USO DE OPIOIDES PELA VIA EPIDURAL EM CÃES E GATOS

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL Disciplina: SEMINÁRIOS APLICADOS USO DE OPIOIDES PELA VIA EPIDURAL EM CÃES E GATOS Louise Pereira Mortate Orientador: Juan Carlos Duque Moreno GOIÂNIA 2013

2 ii LOUISE PEREIRA MORTATE USO DE OPIOIDES PELA VIA EPIDURAL EM CÃES E GATOS Seminário apresentado junto à Disciplina de Seminários Aplicados do Programa de Pós-Graduação em Ciência Animal da Escola de Veterinária e Zootecnia da Universidade Federal de Goiás. Nível: Mestrado Área de Concentração: Patologia, Clínica e Cirurgia Animal Orientador: Prof. Dr. Juan Carlos Duque Moreno - UFG Comitê de Orientação: Profa. Dra. Celina Tie Nishimori Duque - UFG Prof. Dr. Luiz Augusto de Souza - UFG GOIÂNIA 2013

3 iii SUMÁRIO 1INTRODUÇÂO 01 2 REVISÂO DE LITERATURA Indicações do uso dos opioides pela via epidural Receptores opiodes e classificação dos fármacos opioides Fisiologia da dor aguda Dor somática Dor visceral Mecanismo de ação dos opioides Farmacocinética dos opioides administrados pela via epidural Técnica da injeção epidural Principais opioides utilizados pela via epidural Morfina Butorfanol Metadona Buprenorfina Tramadol Fentanil Sufentanil Associação dos opioides a outras classes de fármacos Anestésicos locais Agonistas de receptores adrenérgicos α Dissociativos Efeitos adversos Depressão Respiratória Retenção urinária Prurido Vômito Mioclonia Disforia 27 3 Considerações Finais 28 4 Referencias 30

4 1 INTRODUÇÃO A partir da semente da papoula é extraído um liquido leitoso, do qual é obtido o ópio. Em 1806, um farmacêutico alemão chamado Friedrich Wilhelm Adam Sertürner isolou a morfina, que recebeu esse nome em homenagem a Morfeu, o deus do sono. Desde então, os opioides são utilizados na medicina e na medicina veterinária para o controle da dor (SCHUMACHER, 2006). Os opioides são substâncias com propriedades analgésicas utilizados no controle da dor aguda e crônica (LUMB & JONES, 2007). O termo opioide é usado para todos os fármacos naturais, semissintéticos ou sintéticos com propriedades similares às da morfina, incluindo os peptídeos endógenos. Enquanto que o termo opiaceo é utilizado para designar os derivados do ópio, incluindo a morfina, os derivados semissintéticos e a codeína (FANTONI, 2012). A anestesia epidural consiste na deposição de fármacos com propriedades anestésicas locais no espaço epidural, que se localiza entre a duramáter e o canal vertebral (KLAUMANN & OTERO, 2013). A presença intensa de receptores opioides na substancia gelatinosa no corno dorsal da medula espinhal sugeriu que a administração de doses pequenas de opioides no espaço epidural produz analgesia, o que posteriormente foi comprovado (YAKSH & RUDY, 1976). A administração de opioides via epidural induz analgesia mais profunda e prolongada, com doses baixas e sedação menos intensa, em comparação com a via parenteral. Diferentemente dos anestésicos locais, a administração epidural de opioides para o tratamento da dor bloqueia os impulsos nociceptivos sem afetar as atividades motora e autonômicas geradas na medula espinhal, fornecendo analgesia sem produzir hipotensão, ou convulsões (COUSINS & MATHER, 1984; FANTONI, 2012). As indicações para administração de opioides pela via epidural são o fornecimento de analgesia nos períodos trans e perioperatório, além do controle da dor aguda e crônica por períodos prolongados, pelo uso de cateteres epidurais (FANTONI, 2012). Quando a dor não é manejada de forma adequada, o paciente pode apresentar arritmias cardíacas, hipercapnia, aumento do catabolismo proteico, atraso na cicatrização de feridas e prolongamento da hospitalização (MATHEWS, 2000); isso demonstra claramente a importância do controle da dor, na qual os

5 2 opioides tem papel primordial. Dentro deste contesto a via epidural é um item auxiliar, já que promove analgesia sem os efeitos colaterais típicos da administração dos opioides pela via parenteral, que por muitas vezes, são motivos da suspensão dos fármacos analgésicos, comprometendo a recuperação do paciente. Com esta revisão de literatura objetiva-se abordar a farmacocinética e farmacodinâmica dos principais opioides utilizados pela via epidural em cães e gatos nos períodos trans e perioperatório para o controle da dor aguda, bem como seus efeitos desejáveis e indesejáveis. Nesta revisão não será abordado o uso dos opioides por via epidural no controle da dor crônica, pois a patogenia dessa doença e a abordagem terapêutica a estes pacientes são diferentes.

6 3 2 REVISÂO DE LITERATURA 2.1 Indicações do uso dos opioides pela via epidural As indicações para administração de opioides pela via epidural são o fornecimento de analgesia nos períodos trans e pós-operatório e, através da colocação de cateter epidural, o alívio de dores agudas e crônicas por períodos prolongados (FANTONI, 2012). A dor aguda é um sinal relacionado com alguma doença, já a dor crônica é uma doença propriamente dita, sendo nociva e independente do estimulo que a gerou (FANTONI & MASTROCINQUE, 2002). Há recomendações para o uso dos opioides pela via epidural no período perioperatório de intervenções cirúrgicas que podem ocasionar dor intensa e prolongada como, por exemplo, cirurgias abdominais, torácicas, genitourinárias, ortopédicas, pacientes com alto risco cirúrgico, obesos, portadores de insuficiência respiratória e idosos (McMURPHY, 1993) O trauma cirúrgico ou acidental induz à liberação de mediadores químicos inflamatórios que diminuem o limiar das fibras aferentes, levando ao aparecimento da sensibilização periférica (hiperalgesia) e central (alodinia). (VALADÂO et al., 2002). A hiperalgesia é o aumento da resposta a um estímulo nocivo e pode ser primaria, quando a hiperalgesia se localiza na região da lesão, e secundária quando a hiperalgesia se localiza na região que circunda a lesão. O termo alodinia é definido como a dor que surge como resultado de estimulação não nociva sobre a pele normal (FANTONI & MASTROCINQUE, 2002). A redução das alterações ocasionadas pela sensibilização central devido aos estímulos nociceptivos durante a dor aguda previne o desenvolvimento da dor crônica, cujo tratamento é mais laborioso e desafiador se comparado à dor aguda (OTERO, 2005). Por causa da ação analgésica dos opioides, há diminuição da dose dos anestésicos gerais intravenosos e redução da concentração alveolar mínima (CAM) dos anestésicos inalatórios necessários para manter a anestesia, reduzindo assim os efeitos indesejados dos anestésicos gerais, tais como depressão respiratória e hipotensão (CAMPAGNOL et al., 2012). A CAM é definida como a concentração de um anestésico inalatório, em uma atmosfera,

