Novos Sistemas Terapêuticos para a Via Oral

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1 Novos Sistemas Terapêuticos para a Via Oral Novos Sistemas Terapêuticos Necessidades Melhorar eficácia terapêutica Redução da dose Diminuição das administrações Diminuição dos efeitos adversos Aumento da adesão à terapêutica Aumento do bem-estar do doente Resposta Quantidade certa Local certo Tempo certo Sistema Terapêutico Ideal 1

2 Formas de libertação convencional ou imediata Formas de libertação modificada 2

3 Preparações em que todo o sistema é concebido para favorecer a libertação da(s) substância(s) activa(s).!"#$%"&$!'( #""# Formas de libertação retardada 3

4 !"#$%"&$!'( #""# Formas de libertação retardada Formas de libertação prolongada!"#$%"&$!'( #""# Formas de libertação retardada Formas de libertação prolongada Formas de libertação sequencial 4

5 !"#$%"&$!'($) $*"% + %,!"% Formas farmacêuticas de libertação modificada em que os fármacos são libertados de forma rápida e completa após um período de latência bem definido (programado) sem libertação. Via oral Vantagens Adesão à terapêutica; Económica; Elevada área de absorção; Elevada irrigação sanguínea. Desvantagens Variabilidade; Reacções adversas; Elevada actividade metabólica; Instabilidade de fármacos; Barreira. 5

6 Novos Sistemas Terapêuticos para a Via Oral Sistema terapêutico Matriciais Reservatório Perfis de libertação Libertação imediata Libertação prolongada Osmóticos Libertação retardada Libertação específica Libertação modificada Novos sistemas terapêuticos: Perfis de libertação % de Libertação Libertação Prolongada % de Libertação Libertação prolongada: bimodal Tempo (horas) Tempo (horas) % de Libertação Libertação: entérica, cólon % de Libertação Libertação Pulsátil Tempo (horas) Tempo (horas) Adaptado:Qui, Yihong et al

7 Sistemas matriciais São dispersões ou soluções de um fármaco numa ou mais substâncias capazes de modular a sua libertação, geralmente polímeros de natureza hidrofílica ou inerte. Vantagens Quantidade de fármaco Custo/efectividade Equipamentos/ Processos Libertação do fármaco Intumescimento do polímero Difusão do fármaco Erosão da matriz Quebra hidrolítica/enzimática Transposição de escala Sistemas matriciais: insolúveis Adaptado : Pezzini, Bianca et al Matriz insolúvel: após a administração, a água presente nos fluidos do tracto gastrointestinal penetra na forma farmacêutica e dissolve o fármaco. Como consequência, são formados canais na estrutura da matriz, através dos quais o fármaco é gradualmente libertado por difusão. 7

8 Sistemas matriciais: hidrofílicos Adaptado : Pezzini, Bianca et al Matriz hidrofílica: a água presente no tracto gastrointestinal penetra na superfície da forma farmacêutica, hidrata o polímero, que intumesce e forma uma camada gelificada. O fármaco contido nessa camada dissolve e difunde a partir da matriz ou é libertado quando ela sofre erosão. Quando a camada gelificada sofre erosão, o fármaco expõe-se novamente à superfície da forma farmacêutica e o processo repete-se. Sistemas matriciais: hidrofílicos Fármacos insolúveis Cs << (Cp,dis)eq 1 Qt = kt 1 erosão Cs: solubilidade do fármaco (Cp,dis)eq: solubilidade do polímero livre na matriz Q: fracção de fármaco libertado no tempo t K: constante de velocidade que incorpora caracteristicas tanto do fármaco como do polimero. % de Libertação Tempo (horas) 8

9 Sistemas matriciais: hidrofílicos Fármacos solúveis Cs >> 1 Qt = kt 0.5 difusão (Cp,dis)eq matriz Porção que intumesce Tempo = 0 Tempo = t 1 Tempo = t 2 % de Libertação Tempo (horas) Adaptado: Conte and Maggi 2000 Sistemas matricias: Cinética de ordem 0 / outros tipos de cinética % de Libertação % de Libertação Tempo (horas) Revestimento das matrizes Tempo (horas) Distribuição não uniforme do fármaco na matriz Matrizes com diferentes formas geométricas Matrizes multi-camadas 9

10 Sistemas matricias: multi-camadas Geomatrix +" "# %!" # "!$ - $!"./ Barreira Barreira Núcleo activo Barreira Comprimido de três camadas Comprimido de duas camadas 10

11 Comprimido matricial Comprimido de três camadas Q Q t t Efeito dos revestimentos: Modificação da velocidade de hidratação/intumescimento do núcleo Redução da superfície disponível para a libertação do fármaco Libertação linear do fármaco 11

