Monitoramento do processo de compressão de comprimidos de captopril utilizando controle estatístico de processo

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1 Controle de processos Artigo de pesquisa Monitoramento do processo de compressão de comprimidos de captopril utilizando controle estatístico de processo The application of statistical process control in monitoring the compression process of captopril tablets João Rui Barbosa de Alencar 1, Carlos Edison Lopes 2 & Maurício Bezerra de Souza Jr. 3 RESUMO Técnicas estatísticas podem ser excelentes para demonstrar o grau de segurança requerido por um processo farmacêutico, especificamente na validação. O objetivo deste trabalho foi utilizar ferramentas do controle estatístico de processo (CEP) para estudar e validar, retrospectivamente, o desempenho da etapa de compressão do processo industrial de produção de formas farmacêuticas sólidas do LAFEPE (Recife PE, Brasil), bem como, verificar a estabilidade estatística do processo, utilizando dados históricos da produção de 2004 e 2005 do medicamento anti-hipertensivo, captopril comprimidos 25mg. Os resultados apontam para uma forma objetiva de demonstrar o alto grau de segurança requerida para este tipo de processo. PALAVRAS-CHAVE Controle Estatístico de Processo, monitoramento de processos, controle de qualidade, produção de comprimidos, captopril. SUMMARY Statistical analysis is an excellent alternative to establish the degree of required security process. The objective of this work was to use statistical process control (SPC) tools to study and validate, retrospectively, the stage compression performance of the industrial process production of solid pharmaceutical forms by LAFEPE (Recife-PE, Brazil), as well as to verify the statistical process stability using histori cal data 2004 and 2005 to anti-hipertensive medicine, captopril tablets 25mg. The results point out to a straight way to demonstrate the high degree of security required for this type of process. KEYWORDS Statistical Process Control, process monitoring, quality control, tablet production, captopril. 1. INTRODUÇÃO monitoramento contínuo da variabilidade dos pro O cessos tem sintonia com os modernos sistemas de qualidade e com o novo modelo de boas práticas de fabricação para indústria farmacêutica. O Controle Estatístico do Processo (CEP) é uma poderosa coleção de ferramentas de resolução de problemas útil na verificação da estabilidade e na melhoria da capacidade dos processos através da redução da sua variabilidade que o qualifica, também, para monitoramento on line da qualidade de medicamentos. Muito pouco se tem publicado sobre aplicações industriais de controle estatístico de processo. Para processos farmacêuticos estas são ainda mais raras. Em alguns poucos trabalhos Alencar et al. (2004, 2005) voltados para esse segmento industrial aplicaram CEP para avaliar a estabilidade do processo e determinação dos limites de controle para aplicações futuras num processo farmacêutico de fabricação de formas sólidas, utilizando dados de produção de comprimidos de glibenclamida 5mg. Neste trabalho, utilizaram-se dados industriais da produção do medicamento captopril comprimidos de 25mg produzidos pelo Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A-LAFEPE (Recife/PE, Brasil) para sistematizar a utilização do controle estatístico de processo para monitoramento do processo de formas farmacêuticas sólidas e servir como evidência de garantia de qualidade na validação dos processos. 2. Controle Estatístico de Processo (CEP) As cartas ou gráficos de controle são as ferramentas principais utilizadas no controle estatístico de processo e têm como objetivo detectar desvios de parâmetros representativos do processo, reduzindo a quantidade de produtos fora de especificações e os custos de produção. Trata-se de gráficos temporais que apresentam os valores de medição da variável de interesse no eixo vertical e os pontos no tempo nos quais as medições são efetuadas no eixo horizontal. O objetivo principal do CEP é monitorar o desempenho da variável de interesse, atuando corretivamente sobre o processo quando necessário, de forma a garantir a qualidade futura dos itens. Os dados de entrada das cartas de controle Recebido em 18/01/2007 e atualizado em 29/3/ Doutorando em Tecnologia de Processos Químicos e Bioquímicos pela EQ/UFRJ; 2 PhD pela Aston University, Birmingham Inglaterra, Prof. Adjunto pela UFPE 3 D.Sc. Engenharia Química pelo PEQ/COPPE/UFRJ, Prof. Associado I EQ/UFRJ Rev. Bras. Farm., 88(2), 88(2): ,

