CURSO DE MEDICINA EXERCÍCIOS HERANÇA MULTIFATORIAL

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1 AULAS: 08 e 12/05/2014 Profª: Ana Luisa Miranda-Vilela CURSO DE MEDICINA EXERCÍCIOS HERANÇA MULTIFATORIAL 1) Considere uma característica multifatorial que é duas vezes mais comum em mulheres do que em homens. Indique que tipo de reprodução tem maior risco de produzir uma prole afetada (pai afetado e mãe normal versus pai normal e mãe afetada). O risco de recorrência é maior para os filhos ou para as filhas1. Resposta: Como a característica é mais comum nas mulheres que nos homens, deduzimos que o limiar é mais baixo nas mulheres que nos homens. Assim, um pai afetado tem um risco maior de gerar uma prole afetada que uma mãe afetada. O risco de recorrência é maior nas filhas que nos filhos. 2) Considere uma doença que é conhecida como tendo risco de recorrência de 5% em irmãos. Este risco de recorrência pode ser o resultado de herança multifatorial ou de um único gene autossômico dominante com 10% de penetrância. Como você testaria qual destas possibilidades é correta? Resposta: Para uma característica multifatorial, o risco de recorrência diminuirá rapidamente nos parentes mais remotos de um probando. Em contrapartida, para um gene autossômico dominante, o risco de recorrência será 50% menor com cada grau de parentesco, refletindo o coeficiente de parentesco. Lembre-se de que os parentes em primeiro grau (genitores e prole, irmãos) compartilham 50% de seus genes, parentes em segundo grau (tios e sobrinhas, avós e netos) compartilham 25% de seus genes, e assim por diante. Logo, para um gene com 10% de penetrância, o risco de recorrência é obtido multiplicando-se a penetrância pela porcentagem de genes compartilhados entre os parentes: 5% (10% X 50%) para parentes em primeiro grau, 2,5% (10% X 25%) para parentes em segundo grau, 1,25%(10% X 12,5%) para parentes em terceiro grau, e assim por diante. Além disso, se a doença é multifatorial, o risco de recorrência deve aumentar em populações nas quais a doença é mais comum. Não haverá correlação entre a frequência da doença e o risco de recorrência para doença autossômica dominante. 3) Um membro de um par de gêmeos monozigóticos é afetado por uma doença autossômica dominante, enquanto o outro membro do par não. Cite dois modos diferentes pelos quais isto pode ocorrer. Resposta: (1) O gene da doença tem penetrância reduzida. (2) Uma mutação somática pode ter ocorrido após a clivagem do embrião, de modo que um gêmeo é afetado pelo distúrbio enquanto o outro não. 4) Suponha que a herdabilidade da gordura corpórea é 0,80 quando são estudadas as correlações entre irmãos, mas é de apenas 0,50 quando as correlações entre genitores e prole são estudadas. Suponha também que uma correlação significativamente positiva seja observada na medida da gordura corpórea do casal. Como você interpretaria estes resultados? Resposta: Estes resultados indicam que fatores ambientais compartilhados estão aumentando as correlações entre irmãos, pois estes tendem a ter mais ambientes comuns que os genitores e prole. A correlação do cônjuge reforça a interpretação de um efeito ambiental compartilhado, embora também seja possível que as pessoas com níveis similares de gordura possam se casar preferencialmente. 5) Muitas das ideias de Galton sobre a herança eram vagas ou incorretas, mas a sua lei de regressão filial é muitas vezes observado para caracteres quantitativos. Usando peso como exemplo, esta lei diz que filhos de pais muito pesados são, em média, não tão pesado, e os filhos de pessoas muito leves não são tão leves; ou seja, uma parte da geração de descendentes que se poderia esperar para ser extremo está mais próxima da média da população. Supondo-se que o peso é afetado tanto por fatores genéticos quanto ambientais, como você explicaria esta regressão filial? Resposta: A explicação completa depende dos efeitos de dominância, epistasia, e fatores ambientais. No que diz respeito ao meio ambiente, podemos notar que as pessoas são muitas vezes pesados dessa maneira por causa de um estilo de vida "de peso", além de alelos "pesados". Seja qual for a transmissão genética, no entanto, a contribuição do meio ambiente para o ganho de peso entre os seus filhos não é susceptível de ser repetido para o mesmo grau extremo. (Um argumento similar aplica-se aos pesos leves.)

