A.M. Medeiros 1,2, A.C. Alves 1,2, F. Leitão 1, M. Bourbon 1,2
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- Geovane Victorio Benke Azeredo
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1 A.M. Medeiros 1,2, A.C. Alves 1,2, F. Leitão 1, M. Bourbon 1,2 em nome dos investigadores do Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar 1- Unidade de I&D, Grupo de Investigação Cardiovascular, Departamento de Promoção da Saúde e Doenças Crónicas, Instituto acional de Saúde Dr. Ricardo Jorge, Lisboa, Portugal 2- Center for Biodiversity, Functional & Integrative Genomics (BioFIG) mafalda.bourbon@insa.min-saude.pt Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar
2 Introdução Doença Autossómica Dominante filhos de doentes com FH têm uma probabilidade de 50% de herdar a doença Colesterol elevado desde o nascimento elevado risco cardiovascular Genes associados: LDLR (50-80%), APOB (1-5%) e PCSK9 (1-3%) (Frequência 1: Portugueses) Colesterol Total >300 mg/dl Deposição de colesterol nas artérias e tendões (xantomas anos) Doença cardiovascular prematura ( <50 anos e <60 anos) História familiar de DCV prematura e/ou de hipercolesterolemia em todas as gerações (Frequência 1: ) Colesterol Total >800 mg/dl Deposição de colesterol nas artérias e tendões (xantomas 0-10 anos) Doença cardiovascular prematura ( < 0-10 anos) História familiar de DCV prematura e/ou de hipercolesterolemia em todas as gerações Objetivo do Estudo Realização de cascade screening nos familiares dos casos-índex identificados no Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar (EPHF), para identificar um maior número de indivíduos com FH contribuindo para a prevenção cardiovascular nos casos identificados.
3 Métodos Após solicitação dos investigadores do EPHF as 201 famílias identificadas com FH foram contactadas pelo médico assistente. Em alguns casos(57 famílias) este contacto foi realizado com a colaboração de uma enfermeira de investigação. o total de 480 indivíduos que deu o seu consentimento para este estudo foi realizada uma colheita de sangue. A determinação dos parâmetros bioquímicos foi realizada por um método automatizado com determinação de Colesterol Total, c-ldl, c-hdl, Trigliceridos, ApoB, ApoAI, Lp(a). O estudo molecular envolveu a pesquisa da mutação em causa utilizando as metodologias de PCR e sequenciação automática ou MLPA. Resultados Médico assistente 446 indivíduos 246 identificados Enfermeira 57 famílias 34 indivíduos 13 identificados
4 Resultados mg/dl p=0.002 p= p<0.001 p=0.001 Index Familiares 290 mg/dl 190 mg/dl II:3 III:1 II:1 I:1 I:2 73 DCV III: IV:1 V:1 V:2 II:4 40 EAM III:3 II:2 III:4 IV:5 IV:6 IV:3 IV:7 IV:2 73 CABG, V:8 VI:1 V:3 VI:2 V:4 IV:4 520 V:5 V:9 V:6 V:7 VI:3 VI: EAM CT c-ldl Crianças CT c-ldl Adultos Fig1. Valores de Colesterol total e c-ldl de indivíduos identificados geneticamente com FH. Comparação destes valores entre casos-índex e familiares. Fig2. Árvore genealógica de uma família identificada geneticamente com FH. A identificação do casos-índex levou à identificação de mais 9 indivíduos com FH. VI: V:7 VI:2 V: VI: VI:4 VI:5 V:2 V:8 V:3 V:9 V:4 V:10 V:5 V:11 V: Hodkin 324 Aneurisma VI:6 VI:7 VI:8 VI:9 23 VI: VI: VI: VI: VI: VI: VI: VI:17
5 Resultados Maior dificuldadeencontrada neste estudo I:1 I:2 mesmo sabendo que poderiam obter um obteriam um diagnóstico confirmatório (gratuito) para uma doença com elevado risco cardiovascular. II:12 II:1 71 Angina II:9 II:2 II:10 II:3 II:4 II:11 II:5 II:6 29 EAM II:7 <50 II:8 a distancia geográfica do ISA ou respetivo Hospital foram muitas vezes indicados como fatores de rejeição. a disponibilidade da colheita ser realizada em casa por uma enfermeira de investigação foi observada com desconfiança. elevado numero de familiares que vivem fora do pais. simplesmente não estão interessadas em saber o diagnostico da doença existente na família. 27 III:12 49 III:10 IV:3 IV:4 IV: III:13 IV:6 III:11 III:1 III:2 III:3 III:9 III: IV:1 Fig3. Árvore genealógica de uma família identificada geneticamente com FH onde existe presença de doença cardiovascular prematura (EAM aos 29 anos). A identificação do casos-índex levou à identificação de apenas 3 novos casos com FH. 360 IV: III:5 29 EAM III:6 III:7 III:8
6 Discussão A identificação de doentes com FH, segundo guidelines internacionais* deve ser realizada através de: Identificação clínica segundo critérios estabelecidos (Simon Broome, MedPed) Confirmação por estudo genético Diagnóstico correto fundamentando a instituição de terapêutica farmacológica adequada. (Aconselhado a partir dos 10 anos de idade pela ICE clinical guideline 2008*) Identificação precoce de familiares com FH permitindo a sua orientação terapêutica e consequente redução do risco cardiovascular. As analises de custo-efetividade realizadas noutros países para a Hipercolesterolemia Familiar, referem que o cascade screening de familiares é um método mais custo-efetivo para identificar doentes com esta doença(herera et al, Heart 2011). O cascade screening realizado nos familiares de doentes com FH revelou-se um método rápido e económico para a identificação de indivíduos com FH. Pesquisa apenas da mutação presente no casos-índex vs estudo molecular dos genes APOB, LDLR, PCSK9. *FamilialHypercholesterolaemia: identificationandmanagement offamilialhypercolesterolaemia. ICE clinicalguideline 71.