7 4 necessária para abolir movimentos em resposta a um estimulo nocivo em metade dos pacientes testados (OLIVA, 2002). A associação de técnicas e fármacos em doses baixas com a finalidade de reduzir seus efeitos adversos é baseada na teoria da anestesia multimodal, desejável para um procedimento anestésico seguro e que garanta qualidade analgésica para o paciente (POSSO & ASHMAWI, 2012). 2.2 Receptores opioides e classificação dos fármacos opioides O efeito dos opioides é mediado por sua ligação a receptores específicos encontrados no sistema nervoso central, mimetizando os efeitos decorrentes da ligação dos peptídeos endógenos (FANTONI & GODOI, 2012). Existem pelo menos três tipos de receptores opioides, os receptores mi ou mu (µ), kappa (κ) e delta (δ). Os receptores µ são divididos nos subtipos µ 1, µ 2 e µ 3, sendo distribuídos ao longo de toda a medula espinhal e são os principais responsáveis pela analgesia quando se utiliza fármacos opioides (VALADÂO et al., 2002; FANTONI & GODOI, 2012). Os receptores κ são divididos em pelo menos quatro subtipos: κ 1a, κ 1b, κ 2 e κ 3, se localizam no segmento lombo-sacral da medula espinhal (VALADÂO et al., 2002; FANTONI & GODOI, 2012). Os receptores δ são divididos em dois subtipos, δ 1 e δ 2, porem não os seus efeitos não são totalmente compreendidos (FANTONI & GODOI, 2012). Esses receptores tem sua distribuição restrita aos segmentos cervicais (VALADÂO et al., 2002). Foi caracterizado recentemente um quarto tipo de receptor opioide, o receptor para nociceptina, que produz um efeito anti-opioide, ou seja, prónociceptivo, ao contrario dos outros receptores opioides (FANTONI & GODOI, 2012). Os receptores µ e δ são responsáveis pela inibição dose dependente das respostas aos estímulos termocutâneos e os receptores κ estão relacionados à potente supressão da resposta aos estímulos químicos viscerais, mas não interferem na nocicepção somática (VALADÂO et al., 2002). Existem diferenças na farmacodinâmica dos opioides para os receptores no sistema nervoso central (SNC) entre as espécies animais, mas, de

8 5 forma geral, a analgesia espinhal é mediada pela ativação dos receptores µ 1, µ 2, κ e δ (VALADÂO et al., 2002). Os opioides se classificam em agonistas puros, agonistas parciais, agonistas-antagonistas e antagonistas. Essas diferenças se devem à interação entre o fármaco ligante e o receptor, no qual dois fatores são considerados: a afinidade e a eficácia. A eficácia é descrita como dose-efeito de um fármaco, no caso dos opioides o efeito é a analgesia; por exemplo, um agonista pleno ou total produzirá o máximo de efeito possível ao se ligar ao receptor, enquanto que um antagonista não produz nenhum efeito ao se ligar ao receptor. A afinidade é a habilidade do fármaco de se ligar ao receptor. A potencia do fármaco esta relacionada à afinidade, sendo a potencia definida como a dose necessária para se obter um efeito desejado (FANTONI & GAROFALO, 2012). Os opioides agonistas puros como, por exemplo, a morfina e o fentanil, possuem grande afinidade pelos receptores µ e atuam com alta potência e eficácia. Como exemplo de agonista parcial, ou seja, que possui efeito teto menor que o efeito máximo possível produzido pelo agonista total, pode-se citar a buprenorfina. Já os agonistas-antagonistas, como o butorfanol e a nalbufina, apresentam ação agonista total ou parcial em um tipo de receptor e antagonista em outro, neste caso, µ-antagonista e κ-agonista (quadro 1) (SCHUMACHER et al., 2006). Quadro 1- Afinidade dos principais opiodes por receptores µ, δ e κ. Opioide µ δ κ Morfina +++ +/- +/- Metadona Fentanil Tramadol Buprenorfina Butorfanol Fonte: OTERO (2005); FANTONI & GAROFALO (2012). A maioria dos opioides analgésicos utilizados são agonistas seletivos de receptor µ. A ativação dos receptores µ causa analgesia, euforia, depressão respiratória, miose, sedação, redução da atividade gastrointestinal e dependência

9 6 física. Os opioides agonistas seletivos de receptor κ também são clinicamente utilizados, porém com menor frequência. A ativação dos receptores κ produz analgesia e pode causar miose, diurese, sedação e disforia, mas não causa dependência. Nenhum agonista seletivo de receptor δ foi introduzido na pratica clínica, mas sabe-se que a estimulação dos receptores δ produz analgesia e pode acarretar disforia, dependência, depressão respiratória e efeitos cardíacos excitatórios (SCHUMACHER et al., 2006). 2.3 Fisiologia da dor aguda A detecção de estímulos nocivos é iniciada pela transformação dos estímulos ambientais nocivos físicos ou químicos em potenciais de ação que, das fibras nervosas periféricas, são transmitidas para o sistema nervoso central. Na medula espinhal, o estimulo seguirá pelas vias ascendentes, chegando ao córtex onde ocorre a percepção consciente da dor (SAKATA & ISSY, 2004) Dor somática A dor pode ser entendida como a percepção central e consciente de uma lesão tecidual e envolve quatro processos: transdução, transmissão, modulação e percepção (figura 1) (FANTONI & MASTROCINQUE, 2012). A dor somática acontece pela presença de um estímulo nocivo em pele, músculos, articulações ossos e ligamentos. É frequentemente caracterizada como uma dor aguda localizada em uma área específica (MEINTJES, 2012).