2 6) Utilizando o modelo de herança da cor da pele de Davenport, listar os fenotípicos esperados de descendentes de acasalamentos médio x médio, quando (a) ambos os pais são homozigotos para ambos os genes? (b) um pai é homozigoto para ambos os genes e o outro é heterozigoto para ambos os genes? (c) ambos os pais são heterozigotos para ambos os genes? Resposta: Cor da pele (a) (b) (c) Branca 0 0 1/16 Clara 0 1/4 4/16 Média 1 2/4 6/16 Escura 0 1/4 4/16 Negra 0 0 1/16 7) Sobre o modelo Davenports de herança da cor da pele, são essas declarações verdadeiras ou falsas? (a) Quando um dos pais é branco (O alelos aditivos), a descendência pode ser menos escura que o outro progenitor. (b) Quando um dos pais é claro (1 alelo aditivo), a descendência pode ser mais escura que o outro progenitor. Justifique. Resposta: a) Verdadeiro. Além disso, nenhuma progênie pode ser mais escura que a média, b) Falso. A criança pode ser média, quando o outro pai é claro, e que a criança pode ser escura quando o outro progenitor é médio. 8) Raça e Sanger (1975) resumem 20 pares de gêmeos nos quais as células vermelhas do sangue de dois tipos diferentes estavam presentes em cada gêmeo. Dados sobre o caso 10 são mostrados abaixo. São os gêmeos MZ ou DZ? Quais foram os genótipos dos pais? Sugerir como o sangue se tornou misto. Gêmeo O, Rh negativo AB, Rh positivo fêmeas 90% 10% machos 35% 65% Resposta: Os gêmeos eram DZ. Para ABO, os pais eram A/O X B/O. Para Rh, os pais eram R/r X r/-. Em uma placenta fundida, uma circulação comum permitiu uma troca de duas vias, mas desigual, de algumas células vermelhas primordiais que se estabeleceram no outro gêmeo e continuou a produzir glóbulos vermelhos maduros. 9) Use a figura abaixo para julgar em qual situação é muito mais provável uma mãe italiana ter gêmeos DZ do que gêmeos MZ: (a) aos 20 anos, (b) aos 39 anos. Figura: Taxa de gêmeos dizigóticos por idade materna para nascimentos de crianças italianas, A taxa de gêmeos monozigóticos era quase constante em cerca de 4 por para os grupos de idade materna. (Adaptado de Bulmer 1970.) Resposta: Em (b), pois em (a) as taxas de DZ e MZ são as mesmas, enquanto em (b) a taxa de nascimentos de gêmeos DZ é cerca de 3,5 vezes maior do que a de gêmeos MZ. 10) Tem sido postulado que um ovo e um corpúsculo polar podem (raramente) ser fertilizados separadamente por dois espermatozoides para produzir um tipo invulgar de par de gêmeos (Bieber et al. 1981). Comente sobre o grau de semelhança destes gêmeos em comparação com pares regulares DZ ou MZ. Suponha que um espermatozoide fertilize o óvulo maduro, e um segundo espermatozoide fertilize o segundo corpúsculo polar. Suponha também, para simplificar, a não existência de crossing-over durante a meiose. Resposta: A contribuição paterna para o par incomum é similar àquela usada para os DZ, mas a contribuição materna é semelhante à de gêmeos MZ. Note que, na ausência de crossing-over, o segundo corpúsculo polar é geneticamente idêntico ao óvulo.