7 Conclusão O método de cascade screening é o método mais custo-efetivo para identificar doentes com FH. Os doentes com FH possuem um elevado risco cardiovascular mas a sua identificação precoce poderá impedir o desenvolvimento de DCV prematura se foram adotados estilos de vida saudáveis e aplicadas medidas terapêuticas adequadas. É necessário desenvolver alternativas de modo a aumentar a adesão dos familiares ao método de cascade screnning. Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar Equipa de colaboradores clinicos: Dra. Henedina Antunes, Serviço de Pediatria, Hospital de São Marcos, Braga; Dra. Goreti Lobarinhas, Serv. Pediatria, Hosp. Sta Maria Menor, E.P.E., Barcelos; Dra. Helena Mansilha, Srv Pediatria, Hosp. Maria Pia, Porto; Dra. atalina Miguel, Centro Hospitalar de Trás-os-Montes e Alto Douro, E.P.E., Vila Real; Prof. António Guerra, Serv. de Pediatria, Hosp. de S. João, E.P.E., Porto; Dra. Elisabete Martins/ Dra. Ana Sofia Correia, Serv. Cardiologia, Hosp. S. João, Porto; Dr. António Furtado, Serv. de Med. Interna, Hosp. Pedro Hispano, Matosinhos; Prof. José Manuel Silva, Serv. de Med. Interna, HUC, Hosp. Pediátrico Coimbra, Coimbra; Dra. Paula Martins, Serv. Cardiologia Pediátrica, Hosp. Pediátrico Coimbra, Coimbra; Dr. Lina Cardoso Ramos, Serv. Genética, Hosp. Pediátrico, Coimbra; Dr Paula Garcia, Unid. Doenças Metabólicas, Hosp. Pediátrico, Coimbra; Dr António Cruz, Serv. Pediatria, Hosp. Sto André, Leiria; Dra. Isabel Cordeiro, Serv. Genética, Hosp. de Santa Maria, E.P.E., Lisboa; Dra. Ana Gaspar, Serv Pediatria, Hosp. de Santa Maria, E.P.E., Lisboa; Prof. Graça Morais, Dept. de Bioquímica, Fac. de Ciências Médicas, UL, Lisboa; Prof. Heloísa Santos, Fundação Professor Fernando de Pádua, Lisboa; Dr. Pedro Marques da Silva, Serv. de Med. Interna, Hosp. de Santa Marta, E.P.E, Lisboa; Dr. Miguel Toscano Rico, Serv. Medicina Interna, H sta Marta, Dr. Isabel Gaspar, Serv. de Medicina, Hosp. de Egas Moniz, Lisboa; Dr. João Sequeira Duarte, Serv. De Endocrinologia, Hosp. de Egas Moniz, Lisboa; Dra. Leonor Sassetti, Unid. De Adolescentes, Hosp. D. Estefânia, Lisboa; Dra. Sílvia Sequeira, Serv. Doenças Metabólicas, Hosp. D. Estefânia, Lisboa; Dra. Piedade Sande Lemos, Serv Pediatria, Hosp Amadora Sintra, Amadora; Dra. Renata Rossi, Serv. Cardiologia Pediátrica, Hosp. Sta. Cruz, Carnaxide; Dr. Miguel Mendes, Serv. Cardiologia, Hops. Sta. Cruz, Carnaxide; Dra. Margarida Bruges, Serv efrologia, Hosp. Sta. Cruz, Carnaxide; Dr. Mário Amaro, Serv Medicina Interna, Hospital Garcia da Orta, Almada; Dra. Quitéria Rato, Serv. de Cardiologia, CHS, Hosp. de São Bernardo, Setúbal; Dra. Mª Luísa Gonçalves, Serv. Medicina Interna, Hosp. Litoral Alentejano, Santiago do Cacém Dr. Fernando Simões, Serv Pediatria, Hosp. Litoral Alentejano, Santiago do Cacém. Dra. Isabel Azevedo, Serv. de Med. Interna I, Hosp. Dos Marmeleiros, Funchal. Dr. João Anselmo,, Serv. Endocrinologia, Hospital Divino Espirito Santo, Ponta Delgada.
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