2 podem ser medições de um parâmetro de processo ou de uma característica de qualidade de interesse. Na estratégia do CEP, é usual monitorar tanto o valor médio das variáveis quanto a sua variabilidade. O controle da média do processo é usualmente feito através do gráfico de controle para médias ou gráfico de. A variabilidade do processo pode ser monitorada tanto através do gráfico de controle do desvio-padrão, chamado gráfico S, como pelo gráfico para a amplitude móvel, chamado gráfico R, este último utilizado neste trabalho. Exemplificando melhor a função de cada gráfico, o gráfico de monitora a variabilidade entre amostras e o gráfico de S ou R monitora a variabilidade dentro da amostra. Os pontos plotados nos gráficos de controle são unidos por linhas retas seqüencialmente e são interpretados em função de linhas horizontais, chamados de limite superior de controle (LSC), linha média (LM) e limite inferior de controle (LIC) dados pelas equações 1, 2 e 3 para o gráfico da média e 4, 5, e 6 para o gráfico da amplitude móvel (Montgomery, 2001). Limites de Controle para o Gráfico das Medidas Individuais O índice C pk avalia a distância da média do processo aos limites da especificação, tomando aquela que for menor, e, portanto, mais crítica em termos de chances de serem produzidos itens fora de especificação. Em anos recentes, muitas companhias adotaram critérios para avaliar seus processos baseados em índices de capacidade do processo bem rígidos. Por exemplo, o programa seis-sigma patrocinado pela Motorola exige essencialmente que, quando o processo está sob controle, não estará a menos de 6 desvios-padrão do limite de especificação mais próximo, isto é, que C pk seja no mínimo 2,0 (Montgomery, 2001). Outros autores (Kieffer, R. & Torbeck, 1998) consideram que o C pk mínimo a ser adotado na etapa de validação de um processo farmacêutico é de 2,0, porém, admitem que tal rigor é desnecessário, uma vez que durante as operações de rotina, a variabilidade dos processos é bem maior que aquelas obtidas no estágio de validação quando normalmente se utiliza análise de três lotes. No presente trabalho, utilizamos um critério intermediário de C pk mínimo de 1,25 como a segurança requerida para processos farmacêuticos existentes desta natureza. 3. METODOLOGIA Limites de Controle para o Gráfico da Amplitude Móvel onde é a média dos pontos do gráfico para cada variável e MR i = x i - x i-1, isto é, a diferença entre dois valores subseqüentes de cada variável, as médias das amplitudes, e os parâmetros c 4, B 3 e B 4 por d 2, D 3 e D 4 são tabulados (Montgomery, 2001) Capacidade do processo A relação entre os níveis de variabilidade do processo em relação às exigências de especificação é feita através da análise da capacidade do processo. A verificação da capacidade do processo em atender com segurança às especificações foi demonstrada pelo cálculo do parâmetro C pk, definido pela equação 7, 8 e 9. Tal parâmetro representa a razão entre a tolerância da especificação e a dispersão total do processo. Foram estudados os dados de 149 lotes do medicamento captopril produzidos no ano de 2004 e 2005, cada lote de tamanho nominal de comprimidos. Foram utilizadas observações de controle do processo relativo aos parâmetros peso médio, dureza, friabilidade, desintegração, teor, teor de dissulfeto de captopril, dissolução e uniformidade de conteúdo dos comprimidos, informações estas, coletadas dos laudos analíticos