10 7 FIGURA 1 - Sistema nociceptivo. Ilustração do percurso do potencial de ação desencadeado pelo estimulo nociceptivo, que se inicia na transdução, onde ocorre a captação do estimulo e termina na percepção, no córtex. Adaptado de FERRANTE, (1993). Após injuria tecidual ocorre um processo inflamatório que resulta em profundas alterações no ambiente químico dos nociceptores (LAMONT, 2008). Ocorre liberação de várias substâncias algogênicas responsáveis pela sensibilidade exacerbada e pela vasodilatação observada em lesões traumáticas, inflamatórias e isquêmicas (TEIXEIRA, 2001). Esse processo consiste na sensibilização periférica. No processo de transdução os estímulos nocivos térmicos, mecânicos ou químicos são transformados em potenciais de ação pelos nociceptores e seguem pelas vias aferentes primarias até a medula espinhal. As fibras aferentes primárias são classificadas em quatro classes: fibras A-delta, fibras C e fibras A- beta e A-alfa (TEIXEIRA, 2009). As fibras A-delta têm diâmetro médio e velocidade intermediaria de condução. As fibras C possuem pequeno diâmetro e

11 8 têm baixa velocidade de condução, enquanto que as fibras A-beta e A-alfa possuem grande diâmetro e alta velocidade de condução. A maior parte das fibras C e A-delta são nociceptivas (OTERO, 2005). No processo de transmissão essas fibras chegam à medula espinhal pelas raízes dorsais dos nervos espinhais e fazem sinapse com lâminas especificas no interior da substância cinzenta medular (LAMONT, 2008). Os impulsos nociceptivos gerados são processados nas lâminas do corno dorsal onde se encontram os interneurônios, que interferem no processamento das informações sensitivas inibindo ou facilitando a transmissão dos sinais para os centros superiores do sistema nervoso central (TEIXEIRA, 2009). A substância cinzenta da medula espinhal possui dez lâminas e o corno dorsal medular contem as seis primeiras. Os neurônios nociceptivos do corno dorsal estão localizados nas laminas mais superficiais, a I (lamina marginal) e a II (substancia gelatinosa). A maior parte da substancia gelatinosa é formada por interneurônios excitatórios e inibitórios, alguns respondendo a estímulos nociceptivos e outros a estímulos inócuos (TEIXEIRA, 2009). Os estímulos nociceptivos são transportados da medula espinhal para estruturas encefálicas por meio de feixes neuronais de projeção ascendente compostos de fibras longas denominados tratos (PISERA, 2005). Na medula espinhal excitabilidade e inibição determinam a mensagem que é transmitida aos centros supraespinhais. Nesse processo estão envolvidos neurotransmissores excitatórios, como o glutamato, a substancia P e aspartato; e neurotransmissores inibitórios como o acido gama-aminobutírico (GABA), serotonina, encefalina, glicina, acetilcolina e noradrenalina (MUIR, 2009). A substância P tem papel importante, pois causa redução do limiar de excitabilidade das sinapses e ativação de sinapses anteriormente silenciosas, além de induzir sensibilização de neurônios a distância, com aumento da extensão da dor. Os neurotransmissores excitatórios atuam em receptores inotrópicos dos tipos N-metil-D-aspartato (NMDA) e acido α-amino-3-hidroxi-5- metil-4-isoxazol propiônico (AMPA) (SAKATA & ISSY, 2004). Após a transmissão ocorrem a modulação e a percepção central da dor nos centros supraespinhais. O estimulo nociceptivo é modulado em diversos locais do SNC que possuem sistemas anatômica e neurofisiologicamente

12 9 diferentes, podendo um mesmo estimulo ser percebido de maneira diversa em cada individuo. A mensagem inicial pode ser exacerbada ou inibida a cada sinapse (SAKATA & ISSY, 2004). A substância cinzenta periaquedutal mesencefálica é uma área de rica celularidade que circunda o aqueduto cerebral. É um local envolvido no sistema de analgesia endógena, por apresentar alta concentração de peptídeos endôgenos e receptores opioides. Os peptídeos opioides inibem a descarga dos neurônios GABAérgicos inibitórios, ativando as vias descendentes da modulação inibitória da dor (PISERA, 2005). Outros importantes neurotransmissores que participam da modulação inibitória da dor são a serotonina e a noradrenalina. A serotonina é liberada por neurônios serotoninérgicos e no SNC se concentra nos núcleos da rafe (LUMB & JONES, 2007) Dor visceral Nas vísceras há a presença de fibras A-delta e fibras C, com maior proporção da ultima. Tais particularidades fazem que a sensibilidade visceral se diferencie da somática. As vísceras são mais sensíveis a distensões musculares, isquemia e inflamação. A dor visceral apresenta a característica de ser difusa e mal localizada, o que se deve ao fato de as vísceras apresentarem pouca densidade de fibras aferentes com grandes campos receptivos (TEIXEIRA, 2009). As respostas ao estímulo nociceptivo visceral envolvem ativação do sistema autonômico produzindo taquicardia, taquipnéia, náuseas e sudorese (MEINTJES, 2012). 2.4 Mecanismo de ação dos opioides A administração de opioides alivia a dor somática e visceral por bloqueio seletivo dos impulsos nociceptivos sem interferir com a função sensorial e motora, além de não interferir com o funcionamento do sistema nervoso simpático (LAMONT & MATHEWS, 2013). Os receptores opioides são encontrados nas terminações nervosas pré-sinápticas e a interação fármaco-receptor resulta na diminuição da liberação