12 Sistemas matricias: multi-camadas Smartrix Erosão total % de Libertação Libertação lenta do fármaco por difusão Erosão contínua das camadas externas e aumento da área superficial Tempo (horas) Adapatado : (Michael J.Rathbone 2003) Diferentes fármacos Diferentes perfis de libertação Adaptado: Barreira inerte Barreira intumescível 12

13 *! $$ " %!*$ $*!$ *2%$ ++'( +$3"$$4$!"#5 +$3"$*($4$!"#$!, " $) "%"&# "%4$ +%$! $*!$6*(#$".*#$3# *!!- +" "# %!" # "!$ - $!"./ 13

14 $*%7"!"./ $*%7"!"./ 1. Dosagem da camada inferior 2. Transferência do núcleo pré-comprimido 3. Inserção do núcleo na câmara de compressão 4. Dosagem da camada superior 5. Compressão final 6. Ejecção do comprimido multicamada 14

15 "!$ $!"./ Base convexa Comprimido cilíndrico Base côncava 0- =50 "&$!'(,+"# #, * "*3"6$7 "# #$ +$3##$%"&$!'(%$*!$*!*!$8 98*!":"*%!;"6*!":<"+$!$*$6*!":<"! 3*"8 15

16 0- =50 AINE (%) Tempo (min) A B Sistemas reservatório Adaptado : Pezzini, Bianca et al Mt: quantidade total de fármaco libertado no tempo t D: é o coeficiente de difusão do fármaco S: área superficial da membrana para difusão L: espessura do filme K: é o coeficiente de partição do fármaco entre a membrana e o meio externo C: gradiente de concentração entre a solubilidade do fármaco no reservatório Cs e a concentração no meio externo Ce Comprimidos micro/nanopartículas Sistemas multi- unitários 16

17 Sistemas osmóticos Orifício de libertação do fármaco Membrana semipermeável Núcleo osmótico com fármaco Vantagens Libertação do fármaco independente das condições fisiológicas Diferentes perfis de libertação Desvantagens Pouco económicos Tempo de desenvolvimento Sistemas osmóticos: Bomba osmótica elementar dm/dt = (A/h) K C Fármaco Membrana semipermeável Ex: acetato de celulose; etilcelulose Orifício de libertação Água Núcleo osmótico com fármaco dm/dt Velocidade de libertação de fármaco; A Área da membrana h Espessura da membrana; K Constante; Pressão osmótica C- Concentração do fármaco 17

18 Sistemas osmóticos Push- Pull Push- Stick Membrana Semipermeável Orifício Compartimento fármaco Orifício Adaptado:Qiu, Yihong et al L-OROS Orifício Membrana controladora da velocidade Camada osmótica Membrana interna Camada Push Cápsula mole Formulação liquida água Membrana Semipermeável Compartimento Push Adaptado:Qiu, Yihong et al Sandwiched Membrana Semipermeável Orifício Orifício Camada de fármaco Adaptado: Verma, Krishna et al Adaptado: Verma, Krishna et al Compartimento fármaco Compartimento Push água Camada Push água Libertação fármaco água água Libertação fármaco Sistemas osmóticos Ordem zero Pulsátil + ordem zero ordem zero retardada Pulsátil retardada Púlsátil Perfil ascendente #$ >$? $"%$*#$*!$? $"%#$$*#$*!$? $!##5#$ >$? %,!"% dm/dt Adaptado: Michael J.Rathbone

19 Sistemas gastrorretentivos Fármacos activos no estômago (ex: tetraciclina); Fármacos aos quais é inerente uma zona de absorção específica do tracto gastrointestinal (ex: levodopa); Fármacos com estabilidade reduzida no intestino e cólon (ex: captopril); Fármacos com solubilidade reduzida a valores elevados de ph (ex:verapamil); Fármacos que são metabolizados no epitélio intestinal. Sistemas gastrorretentivos Sistemas flutuantes Fluido Gástrico..... Densidade< 1 Difusão do fármaco Barreira gelificada erodível Adaptado: Bardonnet, Faivre et al

20 Sistemas gastrorretentivos Sistemas intumescíveis Sistemas mucoadesivos Libertação Sistema mucoadesivo Epitélio Muco Adaptado: Bardonnet, Faivre et al. 2006) Equilibrio intumescência/ degradação do polímero Hidrogéis Aumento do tempo de retenção gastrointestinal Turnover do muco gástrico Sistemas de libertação no cólon Tratamento de patologias locais aumentar as concentrações locais Libertação de vacinas rápida produção de anticorpos Libertação cronoterapêutica asma, angina Libertação de péptidos, proteínas aumento da biodisponibilidade 20

21 Sistemas de libertação no cólon Dependentes do ph ou das enzimas Dependentes do tempo Revestimento sensível ao ph ou às enzimas Revestimento erodível Polímero insolúvel/ permeável Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido TGI superior TGI inferior intestino delgado/ colon Desintegração/ dissolução Erosão do revestimento Erosão completa do revestimento Desintegração/ dissolução Intumescimento do núcleo Ruptura do revestimento Desintegração/ dissolução Adaptado: Qui 2009 Úlcera péptica Apneia 24:00 Asma 18:00 6:00 Artrite reumatóide Epilepsia Doenças cardíacas 12:00 Bronquite Rinite alérgica 21