3 11) Abaixo estão as pontuações de QI Stanford-Binet de 19 pares de gêmeos monozigóticos criados separados (Newman et al. 1937). A média das diferenças de QI é de 8,2 pontos. Que conclusões podem ser tiradas? Resposta: A gama de diferenças até 24 pontos-mostra que os fatores ambientais são importantes na variação de QI. Além disso, a pontuação média de QI é de 95,7, um número significativamente menor do que 100. Outros estudos também mostram que ser um gêmeo reduz QI uma média de 5 pontos abaixo que para nascimentos individuais. 12) QI muito baixo pode ser uma consequência de homozigose para um único alelo recessivo (como em PKU não tratada) ou o resultado de um defeito congênito de desenvolvimento. Por outro lado, QI moderadamente baixo reflete, em certa medida, a herança poligênica. Geralmente, os irmãos do severamente retardado têm escores de QI mais altos do que os irmãos do moderadamente retardado. Explique. Resposta: Os irmãos do severamente retardado, em geral, têm escores de QI na faixa normal: eles têm apenas 25% de chance de ser homozigotos para o alelo anormal recessivo, e uma chance muito menor de anormalidade através da repetição de um erro de desenvolvimento postulado. Por outro lado, os irmãos do moderadamente retardado tenderiam a ter relativamente baixas pontuações de QI de herança poligénica devido aos mesmos alelos aditivos, ou talvez por fatores ambientais semelhantes. 13) Suponha que no país A, todas as escolas são igualmente ruins, aprender nunca é incentivada, e todos os outros fatores ambientais relevantes para fazer testes de QI são constantemente desfavoráveis. Então, V E = 0 no que diz respeito ao QI. Suponha que no país B, todas as escolas são igualmente boas, as crianças são incentivadas imparcialmente em tarefas mentais, e todos os outros fatores ambientais relevantes para o QI são constantemente bom. Aqui, também, V E = 0. Qual é a herdabilidade do QI dentro de A e B? Comente sobre a causa da diferença provavelmente em escores de QI entre os dois países. Resposta: Dentro de ambos os países, a herdabilidade do QI é 100%. Haveria quase certamente uma diferença média nos escores de QI entre pessoas de A e B, causada em parte por fatores ambientais óbvias. Não há nada nesta situação, como afirmado que exclui fatores genéticos contribuindo para a diferença, no entanto. 14) A figura abaixo mostra um heredograma de uma doença autossômica dominante, onde cada membro da família foi tipado para um marcador microssatélite de quatro alelos, como é mostrado no auto-radiograma abaixo do heredograma. Determine a fase de ligação para o loco da doença e no marcador no homem afetado na geração 2. Com base nas meioses produziram a prole na geração 3, qual a frequência de recombinação para o loco marcador e o da doença?

4 Resposta: O homem afetado na geração II herdou o alelo da doença e o alelo marcador 1 de seu pai afetado, e ele herdou um alelo normal e o alelo marcador 2 da sua mãe. Portanto, o alelo da doença deve estar no cromossomo que contém o alelo marcador 1 neste homem (fase de ligação). Uma vez que ele se casou com uma mulher que é heterozigota para os alelos marcadores 3 e 4, esperamos observar o alelo 1 na prole afetada sob a hipótese de ligação. A pessoa III-5 tem o genótipo marcador 2,4 mas é afetada, e a pessoa III-7 tem o genótipo 1,3 mas é normal. Ambos representam recombinantes. Assim, existem duas recombinações observadas em oito meioses, dando uma frequência de recombinação de 2/8 = 25%. 15) No heredograma da doença de Huntington da figura abaixo, a família foi tipada para marcadores de dois alelos, A e B. Os genótipos para cada marcador são mostrados abaixo de cada membro familiar. O genótipo para o marcador A é mostrado acima do genótipo para o marcador B. Na hipótese de que a taxa de recombinação ( ) = 0,0, qual o valor LOD para a ligação entre cada loco marcador e o loco da doença de Huntington?