13 10 de neurotransmissor e na inibição da geração do potencial de ação. A ação direta dos opioides ocorre por dois mecanismos. O primeiro envolve o fechamento dos canais de Ca 2+ regulados por voltagem nas terminações nervosas pré-sinápticas, o que promove diminuição do influxo desse íon e redução da liberação de neurotransmissores como a substancia P. O segundo mecanismo consiste na hiperpolarização dos neurônios pós-sinápticos por meio da abertura dos canais de K +, inibindo as vias nociceptivas ascendentes (LAMONT & MATHEWS, 2013). Há ainda um terceiro mecanismo proposto no qual a ligação do opioide aos receptores µ ativa os canais dependentes de potássio presentes nas terminações GABAérgicas. A inibição da liberação do GABA para a fenda sináptica suprime a influencia inibitória e aumenta a transmissão antinociceptiva supraespinhal descendente na substância cinzenta periaquedutal (SKARDA & TRANQUILLI, 2013). 2.5 Farmacocinética dos opioides administrados pela via epidural Os fármacos administrados por via epidural podem sofrer receptação por 3 vias: absorção sistêmica pela rede capilar do espaço epidural, sequestro pelo tecido adiposo epidural e absorção para o liquido cefalorraquidiano. Os fármacos administrados pela via epidural, portanto, não realizam suas ações exclusivamente por mecanismos espinhais, pois à medida que são absorvidos para a via sistêmica são redistribuídos para os locais de ação supraespinhais. As vias de receptação são influenciadas pelas propriedades físico-químicas de cada fármaco (VALVERDE, 2008). O perfil clínico de um analgésico opioide está intimamente ligado à estrutura química da molécula e às suas propriedades físico-químicas. As propriedades físico-químicas mais importantes incluem a constante de ionização em um dado ph (pka), a lipossolubilidade e a capacidade de ligação às proteínas (VALADÂO et al., 2002). De todos os fatores, o mais determinante na distribuição dos opioides é a lipossolubilidade. Quanto maior a lipossolubilidade, maior o índice de recaptação do fármaco e mais efeitos sistêmicos serão observados. Devido a essa alta taxa de captação para outras vias, tais como corrente sanguínea e

14 11 tecido adiposo, a permanência e dispersão cranial dos fármacos lipossolúveis são limitadas, acarretando o que é conhecido como efeito segmentar, pois sua ação se restringe a região na qual foi feita a administração do fármaco. As doses de opioides lipofílicos requeridas para produzir analgesia epidural podem ser altas, aproximando-se às requeridas para administração parenteral. (MARUCIO & COTES, 2012). Particularidades como o tamanho da molécula, a fórmula espacial e a afinidade pelos receptores, podem compensar a lipossolubilidade, como ocorre no caso da buprenorfina. Este opioide é altamente lipofílico, mas penetra lentamente as meninges, tendo um período de latência maior e mantendo ação analgésica por tempo mais prolongado (SINATRA, 1993 citado por VALADÂO et al., 2002). Quanto mais hidrossolúvel o fármaco, mais tempo permanecerá no líquor e, portanto, maior será o período de ação (TORSKE & DYSON, 2000; FANTONI, 2012). A morfina, por exemplo, possui baixa lipossolubilidade, o que lhe permite permanecer durante longos períodos no canal medular, aumentando sua biodisponibilidade no liquido cefalorraquidiano e tendo maior dispersão cranial e duração dos efeitos, podendo oferecer analgesia até em dermátomos torácicos (KLAUMANN & OTERO, 2013). 2.6 Técnica de injeção epidural A abordagem ao espaço epidural em pequenos animais se realiza habitualmente no espaço lombossacro (L7-S1). Contudo, é importante destacar que é possível acessar o espaço epidural em qualquer espaço intervertebral da coluna lombar (KLAUMANN & OTERO, 2013). Na abordagem lombossacra o animal é posicionado em decúbito esternal ou laterolateral, mantendo o eixo longitudinal da coluna vertebral paralelo à mesa. Colocam-se os dedos polegar e médio da mão esquerda sobre as asas do íleo e, com o dedo indicador, localiza-se a depressão situada entre a apófise espinhosa de L7 e o sacro. A mão direita guia a agulha até o espaço epidural (OTERO, 2005). A agulha é inserida através da pele e da musculatura até encontrar uma estrutura que oferece maior resistência, o ligamento amarelo. Quando a ponta da agulha vence a resistência oferecida pelo ligamento amarelo,

15 12 entra no espaço epidural e é possível perceber a perda da resistência tanto à progressão da agulha, quanto à injeção de ar ou da solução contida na seringa (KLAUMANN & OTERO, 2013). Quando necessário, o volume do fármaco a ser administrado pode ser ajustado e diluído em solução fisiológica, resultando em um volume total de 0,2 a 0,26 ml/kg, para que se aumente a distribuição do opioide utilizado no espaço epidural. O efeito analgésico pouco se altera com essa diluição (MARUCIO & COTES, 2012). 2.7 Principais opioides utilizados pela via epidural Morfina A vantagem do bloqueio nociceptivo com a utilização da morfina é o longo período de alivio da dor, sem produzir paralisia muscular ou significativos efeitos hemodinâmicos (SKARDA & TRANQUILLI, 2013). Devido à hidrossolubilidade deste fármaco doses relativamente baixas produzem analgesia mais potente e duradoura do que a administração parenteral, além de ocorrer progressão cranial e analgesia distante do ponto de injeção, podendo o fármaco administrado pela via lombossacra dar adequada analgesia a pacientes que passaram por toracotomia (POPILSKIS et al., 1993). Na dose de 0,1 mg/kg (um décimo da dose administrada pela via parenteral) tem inicio de ação entre 20 e 60 minutos e duração de 16 a 24h (MARUCIO & COTES, 2012) Butorfanol O butorfanol é um opioide sintético com ação antagonista nos receptores µ e ação agonista nos receptores κ, promovendo analgesia e sedação com mínimos efeitos adversos. Apresenta efeito teto, ou seja, o aumento da dose não necessariamente aumenta a eficácia analgésica, mas pode prolongar a duração (MARUCIO & COTES, 2012). O butorfanol é um opioides lipofílico, o que significa que os efeitos do fármaco pela via epidural se assemelham aos observados após administração