do produto acabado de cada lote. A Tabela I apresenta as especificações farmacopéicas (Brasil, 2003) do produto acabado. Para a construção dos gráficos de controle seguiuse a seguinte metodologia: Coleta de Dados: Utilizaram-se como fonte dos da- TABELA I Parâmetros de qualidade do medicamento captopril Parâmetro Especificação Peso Médio 150mg + 7,5% Dureza Mínimo 3 Kgf/cm 2 Friabilidade Máximo 2% Tempo de Desintegração Máximo 30 min Teor 90 a 110% Teor de Dissulfeto de Captopril Máximo 3% Uniformidade de Conteúdo 85 a 115% C pk = min[c pi, C ps ] (7) Dissolução > 80% / 20 minutos 90 Rev. Bras. Farm., 88(2), 2007

3 dos, os laudos analíticos de liberação do produto acabado; Construção dos Gráficos de Controle: Foram utilizados os 50 primeiros lotes da base de dados para determinação dos limites de controle inferior, média e superior do gráfico de controle da média e da amplitude móvel; utilizou-se como ferramenta para tratamento dos dados, o pacote computacional Statistica (Statsoft, 2005) no módulo: Quality Control Charts. Fase 1 - Avaliação da Estabilidade do Processo: Plotagem de cada uma das variáveis seqüencialmente em função dos limites de controle tentativos obtidos; Interpretação de cada um dos gráficos obtidos acima, observando a presença de pontos fora dos limites de controle. Caso algum ponto se apresente fora dos limites, excluí-se e recalculam-se os limites de controle. Caso não haja pontos fora dos limites de controle, passa-se para a Fase 2 de monitoramento quando o processo é tido sob controle ou estatisticamente estável; Fase 2 - Monitoramento: Fixando os limites de controle obtidos na Fase 1, plota-se em cada gráfico de controle, os resultados dos 100 lotes subseqüentes para verificação se o processo permanece estável. Em permanecendo sob controle, calculam-se os índices de capacidade do processo para cada variável. A obtenção e aplicação dos limites de controle (Fase 1) na fase de monitoramento, demonstram a evidência de garantia de qualidade requerida na validação do processo. Fase 3 - Avaliação da capacidade do processo: O processo, estando sob controle, deve ser avaliado quanto à sua capacidade de atender às especificações farmacopéicas do produto. Rev. Bras. Farm., 88(2), RESULTADOS 4.1 Avaliação do Peso Médio As Figuras 1 e 2 apresentam, respectivamente, os gráficos de controle da amplitude e da média para o parâmetro peso médio dos comprimidos para os primeiros 50 lotes. Em ambas as figuras, observa-se que o processo mantém-se dentro dos limites de controle tentativos, os quais são estabelecidos para o processo, quais sejam 0 e 4,62mg para os limites de controle inferior e superior com média em torno de 1,42mg para o gráfico da amplitude móvel e 146,6 e 154,3mg, respectivamente, para os limites de controle inferior e superior, com média em torno de 150,5mg para o gráfico da média. para a variável peso médio, Fase 1, procurou-se avaliar o comportamento do processo em relação a essa variável em função dos limites de controle estabelecidos considerando, agora, novos lotes produzidos. A Figura 3 apresenta o comportamento do gráfico de controle após a adição de cerca de 100 novos lotes do produto. Observa-se que o processo se mantém dentro de uma estabilidade estatística, não apresentando sinais de desvios além daqueles limites. Observa-se também através do histograma constante da mesma figura, que a distribuição do teor dos comprimidos obedece com boa aproximação, uma distribuição normal, requisito importante para aplicação dos gráficos de controle. Após esta comprovação calculou-se o índice de capacidade do processo para essa variável tendo sido obtidos valor de C pk de 2,86, considerando o desvio-padrão calculado para o processo de 1,25, para o índice de capacidade unilateral superior o que qualifica o processo como capaz. FIG. 1 - Amplitude móvel para peso médio FIG 2 - Gráfico da média dos pesos FIG. 3 - Gráfico da média dos pesos - Fase Avaliação da dureza A especificação farmacopéica do produto