5 Resposta: Para o marcador A, a mãe afetada na geração II deve levar o alelo 2 no mesmo cromossomo que o alelo da doença de Huntington. Sob a hipótese de que = 0,0, todos os seus filhos também devem herdar o alelo 2 se forem afetados. O marcador A mostra um recombinante com o alelo da doença na pessoa III-5 e assim produz uma probabilidade de zero para uma frequência de recombinação de 0,0. O valor LOD é (logaritmo de 0). Para o marcador B, o alelo da doença está no cromossomo portador do alelo marcador l na mãe afetada na geração 2. Toda a prole que herda o alelo l também herda o alelo da doença, de modo que não há recombinantes. Sob a hipótese de que = 0,0, a mãe afetada pode transmitir apenas dois haplótipos possíveis: o alelo da doença com o alelo marcador 1 e o alelo normal com o alelo marcador 2. A probabilidade de cada um destes eventos é 1/2. Assim, a probabilidade de observar seis descendentes com os genótipos marcadores mostrados é (1/2) 6 = 1/64. Este é o numerador do valor de probabilidade. Sob a hipótese de = 0,5 (sem ligação), quatro haplótipos possíveis podem ser transmitidos, cada um com a probabilidade de 1/4. A probabilidade de observar seis filhos com estes haplótipos sob a hipótese de não ligação é portanto (1/4) 6 = 1/ Este é o denominador do valor de probabilidade. Este valor é, portanto, (1/64)/(1/4.096) = 64. O valor LOD é dado pelo logaritmo comum de 64 = 1,8. 16) Interprete o seguinte quadro de valores LOD e frequências de recombinação ( ): 0,0 0,05 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 LOD 1,7 3,5 2,8 2,2 1,1 0,0 Resposta: O quadro mostra um valor de LOD máximo, 3,5, em uma frequência de recombinação de 10%. Assim, os dois locos mais provavelmente estão ligados a uma distância de aproximadamente 10 cm. As chances a favor da ligação neste valor de versus não ligação são (10 3,5 ) para 1. 17) Considere o heredograma da figura abaixo, no qual um gene autossômico recessivo está sendo transmitido e cada membro da família foi tipado para um polimorfismo de microssatélite de cinco alelos. A condição de portador de cada pessoa foi estabelecida por uma dosagem enzimática independente. Qual a frequência de recombinação entre o polimorfismo de microssatélite e o loco da doença? Resposta: Estes cruzamentos nos permitem estabelecer a fase de ligação nas pessoas II-2 e II-3, os genitores das pessoas na geração III. O alelo da doença está no mesmo cromossomo que o marcador 4 na pessoa II-2, e o alelo da doença está no mesmo cromossomo que o marcador 5 na pessoa II-3. Sob a hipótese de ligação, seria previsto que a prole que herda os marcadores 4 e 5 seja homozigota afetada, a que herda 4 ou 5 será de portadores heterozigotos e a prole que não herde nem 4 nem 5 será homozigota normal. Note uma diferença importante entre os heredogramas autossômico recessivo e autossômico dominante na avaliação das frequências de recombinação: aqui, ambos os genitores na geração II contribuem com meioses informativas porque ambos os genitores levam um alelo causador de doença. Assim, podemos avaliar todas as 10 meioses que contribuíram para a geração III pela recombinação entre os locos da doença e o marcador. Nenhuma recombinação é vista nos quatro primeiros filhos, mas a pessoa III-5 é homozigota normal mas herdou o alelo 5 de sua mãe. Assim, uma recombinação em cinco meioses ocorreu na mãe, e nenhuma recombinação nas cinco meioses ocorreu no pai. Uma recombinação em 10 meioses produz uma frequência de recombinação de 1/10 = 10%.