16 13 pela via parenteral. Nestes casos, a analgesia pode ser decorrente da absorção vascular sistêmica e consequentes efeitos nas estruturas supraespinhais (TRONCY, 1996). O butorfanol é utilizado na dose de 0,25 mg/kg, o período de latência é de 10 a 20 minutos e o período de duração entre 3 e 4 horas (OTERO, 2005) Metadona A metadona atua em receptores opioides tipo µ e também como antagonista de receptores NMDA na medula espinhal (WAGNER, 2002). Conforme demonstrado em estudo desenvolvido no homem, a metadona é 82 vezes mais lipossolúvel em relação à morfina, o que explicaria seu curto período de ação (COUSINS & MATHER, 1984). Em cães, o período de latência foi de 20 minutos, com duração do efeito analgésico por cerca de seis horas após injeção epidural (LEIBETSEDER et al., 2006). A administração epidural de metadona em gatos culminou com aumento no limiar nociceptivo térmico por até 16 horas, sugerindo efeito antinociceptivo de longa duração (PYPENDOP et al., 2008). CAMPAGNOL et al. (2012) avaliaram os efeitos da metadona pelas vias epidural e intravenosa sobre a concentração alveolar mínima do isofluorano em cães. Foram realizados 3 tratamentos em que os animais receberam 0,5mg/kg de metadona pela via intravenosa ou epidural. Quando a administração era pela via epidural, realizavam-se estímulos elétricos em membro torácico ou pélvico. Cinco horas após a injeção epidural houve redução na concentração alveolar mínima de isoflurano no grupo que recebia estimulo elétrico nos membros toracicos, indicando progressão cranial do fármaco na coluna espinhal, além disso, houve redução mais significativa da concentração alveolar mínima nos grupos que receberam a epidural em comparação com a intravenosa. Neste mesmo experimento foram observados que em todos os tratamentos houve redução da frequência cardíaca e aumento da pressão arterial sistólica no momento 2,5h, que poderia ser explicado pelo aumento da resistência vascular periférica, conferida pelo fármaco.

17 14 Em estudo realizado por BERNARDI et al. (2012), avaliou-se os efeitos analgésicos, sedativos e neuroendócrino decorrentes da administração epidural e intramuscular da metadona em gatas submetidas à ovariossalpingohisterectomia (OSH). Conclui-se que a administração de metadona pela via epidural resulta em menor necessidade do analgésico no pós-operatório e que a analgesia é mais prolongada quando comparada à obtida pela via intramuscular. Neste trabalho, foi observada hipertermia em consequência ao uso de opioide em alguns animais. Segundo BRANSON et al. (2001), o aumento da temperatura determinado pelos opioides pode ser atribuído ao incremento de atividade muscular e a um mecanismo hipotalâmico ainda não bem explicado Buprenorfina: A buprenorfina é um opioide agonista parcial do receptor µ com alta lipossolubilidade e baixa atividade intrínseca. Possui período de latência mais longo que os demais opioides, sendo seu efeito analgésico observado cerca de 50 minutos após a sua administração (FANTONI, 2012). Como é um fármaco altamente lipofílico, há especulações sobre se ele pode exercer seus efeitos sistemicamente ou através da migração dentro do canal medular ou em ambos os locais (STEAGALL et al., 2009). O efeito prolongado pode ser explicado pela ligação forte da buprenorfina aos receptores, com dissociação lenta, o que conduz a um longo período de duração (COWAN et al., 1977). STEAGALL et al. (2009) encontraram período de ação analgésica de até 24 horas em gatos que receberam injeção epidural de buprenorfina. NOVAKOVSKI et al. (2011), pesquisaram sobre a concentração plasmática da buprenorfina (20 µg/kg) pela via epidural em gatos conscientes. A concentração plasmática máxima foi obtida 15 minutos após a injeção, se manteve a um nível intermediário entre 4 e 12 horas e reduziu a concentração de forma drástica às 24h. ROBERTSON et al. (2005) observaram que a antinocicepção estava presente nos animais quando a concentrações no plasma era acima de 1,2 ng/ml, o que foi observado durante todo o período do experimento de NOVAKOSVSKI et al (2011). Concluiu-se que a maior parte do

18 15 efeito analgésico pode ser devido à absorção sistêmica após a administração epidural, embora este trabalho tenha tido limitações, pois não foram mensuradas as concentrações no liquido cefalorraquidiano. A eficácia analgésica da buprenorfina (4 µg/kg) foi comparada com a da morfina (0,1 mg/kg), ambas administradas com volume total de 0,2 ml/kg, pela via epidural, para alivio da dor pós operatória em 20 cães submetidos a correção cirúrgica de ruptura de ligamento cruzado cranial. A epidural com buprenorfina aparentemente foi tão efetiva quanto a da morfina no alivio da dor pós-operatória em membro pélvicos e ofereceu algumas vantagens com relação a morfina, tais como maior disponibilidade na forma livre de conservantes e custo relativamente baixo (SMITH & YU, 2001). STEAGAL et al. (2009) compararam os efeitos antinociceptivos da buprenorfina 0,02 mg/kg, medetomidina 0,01 mg/kg e buprenorfina mais medetomidina (metade das doses de cada fármaco) via epidural em gatos. A analgesia do grupo buprenorfina durou até 24 h, a analgesia do grupo medetomidina variou de 4 a 6 horas, mas com efeitos como vómito e sedação. O grupo buprenorfina teve o maior período de analgesia, seguido da associação de buprenorfina com medetomidina e por ultimo, o grupo medetomidina, com o menor período de analgesia Tramadol O tramadol é um analgésico de ação central que difere dos agonistras opioides µ quanto a ligação, atividade e metabolismo, sendo este fármaco considerado um opioide atípico. O tramadol não só se liga a receptores opioides, como também inibe a receptação da noradrenalina e da serotonina (LEHMANN, 1997). Outro mecanismo de ação é seu efeito como anestésico local, pelo bloqueio dos canais de Na + voltagem-dependentes nas fibras nociceptivas C e A- delta. O tramadol tem sua ação analgésica parcialmente inibida pela naloxona, o que confirma que ela possui outros mecanismos de ação além da ligação aos receptores opioides (WANG et al, 2010). Este fármaco é composto por uma mistura racêmica de dois enantiomêros. É um análogo da codeína, entretanto tem menor afinidade por