requer uma dureza mínima de 3Kgf/cm 2 não havendo uma faixa de controle estabelecida para o monitoramento dessa variável. As Figuras 4 e 5 apresentam os gráficos de controle da amplitude e da média para esse parâmetro para os primeiros 50 lotes da base de dados. Em ambas as figuras, observam-se que tanto para o gráfico da amplitude móvel, como para o gráfico da média, o processo mantém-se dentro dos limites de controle tentativos. Tais limites foram 0 e 2,0Kgf/cm 2 respectivamente, para os limites de controle inferior e superior, com média em torno de 0,64Kgf/cm 2 para o gráfico da amplitude móvel e 3,65 a 7,05Kgf/cm 2 respectivamente, para os limites de controle inferior e superior e com média em torno de 5,35Kgf/cm 2. 91

4 FIG. 4 - Amplitude móvel para a dureza FIG. 7 - Amplitude móvel para a friabilidade FIG. 5 - Gráfico da média da dureza FIG. 8 - Gráfico da média para friabilidade FIG. 6 - Gráfico de controle da média de dureza - Fase 2 para a variável dureza na Fase 1 de implantação dos gráficos de controle, avaliou-se o comportamento dessa variável em função destes limites de controle considerando, agora, novos lotes subseqüentes que foram produzidos. A Figura 6 apresenta o comportamento do gráfico de controle após a adição de cerca de 100 novos lotes do produto. Observa-se que o processo não se mantém dentro da estabilidade apresentada inicialmente na Fase 1, apresentando inclusive, uma mudança crescente na média do processo, e por volta do lote 90, uma série de lotes apresentam valores de dureza elevados e fora dos limites estabelecidos na Fase 1. Comprimidos com dureza muito elevada podem influenciar a taxa de dissolução e ter repercussão na eficácia terapêutica. Observa-se que o processo não possui controle consistente dessa variável, uma vez que, sua média aumentou progressivamente indicando a presença de causas não aleatórias, atuando sobre o processo. Tal constatação inviabiliza a manutenção dos limites obtidos na Fase 1 como definitivos para validação do processo, devendo ser recalculados com novos lotes. Apesar disso, considerando os limites de controle obtidos na Fase 1, no qual o processo apresentou-se estável, verificou-se que o processo possuiria índice de capacidade de 1,37, considerando o desvio-padrão do processo de 0,566, o que o qualificaria como um processo potencialmente capaz. 4.3 Avaliação da friabilidade A especificação farmacopéica do produto requer uma friabilidade máxima de 2,0% e a exemplo da dureza, não há uma faixa de controle estabelecida para o monitoramento dessa variável. As Figuras 7 e 8 apresentam os gráficos de controle da amplitude e da média para esse parâmetro para os primeiros 48 lotes da base de dados. Em ambas as figuras, observam-se que tanto para o gráfico da amplitude móvel como para o gráfico da média, o processo mantém-se dentro dos limites de controle tentativos. Tais limites foram 0,0 a 0,410% respectivamente, para os limites de controle inferior e superior, com média em torno de 0,20% para o gráfico da amplitude móvel e 0 e 0,23% respectivamente, para os limites de controle inferior e superior e com média em torno de 0,07%. para a variável dureza na Fase 1 de implantação dos 92 Rev. Bras. Farm., 88(2), 2007

5 FIG. 9 - Gráfico da média da friabilidade - Fase 2 FIG Gráfico da média para desintegração FIG Amplitude móvel para a desintegração FIG Gráfico da média da desintegreação - Fase 2 gráficos de controle, avaliou-se o comportamento dessa variável em função desses limites de controle considerando, agora, novos lotes subseqüentes que foram produzidos. A Figura 9 apresenta o comportamento do gráfico de controle após a adição de cerca de 100 novos lotes do produto. Observa-se que o processo apresenta alguns poucos pontos fora de controle que não comprometem a estabilidade apresentada inicialmente na Fase 1, dada a elevada distância da média do processo em relação ao limite superior da especificação (2%). Essa constatação se traduz no cálculo do índice de capacidade o qual apresentou valor de 9,28, considerando o desvio-padrão do processo de 0,0693, indicando que o processo é potencialmente capaz. 