a função da proteína em diferentes graus Efeitos genéticos adicionais não identificados e/ou fatores ambientais modificadores Variação randômica (ao acaso) da expressão gênica 9
10 Penetrância x Expressividade Freqüência de expressão de um fenótipo é a 100% Nem todos os indivíduos que possuem o gene exibem o defeito A manifestacao de um fenótipo difere em pessoas que apresentam o mesmo genótipo Mesmo dentro de uma família a expressão clínica de um distúrbio pode variar 10
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