19 16 receptores opioides que esta e menor potencial para tolerância e depressão respiratória, além de não causar liberação de histamina. Sua afinidade pelo receptor µ é baixa, sendo que seu metabólito O-desmetil-tramadol tem maior afinidade por esse receptor (MARUCIO & COTES, 2012). O período de ação é de 6 horas para cães e gatos (OTERO, 2005). MASTROCINQUE et al. (2012) compararam os efeitos analgésicos do tramadol administrado via epidural ou via intramuscular no período pós-operatório em cadelas submetidas a ovariossalpingohisterectomia. Vinte animais, divididos aleatoriamente em dois grupos, receberam tramadol na dose de 2mg/kg pela via epidural (EPI) ou intramuscular (IM). Não houve diferenças entre os dois grupos em relação às variáveis cardiorrespiratórias, fração de isoflurano expirado e escores de dor. O cortisol e a epinefrina aumentaram significamente no grupo intramuscular. Concluiu-se com esses resultados que a resposta neuroendócrina à dor foi mais bem modulada, porém não abolida, no grupo epidural quando comparado ao grupo intramuscular. Isso pode ser explicado pela rápida e direta ligação de tramadol aos receptores de opióides na medula espinhal, que promoveu a ativação do mecanismo antinociceptivo e consequentemente, menor liberação de epinefrina. CASTRO et al. (2009) compararam o efeito analgésico da morfina e do tramadol via epidural em gatos. Foram utilizados 6 gatos saudáveis, que receberam isofluorano, somente para permitir a injeção epidural, e em seguida, receberam os seguintes tratamentos: tratamento controle (CT), em que cada gato recebeu injeção de soro fisiológico 0,22 ml /kg; tratamento tramadol (TT) na dose de 1 mg / kg ; e tratamento morfina (TM) na dose de 0,1 mg /kg. Concluiu-se que o tramadol foi capaz de fornecer analgesia por 6 horas enquanto que no grupo morfina a analgesia foi observada até o final do experimento (24h). Neste estudo foi observado ainda que os gatos apresentaram comportamento eufórico de até 12horas em ambos os grupos, porém nenhum apresentou disforia Fentanil O fentanil é um opioide sintético, agonista µ, de curta duração, com potencia analgésica 75 a 125 vezes maior do que a da morfina. O uso pela via

20 17 epidural é bastante discutido, já que pela sua alta solubilidade e fácil permeabilidade pelas meninges seu tempo de ação é reduzido. Apresenta vantagens como não provocar hipotensão grave por não desencadear liberação de histamina, como ocorre no caso da morfina e da meperidina (VALVERDE, 2008). DINIZ et al.(2013), analisaram 16 cães com o objetivo de avaliar o efeito cardiovascular e qualidade analgésica utilizando-se a lidocaína associada a fentanil ou metadona pela via epidural em procedimento de ovariossalpingohisterectomia. Os animais foram separados em 2 grupos, o grupo 1 recebeu fentanil (5µg/kg) e o grupo 2 recebeu metadona (0,3mg/kg) pela via epidural. Anestesia suplementar era fornecida por propofol (5mg/kg) sempre que a analgesia fosse insatisfatória. No grupo fentanil, a pressão se apresentou mais baixa em comparação ao grupo metadona nos primeiros 5 minutos, porém sem apresentar hipotensão (PAS 90 mmhg). 50% dos cães do grupo fentanil precisaram de resgate com propofol durante procedimento cirúrgico contra 62% do grupo metadona. Conclui-se que não houve depressão cardiorrespiratória em nenhum dos grupos demonstrando a estabilidade cardiovascular dos protocolos, porém, a analgesia para o procedimento de ovariohisterectomia foi insuficiente em ambos os grupos, o que sugere que a dispersão cranial das drogas injetadas no espaço epidural foi insuficiente para alcançar terceira vertebra lombar, de onde se origina a inervação dos ovários, prejudicando a manipulação dos ovários Sufentanil O sufentanil é um opioide agonista sintético análogo do fentanil, mas de 5 a 10 vezes mais potente. Apresenta meia-vida plasmática em torno de 17 minutos e meia vida de eliminação de 2,2 a 4,6 horas (MARUCIO & COTES, 2012). Em comparação com a morfina, o sufentanil pela via epidural apresenta as vantagens de ampla margem terapêutica, alta afinidade aos receptores µ e baixos índices de efeitos adversos. Como desvantagens estão a alta lipossolubilidade e o baixo peso molecular, o que resulta em baixa

21 18 biodisponibilidade nos receptores opioides na medula espinhal, sequestro pela gordura epidural e rápida absorção sistêmica (ADAMI, 2012). NATALINI et al. (2011) compararam a qualidade e duração da analgesia, além das alterações cardiorrespiratórias resultantes da administração epidural de clonidina ou sufentanil em cães anestesiados com halotano submetidos a procedimento de ovariohisterectomia. Foram utilizadas 20 cadelas adultas divididas em dois grupos, o grupo clonidina (CLO) recebeu 150µg e o grupo sufentanil (SUF) recebeu 50 µg. Concentração alveolar mínima de halotano, frequência cardíaca e temperatura apresentaram diminuição em ambos os grupos. Houve queda significativa na frequência respiratória e no volume minuto no grupo sufentanil indicando depressão respiratória. No entanto este grupo apresentou menores escores de dor durante as 5h de avaliação. A redução da frequência cardíaca pode ser explicada pela redução no tônus do sistema nervoso simpático, visto que o sufentanil possui discreta atividade simpatolítica e vagotônica (BOVILL, 1993). Já os agonistas adrenérgicos de receptores α-2 podem causar bradicardia por efeito parassimpatomimético (MANTZ, 2000). 2.8 Associação de opioides a outras classes de fármacos A intensidade e a duração da analgesia obtida pela injeção epidural de opioides podem ser aumentadas com a administração concomitante de outras substâncias (VALADÂO et al., 2002) Anestésicos locais A administração de anestésicos locais em associação com opioides pode oferecer vantagens, já que o anestésico local produz bloqueio imediato, tanto sensitivo como motor, aliviando a dor e favorecendo, posteriormente, a ação analgésica de longa duração dos opioides (VALADÂO et al., 2002). A adição de anestésicos locais aos opioides pela via epidural mostrou aumentar a intensidade e a duração da analgesia, além de reduzir a dose de opioide e a incidência de efeitos indesejáveis e sedação (ALMEIDA et al. 2007).