4.4 Avaliação da desintegração A especificação farmacopéica do produto captopril requer um tempo de desintegração máximo de 30 min. Também aqui não há uma faixa de controle estabelecida para o monitoramento dessa variável. A Figura 10 e 11 apresenta os gráficos de controle da média e amplitude para esse parâmetro para os primeiros 48 lotes da base de dados. Em ambas as figuras, observam-se que o processo mantém-se dentro dos limites de controle tentativos os quais foram estabelecidos para o processo, como sendo 0 e 1,0 min respectivamente, para os limites de controle inferior e superior, com média em torno de 0,31 min para o gráfico da amplitude móvel e 0,3 a 2 min respectivamente, para os limites de controle inferior e superior e com média em torno de 1,2 min para o gráfico da média. Outra observação que se faz dessas figuras é que os dados apresentaram muito pouca Rev. Bras. Farm., 88(2), 2007 variabilidade com vários pontos consecutivos apresentando o mesmo valor, sugerindo falta de aleatoriedade requerida nesse tipo de gráfico. para a variável friabilidade na Fase 1 de implantação dos gráficos de controle, avaliou-se o comportamento do processo considerando, a inclusão de novos lotes subseqüentes que foram produzidos. A Figura 12 apresenta o comportamento do gráfico de controle após a adição de cerca de 100 novos lotes do produto. Observa-se que o processo apresenta vários pontos fora de controle e não mantém a estabilidade apresentada inicialmente na Fase 1. Neste gráfico observa-se claramente que o processo teve sua média alterada para valores da ordem de 8 min a partir do lote 100, que inviabiliza os limites de controle obtidos na Fase 1 como definitivos para validação do processo, devendo ser recalculados com novos lotes produzidos. Este comportamento provavelmente tem relação com o aumento da dureza dos comprimidos observado na Fig. 6. Apesar disso, considerando os limites de controle obtidos na Fase 1, no qual o processo apresentou-se estável, o limite superior da especificação como 30 min e a média do processo nessa fase, 2 min verificou-se que o processo possuiria índice de capacidade C pk de 34,6, para um desvio-padrão do processo de 0,2775, o que o qualificaria como um processo potencialmente capaz. 4.5 Avaliação do teor A especificação farmacopéica do produto captopril requer que o teor do princípio ativo esteja na faixa de 90 a 110% em relação ao valor rotulado, isto é, para um 93

6 FIG Amplitude móvel para o teor FIG Amplitude móvel para a dissulfeto FIG Gráfico da média para teor FIG Gráfico da média para dissulfeto FIG Gráfico da média da teor - Fase 2 comprimido de 25mg, se aceita que o comprimido possua de 22,5mg a 27,5mg da substância ativa. As Figuras 13 e 14 apresentam os gráficos de controle da amplitude móvel e da média para o teor considerando os primeiros 50 lotes da base de dados. Em ambas as figuras, observa-se que o processo mantém-se dentro dos limites de controle tentativos, quais sejam 0 e 9,6% respectivamente, para os limites de controle inferior e superior, com média em torno de 2,9%. Para o gráfico da amplitude móvel, 93,4 a 108,9% respectivamente, para os limites de controle inferior e superior e com média em torno de 101,2% para o gráfico da média. para a variável teor, avaliaram-se o comportamento do processo em relação aos limites de controle estabelecidos, considerando os lotes subseqüentes que foram produzidos. A Figura 15 apresenta o comportamento do gráfico de controle após a adição de cerca de 100 novos lotes do produto. Observa-se que o processo se mantém dentro da estabilidade estatística não apresentando sinais de desvios além desse limite. Este desempenho permitiu o cálculo do índice de capacidade do processo para essa variável, obtendo-se o valor de C pk de 1,13 para um desvio-padrão do processo de 2,596, o que, como um processo capaz, porém, inferior