Incidência de doenças genéticas

Transcrição

1 Incidência de doenças genéticas Tipo nascimentos Monogênicas 4,5 14,0 Cromossômicas 4,0 6,8 Multifatoriais 26,0 32,0 Total 34,5 52,8

2 Padrões de Herança Mendeliana

3 Padrões de Herança Mendeliana

4 A B C D

5 Herança autossômica recessiva

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7 Herança Autossômica Recessiva Ambos os sexos têm a mesma probabilidade de serem afetados Em geral não está presente em genitores ou outros ancestrais Maior frequência de consanguinidade entre pais de afetados A mutação (a) se expressa somente na ausência do alelo dominante (A) Risco de recorrência: genitores heterozigotos portadores 25%

8 Padrão de herança mendeliano uma mutação um fenótipo gene da tirosinase tipo 1 (OCA1) base da síntese de melanina Herança autossômica recessiva Aa Aa aa Albinismo oculocutâneo tipo 1

9 Albinismo Autossômica recessiva POPULAÇÃO Frequência afetado (aa): 1/ Frequência de portador (Aa): 1/ /1250 = 0,0008 aa Aa? risco de prole afetada No caso de doenças raras: assumir que o risco do indivíduo normal ser portador é desprezível risco de ocorrência na prole de afetado afetado 100% transmissão alelo (a) 1 indivíduo (Aa) na população 0,0008 (Aa) transmissão alelo (a) 0,5 1 x 0,0008 x 0,5 = 0,0004 (risco desprezível)

10 Herança autossômica dominante

11 Acondroplasia Autossômica dominante Aa afetado aa indivíduo normal AA letal dominante ou fenótipos mais graves

12 Herança Autossômica Dominante Transmissão vertical do fenótipo fenótipo aparece em todas as gerações afetado tem um dos pais afetado ocorre transmissão pai filho Ambos os sexos têm a mesma probabilidade de serem afetados Característica (mutação A) se expressa sempre que presente Risco de recorrência: 50% na prole de um genitor afetado (heterozigoto Aa)

13 Acondroplasia Autossômica dominante Aa Aa aa aa aa Aa aa Aa Aa todo heterozigoto (Aa) manifesta o fenótipo penetrância completa homozigoto dominante (AA) fenótipo muito mais grave Qualquer indivíduo da população: pressuposto (aa) porque a frequência de alelos mutados (A) é muito baixa risco de recorrência na prole de afetado = 50%

14 Heranças ligadas ao cromossomo X 160 Mb = 5% do DNA do genoma nuclear

15 Herança ligada ao X recessiva X A Y X a X A X a Y X A X A X a X A? X a X A X a Y X a Y

16 Daltonismo herança ligada ao X recessiva

17 Herança ligada ao X recessiva Preponderância de homens afetados Homem afetado transmite para todas as filhas o alelo afetado Sem transmissão pai filho do gene mutado A mutação é transmitida por mulheres portadoras Risco de recorrência: mulher heterozigota portadora (risco de 25%: 50% filhos afetados + 50% de filhas portadoras) homem afetado (0% afetados na prole: 100% filhas portadoras)

18 Herança ligada ao X recessiva Apenas homens afetados Transmissão por mulheres normais (heterozigotas portadoras) Xa XA 1 2 Xa XA I-2 é heterozigota? III 2 Xa XA II 2 probabilidade heterozigota ½ III 2 probabilidade heterozigota ½ Probabilidade III 2 transmitir (Xa) ½ Probabilidade prole sexo masculino ½ ½ x ½ x ½ x ½ = 1/16 = (1/2)4

19 Herança ligada ao X dominante X a Y X A X a X A Y X a Y X a X a X A Y X a X a X A X a X A X a X a Y X A X a X a Y X a X a X a Y X A X a X A X a

20 Herança ligada ao X dominante Dobro de mulheres afetadas a menos que seja letal em homens Homem afetado transmite para todas as filhas Sem transmissão pai filho Pulo de geração é incomum Risco de recorrência: mulher heterozigota é afetada (50% prole afetada) homem afetado (100% filhas afetadas; nenhum filho afetado)

21 Fatores complicadores do padrão de herança mendeliana Mutação nova mosaicismo gonadal Penetrância incompleta Expressividade variável Pleiotropia: um gene conjunto de traços fenotípicos Heterogeneidade genética: vários genes um fenótipo Manifestação tardia Imprinting genômico Herança mitocondrial

22 Acondroplasia: autossômica dominante aa aa?? aa Aa a A Mutação nova

23 Mutação nova risco de recorrência??? aa aa aa Aa?? Risco de recorrência muito baixo (desprezível) Grande parte das doenças AD decorrem de mutação nova por que?