22 19 ADAMI et al. (2012) avaliaram a analgesia e o bloqueio motor perioperatório utilizando a ropivacaína, sufentanil e efedrina pela via epidural em cães. Os 40 animais foram separados em 4 grupos: grupo R1(1mg/kg de ropivacaina a 0,5%), grupo R0,5(0,5mg/kg de ropivacaina a 0,25%), grupo SR0,5 (1µg/kg de sufentanil associado a 0,5mg/kg de ropivacaina a 0,25%), grupo SER0,5 (1µg/kg de sufentanil associado a 6µg/kg de epinefrina e a 0,5 de ropivacaina a 0,25%). Não houve diferenças estatísticas em pressão arterial e frequência cardíaca entre os grupos, nenhum grupo apresentou bradicardia e hipotensão. O grupo SER0,5 foi o que apresentou menores scores de dor, seguido pelo grupo R1. Todos os animais urinaram espontaneamente após 4 horas. O grupo SER0,5 mostrou menor bloqueio motor que o grupo R1. Os níveis séricos de ropivacaina foram maiores no grupo SR0,5 do que no grupo SER 0,5. Esses resultados podem ser explicados pelo fato de a epinefrina reduzir o fluxo sanguíneo no espaço epidural, reduzindo a absorção sistêmica do opioide e do anestésico local. No referido estudo, a adição de epinefrina foi eficaz em retardar a absorção sistémica da ropivacaína por cerca de 200 minutos após a injeção epidural, porém, teve pouco efeito sobre a concentração sérica do sufentanil Agonistas de receptores adrenérgicos α-2 A administração epidural de agonistas α-2 tem sido usada para produzir analgesia mais intensa e prolongada sem indução de ataxia. A associação desses agentes com a morfina aumenta o período de analgesia em cães (KEEGAN et al., 1995). O uso conjunto de agonistas α-2 e opioides pode ser de grande utilidade, já que as duas substâncias têm sítios de ligação específicos na medula espinhal (VALADÂO et al., 2002). A analgesia induzida por agonistas α-2 aplicados por via espinhal ocorre por meio da ativação dos adrenorreceptores α-2 pré-sinápticos localizados nas fibras C aferentes primarias que adentram as laminas superficiais do corno dorsal da medula espinhal (BUERKLE & YAKSH, 1998). A ativação desses receptores induz a síntese de proteína G diminuindo o influxo de cálcio, a liberação de neurotransmissores e a atividade nociceptiva (TAKANO et al., 1993).

23 20 A ativação dos heterorreceptores alfa-2, localizados nos neurônios pós-sinápticos de larga faixa dinâmica, os quais projetam seus axônios para as fibras aferentes primarias do corno dorsal, causa hiperpolarização dos neurônios, ativando canais de potássio acoplados a proteína G, produzindo analgesia espinhal mediada póssinapticamente (SKARDA & TRANQUILLI, 2013). Os efeitos mais evidentes da ativação dos adrenorreceptores α-2 espinhais, além de aumento do limiar nociceptivo, são bradicardia e hipotensão (SEDIGHI, 2003). Pode-se citar como exemplo de α-2 agonista a xilazina, a medetomidina e a dexmedetomidina (OTERO, 2005) Dissociativos Dos fármacos dissociativos, a cetamina é o fármaco mais estudado pela via epidural. A cetamina pela via epidural age por três possíveis mecanismos de ação. O primeiro é a sua ação como antagonista de receptores NMDA, podendo impedir hiperexcitabilidade durante a cirurgia e o período pós-cirúrgico, reduzindo a dor e a hiperalgesia. Um segundo mecanismo se baseia no bloqueio dos canais de sódio e potássio voltagem-dependentes, suprimindo a condução elétrica nas fibras nervosas, agindo como anestésico local. Essa ação como anestésico local é de curta duração. O terceiro mecanismo é a interação com subtipos de receptores opioides, propionato, cainato e GABA do tipo A (SKARDA & TRANQUILLI, 2013). Essa interação complexa da cetamina com os receptores dificulta a determinação do local especifico do efeito analgésico produzido pela cetamina (MARUCIO & COTES, 2012). VALADÂO et al. (2002b) avaliaram os efeitos analgésicos da cetamina ou morfina pela via epidural no período pós-operatório. Foram avaliados 14 cães mestiços. Os cães receberam injeção epidural de morfina (0,1mg/kg) ou cetamina (0,2mg/kg) diluídas em 0,3ml/kg de solução salina. Foi feita um incisão experimental no coxim plantar com o intuito de realizar o teste de von Frey. O teste de von Frey é realizado tocando a região próxima a incisão com filamentos de diferentes diâmetros, dos mais finos para os mais grossos. O grau de dor aumenta quando se aumenta o diâmetro do filamento. O limiar de sensibilidade

