Genes e Epilepsia: Epilepsia e Alterações Genéticas

Transcrição

1 Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto Genes e Epilepsia: Epilepsia e Alterações Genéticas Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo Rodrigo Nunes Cal

2 Introdução Epilepsia é uma desordem neurológica caracterizada por crises espontâneas e recorrentes, que afeta de 2% a 3% da população mundial. Pessoas sem epilepsia podem apresentar crise epiléptica provocada por atividade elétrica anormal como resposta isolada do cérebro a um insulto transitório ou a perda de homeostase. As pesquisas científicas no campo da epileptologia têm adquirido caráter prioritário nas políticas de saúde pública. Identificação e investigação de genes e de vias moleculares associados ao processo epileptogênico.

3 Processo epileptogênico A atividade epiléptica cerebral pode ser desencadeada por diversos fatores. Categorias etiológicas básicas: 1 Distúrbio epileptogênico específico Ex. lesões como trauma, infecção, neoplasia, malformação vascular, malformações congênitas e anormalidades genéticas. 2 Fatores precipitantes que são perturbações endógenas ou exógenas que evocam crises agudas. As próprias crises epilépticas, potencialmente, poderiam perpetuar ou agravar, em maior ou menor grau, o processo de epileptogênese. Cepas selecionadas geneticamente podem ser utilizadas como ferramentas para o estudo das relações entre genética e epilepsias.

4 As epilepsias generalizadas e focais têm sido classificadas em sintomáticas, idiopáticas ou provavelmente sintomáticas. A maioria das epilepsias idiopáticas é causada por mutações genéticas. As crises epilépticas, idiopáticas ou sintomáticas dependem do limiar de susceptibilidade do indivíduo à epilepsia. Os distúrbios epileptogênicos e fatores precipitantes, em um ambiente genético facilitador, induzem alterações em determinadas vias moleculares. A identificação dessas vias moleculares é essencial para o entendimento do processo epileptogênico.

5 Genes e Epilepsia Muitos dos 30 mil genes humanos podem estar associados à epilepsia por meio de alterações genéticas ou de alterações na expressão gênica. A alteração genética é causa primária da epilepsia quando o seu efeito é determinante para o estabelecimento das crises recorrentes. Os genes de susceptibilidade, isoladamente, não são determinantes para a ocorrência de epilepsia. Os efeitos de cada gene no limiar de susceptibilidade dependem do genótipo em outros loci (interação gene-gene) e da história de exposição a fatores ambientais (interação gene-ambiente).

6 Os genes estão envolvidos no processo epileptogênico por 3 modos: sendo causa primária, determinando o limiar de suscetibilidade ou respondendo por meio de expressão diferencial a insultos epileptogênicos. As epilepsias idiopáticas mendelianas são as mais raras. Etapas principais na identificação de genes responsáveis pelas epilepsias monogênicas: 1- Identificação de famílias contendo múltiplos indivíduos afetados. 2-Estabelecimento de diagnóstico de maneira criteriosa para todos os membros da família. 3-Análises de ligação para localizar a região cromossômica que está cosegregando com o traço epiléptico. 4- Seqüenciamento de genes.

7 Já foram identificados 12 genes que atuam como causa primária das epilepsias idiopáticas. Os canais envolvidos nas epilepsias idiopáticas monogênicas pertencem à classe de canais voltagem dependentes ou à classe dos canais ligantes dependentes. Alterações em outras proteínas podem também levar a uma hiperexcitabilidade neuronal. Mesmo nas epilepsias mendelianas há certa complexidade na correlação genótipo-fenótipo. Além das epilepsias idiopáticas, existem mais de 200 síndromes monogênicas nas quais a epilepsia é um aspecto mais ou menos grave no quadro sintomatológico.

8 Epilepsias Geneticamente Complexas Muitos genes e fatores ambientais contribuem, por meio de uma ação sinérgica, para a sua etiologia. A grande maioria das síndromes epilépticas faz parte deste grupo. A natureza poligênica e multifatorial dessas desordens ocasiona uma série de restrições metodológicas. Um grande número de estudos de associação nas epilepsias geneticamente complexas tem sido publicado.

9 Conclusão O estabelecimento da condição epiléptica é um processo complexo e multifatorial, dependente de interações entre fatores epileptogênicos e o componente genético do indivíduo. As epilepsias podem ser classificadas em mendelianas ou monogênicas, quando uma mutação em um único locus gênico é suficiente para o estabelecimento da condição; e em epilepsias complexas ou poligênicas, quando o componente genético apenas determina um limiar de susceptibilidade. Acredita-se que diferentes categorias de genes possam atuar na determinação do traço epiléptico.