ao requerido de 1, Avaliação do teor de dissulfeto de captopril A especificação farmacopéica do produto captopril requer um teor de dissulfeto de captorpil máximo de 3% não havendo uma faixa para controle estabelecida para o monitoramento dessa variável. Nos primeiros 50 lotes da base de dados houve uma grande quantidade de pontos fora dos limites de controle. Esse conjunto de dados foi descartado dado à extensa variabilidade. Foram tomados lotes subseqüentes, cerca de mais 50 lotes, para o estabelecimento dos limites de controle. As Figuras 16 e 17 apresentam os gráficos de controle da amplitude e da média para esse conjunto da base de dados. Em ambas as figuras, observam-se que o processo manteve-se dentro dos limites de controle tentativos os quais foram estabelecidos para o processo, como sendo 0 e 0,19% respectivamente, para os limites de controle inferior e superior, com média em torno de 0,06% para o gráfico da amplitude móvel e 0,24 a 0,55% respectivamente, para os limites de controle inferior e superior, com média em torno de 0,40% para o gráfico da média. 94 Rev. Bras. Farm., 88(2), 2007

7 FIG Gráfico da média do dissulfeto - Fase 2 FIG Gráfico da média para dissolução FIG Amplitude móvel para a dissolução FIG Gráfico da Média do Dissolução - Fase 2 para a variável dissulfeto de captopril, avaliou-se o comportamento do processo em relação aos limites de controle estabelecidos na Fase 1 considerando, novos lotes subseqüentes que foram produzidos. A Figura 18 apresenta o comportamento do gráfico de controle após a inclusão desses lotes. Nela se observa que o processo não se mantém dentro da estabilidade estatística apresentada na Fase 1 quando do estabelecimento dos limites de controle. Contudo, determinou-se o índice de capacidade do processo para essa variável, obtendo-se valores de C pk de 14,4 para o índice de capacidade unilateral superior o que qualifica o processo como capaz para obtenção do valor alvo desejado. Observase, que vários lotes apresentaram valores da impureza dissulfeto de captopril acima do limite superior obtido na Fase 1, motivada, conforme investigado pela respectivo aumento dessa impureza no insumo captopril utilizado na fabricação desses lotes. Tal constatação inviabiliza a manutenção dos limites obtidos na Fase 1 como definitivos para validação do processo, devendo ser recalculados com novos lotes. Contudo, considerando os limites de controle obtidos na Fase 1, no qual o processo apresentou-se estável, verificou-se que o processo possuiria índice de capacidade de 16,4, com desvio-padrão do processo de 0,053, o que o qualificaria como um processo potencialmente capaz. 4.7 Avaliação da dissolução A especificação farmacopéica do produto captopril requer que uma taxa de dissolução mínima de 80% em 20 min, porém, não há uma faixa para o controle do Rev. Bras. Farm., 88(2), 2007 monitoramento dessa variável ao longo do processo. As Figuras 19 e 20 apresentam os gráficos de controle da amplitude e da média e, para este parâmetro e para os primeiros 50 lotes da base de dados. Em ambas as figuras, observam-se que o processo mantém-se dentro dos limites de controle tentativos os quais foram estabelecidos para o processo, como sendo 0 e 13,8% respectivamente, para os limites de controle inferior e superior, com média em torno de 4,2% para o gráfico da amplitude móvel e 92,8 a 115,2% respectivamente, para os limites de controle inferior e superior, com média em torno de 104,0% para o gráfico da média. para a variável dissolução, avaliaram-se o comportamento do processo em relação aos limites de controle estabelecidos considerando, os lotes subseqüentes que foram produzidos. A Figura 21 apresenta o comportamento do gráfico de controle após a adição de cerca de 100 novos lotes do produto. Nela observa-se que o processo apresenta somente três pontos fora dos limites de controle o que não compromete a estabilidade do processo obtida na Fase 1, uma vez que tais pontos se apresentam como fatos isolados. Este desempenho permitiu o cálculo do índice de capacidade do processo para essa variável tendo sido obtidos valor de C pk de 2,14, considerando o desvio-padrão do processo de 3,746, para o índice de capacidade unilateral inferior o que qualifica o processo como capaz para e acima do índice desejado de 1, Avaliação da uniformidade de conteúdo A especificação farmacopeica do produto captopril 95