22 0 Nova estratégia terapêutica que favorece a resposta do organismo aos fármacos, pois tem em conta não só as características do medicamento e do paciente, mas também o momento do dia em que a sua administração resulta mais eficaz. 22

23 0 Sistemas farmacêuticos que permitem que o fármaco se encontre no local de acção no momento certo e na dose adequada.!"#$%"&$!'($) $*"% + %,!"% Sistemas em que os fármacos são libertados de forma rápida e completa após um período de latência bem definido (programado) sem libertação. Exemplos: Fármacos com comportamento cronofarmacológico (hormonas) Fármacos com elevado efeito da 1ª passagem (-bloqueadores) Fármacos com necessidade de tomas nocturnas (anti-asmáticos) Fármacos com absorção em locais específicos do tracto GI (AI para administração no cólon). 23

24 0-0 0 $ *"#$'("! &"%;7"#$#"*#"43# * #$!$ "*'(#!$ + $##$#$, # "*"! $# '(#$) *"#$# "*"!'( +!" ">'(#$$"!!$+!"#, "*" ">'(#$$"!"*#$$@,4$" +" "# %!" ##$%"&$!'(+ %,!"% %$*!5,+"# Núcleo activo Barreiras erodíveis em tempos diferentes As camadas externas sofrem erosão em tempos diferentes, permitindo controlar a velocidade e o local de libertação das s.a ao longo do tempo. Ocorre a libertação rápida da s.a após a remoção de um dos revestimentos externos devido ao aumento considerável da superfície de contacto com o meio de dissolução. 24

25 +" "# %!" ##$%"&$!'( %$*!5,+"# Núcleo activo Barreiras erodíveis em tempos diferentes Q Erosão progressiva da primeira barreira Erosão progressiva da segunda barreira t +" "# %!" ##$%"&$!'(+ %,!"% Fármaco Fármaco Barreira intumescível Revestimento impermeável Superfície não revestida Superfícies revestidas 25

26 +" "# %!" ##$%"&$!'(+ %,!"% Ingestão do comprimido +" "# %!" ##$%"&$!'(+ %,!"% Ingestão do comprimido 1º Pulsão 26

27 +" "# %!" ##$%"&$!'(+ %,!"% Intumescimento e gelificação Ingestão do comprimido Tempo de latência +" "# %!" ##$%"&$!'(+ %,!"% Ingestão do comprimido 2º Pulsão 27

28 = Q 2º pulsão 1º pulsão t *!7$*#"!$ %!" # "!"& "'( " *" $#, *$*!$*7 3*$ "%"##$#$+$+'( +%"&"%"##$ 7*#$4"$##$#$, 28

29 *!7$*#"!$ %!" # Evitar incompatibilidades entre vários constituintes da mesma formulação Veicular vários fármacos com perfis de libertação diferentes Produção de comprimidos muco-adesivos Conclusão De uma forma geral, foram abordados diferentes sistemas terapêuticos cujo desenvolvimento constitui uma mais valia para o mundo farmacêutico e particularmente para a indústria farmacêutica. De facto, a administração oral é uma via convencional para entrega de fármacos mas graças à sua flexibilidade tem permitido que haja uma grande diversidade de sistemas que dão resposta a muitos dos problemas relacionados com o próprio fármaco. É com base no sucesso obtido com estes sistemas que a investigação nesta área se mantém bastante dinâmica. Os sistemas para a via oral continuam a ser sistemas de eleição. 29

30 Bibliografia Bardonnet, P. L., V. Faivre, et al. (2006). "Gastroretentive dosage forms: Overview and special case of Helicobacter pylori." Journal of Controlled Release 111(1-2): Bianca Ramos Pezzini, M. A. S. S., Humberto Gomes Ferraz ( 2007). "Formas farmacêuticas sólidas orais de liberação prolongada: sistemas monolíticos e multiparticulados." Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences 43(4). Camile B. Woitiski, R. A. C., António J. Ribeiro, Ronald J. Neufeld, Francisco Veiga (2008). "Strategies Toward the Improved Oral Delivery of Insulin Nanoparticles via Gastrointestinal Uptake and Translocation." Drug Delivey 22(4): Michael J.Rathbone, J. H., Michael S. Roberts (2003). Modified-Release Drug Delivery Technology. Qui, Y. (2009). Rational Design of Oral Modified - release Drug Delivery Systems. Developing Solid Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theory and Practice, Elsevier Inc. Verma, R. K., D. M. Krishna, et al. (2002). "Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems." Journal of Controlled Release 79(1-3):