24 Aa Aa Aa Aa Aa Penetrância Proporção de indivíduos com determinado genótipo que exibem o fenótipo

25 Polidactilia Penetrância incompleta

26 Ectrodactilia Autossômica dominante penetrância incompleta (estimada em 70%) Aa Aa aa aa Aa Aa Aa? risco de prole afetada ½ (0,5) x 0,7 = 0,35 aa (homozigoto recessivo) risco zero para prole Aa (heterozigoto sem penetrância do fenótipo) risco para prole

27 Neurofibromatose Herança autossômica dominante Manchas café com leite

28 Neurofibromatose Herança autossômica dominante Neurofibromas Neurofibromas tumores benignos ocorrência esporádica na população (isolados) associação com alta predisposição genética (múltiplos)

29 Neurofibromatose mutação no gene NF1 herança autossômica dominante Expressividade variável Extensão ou grau de expressão de determinado genótipo em nível fenotípico em um indivíduo

30 Penetrância e expressividade variável Penetrância incompleta Expressividade variável Penetrância incompleta e expressividade variável

31 Mutação nova Penetrância incompleta Expressividade variável HERANÇA DOMINANTE não exclusivamente, mas frequente

32 Luxação do cristalino Aracnodactilia Dilatação da aorta Pleitropia um gene, conjunto de sinais clínicos Síndrome de Marfan gene da fibrilina (tecido conjuntivo)

33 OSTEOGÊNESE IMPERFEITA ossos anormalmente quebradiços

34 Osteogênese imperfeita Colágeno tipo 1 Cadeia alfa 1 codificada por gene no cromossomo 17 Cadeia alfa 2 codificada por gene no cromossomo 7 Heterogeneidade genética Um fenótipo diferentes genes

35 Doença neurodegenerativa Afeta coordenação muscular Declínio cognitivo Problemas psiquiátricos Movimentos involuntários Manifestação tardia Doença de Hungtinton

36 idade tardia de manifestação doença de Huntington Manifestação tardia

37 HERANÇA MITOCONDRIAL Herança exclusivamente linhagem materna

38 GENOMA MITOCONDRIAL 17 kb - 37 genes

39 - Mulheres afetadas: 100% prole afetada - Homens afetados: não transmitem a mutação Herança mitocondrial

40 Doença Mitocondrial LHON ( neuropatia óptica hereditária de Leber) MELAS ( encefalomiopatia mitocondrial, acidose lática, derrames MERRF ( epilepsia mioclônica e fibras ragged red ) KSS ( Síndrome de Kearns-Sayre) Síndrome de Leigh CPEO ( oftalmoplegia externa progressiva crômica ) Miopatias Mitocndriais Surdez Diabetes Características Cegueira resultante de lesão do nervo óptico Disfunção cerebral, convulsões, miopatia mitocondrial Convulsões, miopatia mitocondrial, surdez ocasional e demência Degeneração da retina, surdez, problemas cardíacos, diabete e insuficiência renal. Perda de aptidões motoras e verbais, degeneração SNC Paralisia dos músculos oculares e miopatia mitocondrial Deterioração muscular, fraqueza, intolerância a exercício físico Mutação A1555G uso de aminoglicosídeos Níveis anormais de glicose no sangue e complicações miopatias, sintomas neurológicos/neurodegenerativos, lesão nervo ótico, surdez tecidos com alta demanda de ATP espectro amplo de manifestação clínica

41 Herança mitocondrial expressividade altamente variável fenótipo dependente: frequência da mutação nas mitocôndrias distribuição das mitocôndrias com mutação em diferentes tecidos diferenças na exposição a fatores ambientais

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43 *Imprinting genômico: grupo especial de genes (~100 identificados na espécie humana): alelos são expressos diferencialmente dependendo da origem parental (paterna ou materna) PAI Alelo paterno é inativo XXX MÃE Alelo paterno é inativo XXX PROLE Alelo paterno é inativo XXX 43

44 *Imprinting genômico: A identidade ou tipo de alelo não importa, apenas a origem parental PAI Alelo paterno é inativo XXX MÃE Alelo paterno é inativo XXX PROLE Alelo paterno é inativo XXX 44

45 *Imprinting genômico: Exemplo de outro grupo de genes no qual o alelo MATERNO está sempre imprintado (inativado) PAI MÃE XXX Alelo MATERNO é inativo XXX Alelo MATERNO é inativo PROLE XXX Alelo MATERNO é inativo 45

46 IMPRINTING GENÔMICO atraso grave DNPM epilepsia ausência de linguagem ataxia aparência feliz Síndrome de Angelman obesidade baixa estatura hipogonadismo mãos e pés pequenos problemas de aprendizado alterações comportamento Síndrome de Prader-Willi

47 *Imprinting genômico: IMPRINTING MATERNO PATERNA L IMPRINTIN G A 1 A 1 A 2 A 2 T 1 T 1 T 2 T 2 Prole só expressa o alelo paterno A 1 A 2 A 1 A 2 T 1 T 2 T 1 T 2 Progeny only express Mom s T 2 (tall) allele 47

48 *Imprinting genômico: IMPRINTING MATERNO IMPRINTING PATERNO Prole só expressa o alelo PATERNO Prole só expressa o alelo MATERNO Notas: 1. Os alelos de genes imprintados se comportam como outros genes na meiose; só a expressão na prole é afetada pela marca de imprinting 2. Não se aplica o conceito de dominância genes imprintados são funcionalmente HEMIZOGOTOS 48

49 IMPRINTING GENÔMICO Região do cromossomo 15 que contém genes imprintados maternos e paternos 15q11-q13 (~ 4 Mb of DNA) Deleção origem paterna Deleção origem materna Prader-Willi Syndrome ausência de expressão de genes que estão ativos apenas no cromossomo paterno Angelman Syndrome ausência de expressão de genes que estão ativos apenas no cromossomo materno 49