8 FIG Amplitude móvel para a Uniformidade FIG Gráfico da Média da Uniformidade - Fase 2 TABELA II Limites de Controle e Estudo de Capacidade - Fase 1 - Captopril Parâmetro Especificação Limites de Controle C pk Observação Peso Médio 150mg+7,5% 146,7 a 154,36mg 2,86 Processo Capaz Dureza Mínimo 3Kgf/cm 2 3, 7 a 7,0Kgf/cm 2 1,37 Potencialmente Capaz Friabilidade Máximo 2% 0 a 0,41% 9,28 Potencialmente Capaz Desintegração Máximo 30 min 0,37 a 2,03 min 34,6 Potencialmente Capaz Teor 90 a 110% 93,4 a 108,9% 1,13 Processo Não-Capaz Dissulfeto Máximo 3% 0,24 a 0,55% 16,4 Potencialmente Capaz FIG Gráfico da média para Uniformidade Dissolução > 80% em 20min 92,8 a 115,2% 2,14 Processo Capaz Uniformidade 85 a 115% 95,5 a 108,8% 1,96 Potencialmente Capaz requer que uma uniformidade de conteúdo na faixa de 85 a 115 %, porém não há fixado uma faixa para controle para o monitoramento desta variável ao longo do processo. Foram pois, obtidos limites de controle para o processo visando o atendimento da especificação acima. As Figuras 22 e 23 apresentam os gráficos de controle da amplitude e da média para este parâmetro para os primeiros 50 lotes da base de dados. Em ambas as figuras, observa-se que o processo mantém-se dentro dos limites de controle tentativos para o processo quais sejam, 0 e 7,0 % respectivamente para os limites de controle inferior e superior com média em torno de 2,1 % para o gráfico da amplitude móvel e 96,6 a 108,0 % respectivamente para os limites de controle inferior e superior e com média em torno de 102,3% para o gráfico da média. para a variável dissolução, avaliou-se o comportamento do processo em relação aos limites de controle estabelecidos considerando, os lotes subsequentes que foram produzidos. A Figura 24 apresenta o comportamento do gráfico de controle após a adição de cerca de 100 novos lotes do produto. Nela observa-se que o processo não se mantém dentro da estabilidade estatística obtida por ocasião da fase 1 uma vez que uma série de lotes apresentou valores de uniformidade abaixo do limite inferior de controle. Contudo, foi avaliado o índice de capacidade do processo considerando o conjunto de lotes utilizado para a fase 1 de estabelecimento dos limites de controle. O índices de capacidade do processo - C pk - obtido para esta variável foi de 1,92 para os índice de capacidade unilateral superior, considerando o desvio padrão do processo de 2,208, o que qualifica o processo como potencialmente capaz. 4.9 Comentários e Discussão A Tabela II resume alguns parâmetros obtidos dos gráficos de controle desenvolvidos para a produção do captopril. Uma análise destes gráficos e da Tabela II mostra que o processo não é capaz de atender a todas as especificações do produto, uma vez que, algumas variáveis apresentaram instabilidades manifestadas através do não atendimento aos limites de controle estabelecidos para o processo. Observa-se que, durante a fase 1, todos os parâmetros de controle do processo mantiveram-se dentro dos limites de controle mas, por outro lado, causa não aleatórias foram percebidas na fase de monitoramento o que inviabilizou os limites de controle como definitivos par ao processo. Quanto aos índices de capacidade observamos que o processo produziu elevados índices de capacidade, porém, para as variáveis dureza, friabilidade, desintegração, dissulfeto de captopril e uniformidade de conteúdo os índices calculados são meramente ilustrativos, uma vez que a estabilidade requerida não foi mantida na fase de monitoramento. Para as demais variáveis o processo apresentou-se como capaz de atender as especificações do produto. Outra discussão que emergiu destas observações é quais fatores influenciaram o processo a ponto de desviá-lo da estabilidade obtida na fase 1 de implantação dos gráficos de controle? Numa avaliação feita conjuntamente com a operação, 96 Rev. Bras. Farm., 88(2), 2007

9 foram listadas algumas possibilidades dentre as quais destacamos: - Alteração das propriedades do fármaco, tamanho de lotes, motivadas por alteração de fabricantes e ou fornecedores do mesmo e por falta de padronização. Foram observados que durante o período de produção avaliado o fármaco foi originado de três fabricantes distintos todos de origem chinesa. - Desgastes de punções da máquina compressora e manutenção deficiente nestes equipamentos; - Alteração das propriedades dos excipientes e tamanho de lotes, motivadas por alteração de fabricantes e ou fornecedores do mesmo e por falta de padronização. 5. CONCLUSÕES Neste trabalho utilizou-se o controle estatístico de processo para demonstrar a performance de um processo industrial de compressão do produto captopril, comprimidos de 25mg, produzido pelo Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S.A. LAFEPE (Recife-PE, Brasil) e estabelecer uma sistemática para validação do processo pelo uso da ferramenta do controle estatístico. A técnica de controle estatístico de processo (CEP) aqui utilizado possibilitou a revelação de informações acumuladas em dados históricos de produção até então não utilizadas para quaisquer finalidades permitindo o conhecimento dos níveis de variação produzidos pelo processo, ponto de partida pra implantação de um processo de melhoria contínua. A utilização do CEP se contrapõe a atual abordagem utilizada na indústria farmacêutica de se comparar seus resultados somente às especificações farmacopéicas e ignorar as variações dentro do processo, o que não permite revelar como o processo funciona ou responde a variações intencionais ou não feitas sobre o mesmo. A utilização da técnica do controle estatístico se constitui também numa sistemática de validação contínua dos processos, uma vez que este poderá ser gerenciado continuamente, ao contrário da superada forma de validação por três lotes do produto. A utilização do controle estatístico de processo possibilitou a revelação de instabilidades não percebidas pela simples comparação a metas das especificações e uma oportunidade de desencadear ações de melhoria contínua. O fato de o processo possuir um caráter multivariável, no qual várias características precisam ser atendidas simultaneamente torna o ajuste e a identificação das causas especiais um processo bastante desafiador. Vale salientar ainda que, as possíveis correlações entre as variáveis foram aqui ignoradas para que a técnica pudesse ser aplicada. Correlações e autocorrelações tendem a produzir alarmes falsos sugerindo a presença de causas especiais no processo quando, na verdade, são motivadas pelas próprias correlações existentes. 6. REFERÊNCIAS 1. Alencar, J. R. B., de Souza J. M. B., Rolim Neto, P. J., Lopes, C. E. Uso de Controle Estatístico de Processo (CEP) para Validação do Processo de fabricação de Glibenclamida Comprimidos. Rev. Bras. Farm. 85(3), p , Alencar, J. R. B., de Souza J. M. B., Rolim Neto, P. J., Lopes, C. E. Uso de Controle Estatístico de Processo (CEP) para Avaliação da Estabilidade e Validação da Fase de Compressão de Formas Farmacêuticas Sólidas. Acta Farm. Bonaerense. 23(3), p , Brasil, Ministério da Saúde, Resolução RDC Nº150 de , Fascículo 4 da Parte II, da 4ª Edição da Farmacopéia Brasileira, Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), DOU de , Kieffer, R. & Torbeck, L., Validação e Condições do Processo, Pharmaceutical Technology, Edição Brasileira, Agosto, pp.28-34, Montgomery, D. C., Introduction To Statistical Quality Control, 4 Th Edition, John Wiley & Sons, Inc., Statsoft, Acesso: Janeiro de Endereço para correspondência João Rui Barbosa de Alencar ruialencar@yahoo.com.br, mbsj@eq.ufrj.br Rev. Bras. Farm., 88(2),