24 21 estaria entre o valor do filamento de maior diâmetro que não produziu resposta e o filamento de menor diâmetro que produziu resposta aversiva. No grupo morfina o período de latência foi de 30 minutos, persistindo o efeito analgésico até o fim da avaliação (24h) enquanto que no grupo cetamina observou-se aumento progressivo da resposta a dor à estimulação pelos filamentos de von Frey desde os 90 minutos até 24 horas. Concluiu-se que a morfina teve maior período de ação do que cetamina, que forneceu analgesia por 90 minutos. As doses sugeridas dos fármacos utilizados pela via epidural estão resumidas no quadro 2. QUADRO 2- Fármacos mais utilizados pela via epidural, com suas respectivas classificações, doses e duração de analgesia. Fármaco Classificação Dose Latência Analgesia Morfina Metadona Butorfanol Buprenorfina Fentanil Sufentanil Opioide agonista total Opioide agonista total Opioide agonistaantagonista Opioide agonista parcial Opioide agonista total Opioide agonista total Xilazina Agonista α2 0,02 a 0,25 mg/kg Bupivacaina Anestésico local 0,1 mg/kg 30 a a 24 horas minutos 0,2-0,3 20 minutos 4 a 9 horas 0,25mg/kg 10 a 20 minutos 10 a 20 µg/kg 50 a 60 minutos 1 a 5 µg/kg 10 a 20 minutos 0,7 a 1µg/kg 10 a 15 minutos 10 a 30 minutos 1 mg/kg 10 a 20 minutos Cetamina Dissociativo 2 mg/kg 5 a 10 minutos Fonte: MARUCIO & COTES (2012), OTERO (2005). 1 a 4 horas 8-24 horas 3 a 5 horas 1 a 4 horas 2 a 5 horas 4 a 6 horas 1 a 4 horas 2.9 Efeitos adversos Depressão respiratória

25 22 A depressão respiratória é caracterizada como baixa frequência respiratória, altos valores arteriais de PaCO 2, baixos níveis de saturação de oxihemoglobina, diminuição do nível de consciência, aumento do nível de sedação, resposta ventilatória deprimida em situação de hipóxia e hipercapnia e necessidade de tratamento com naloxona (KO et al., 2003). Os fatores associados à depressão respiratória são o uso de opioides hidrofílicos, doses totais altas, doses repetidas e a administração concomitante de opioides por via parenteral (ETCHES et al., 1989). Há tempos, acreditava-se que a depressão respiratória durante a anestesia epidural era causada pela interação entre o opioide no liquido cefalorraquidiano e os receptores de opioides na medula ventral. Recentemente foi identificado o complexo prebötzinger, localizado na medula espinhal e responsável pela diminuição no drive respiratório após a administração sistêmica de opioides. Neurônios no complexo prebötzinger que expressam receptores de neurocinina-l são seletivamente inibidos por opioides e, portanto, são os mediadores da depressão respiratória induzida por esses fármacos (SULTAN, et al, 2011). A depressão respiratória é classificada como precoce (< 2 horas) ou tardia (> 2 horas), em relação à administração epidural do opioide. A depressão respiratória tardia é um fenômeno associado a opioides hidrofílicos, principalmente a morfina, pois permanece por longos períodos no liquido cefalorraquidiano podendo ocorrer progressão cranial do fármaco até o tronco encefálico. Em cães e gatos a dose da morfina via epidural é de 0,1 mg/kg, o período de latência é de 20 a 60 minutos e o período de duração é de 16 a 24 horas (FANTONI, 2012). A depressão respiratória da morfina é dose-dependente, o que explicaria o fato de baixas doses apresentarem baixa incidência deste efeito indesejado (SULTAN et al.,2011). Os opioides lipofílicos, como, por exemplo, o fentanil, têm menor efeito sob a função respiratória do que os opioides hidrofílicos, mas a depressão respiratória precoce é mais comumente observada após a administração dos lipofílicos. A depressão respiratória precoce pode ter menor importância que a depressão tardia, quando a injeção epidural for realizada antes da cirurgia, já que,

26 23 nesse caso, o paciente estará sendo monitorizado continuamente (SINATRA, 1993, citado por VALADÃO et al., 2002). A incidência de depressão respiratória profunda após administração epidural de fentanil é muito baixa (JEFFREY & GRASS, 1992). O tratamento da depressão respiratória inclui o fornecimento de oxigênio ao organismo, evitando assim a hipóxia, além do uso de antagonistas opioides. O uso da naloxona pode levar a perda da analgesia, resultando em dificuldade no manejo da dor. Além disso, pode ocorrer renarcotização devido à curta meia vida da naloxona (TAFF, 1983, citado por CHUMBLEY & THOMAS, 2010). O uso da naloxona tem sido discutido em função dos efeitos adversos da reversão da analgesia e liberação de catecolaminas. Estes efeitos adversos incluem dor, estimulação psicológica e resposta simpaticomimética (TAFF, 1983, citado por CHUMBLEY & THOMAS, 2010). Para cães e gatos, recomenda-se a administração lenta e diluída da naloxona na dose de 0,04 a 1 mg/kg (OTERO, 2005). ALBERSON et al. (2011) realizaram experimento com 16 cães que passariam por esplenectomia, os animais foram separados em 2 grupos, o primeiro grupo recebeu morfina epidural 0,1mg/kg e o segundo grupo recebeu a morfina 0,1mg/kg mais uma dose de 0.25 mg/kg de bupivacaina a 0.167%. Foram avaliadas função motora e dor por meio de uma pontuação numérica da Universidade de Melbourne Pain Scale (UMPS). Hemogasometria arterial foi realizada a cada duas horas após a administração epidural para verificar se havia comprometimento respiratório. Não houve diferenças estatisticamente significativas em escores motores, escore de dor, quantidade de resgate analgésico e PaCO2 entre os grupos de tratamento. Nenhum cão demonstrou depressão respiratória ou disfunção motora profunda durante o estudo Retenção urinária A micção normal é uma função reflexa da coluna vertebral com mediação do tronco cerebral caudal. Os sinais de estiramento da bexiga pela urina são recebidos no músculo detrusor, essa informação sensorial é passada

27 24 através do nervo pélvico para a medula sacral espinhal e tronco cerebral. A seguir, os sinais de contração do detrusor são retransmitidos através de axônios eferentes parassimpáticos pelo nervo pélvico. A micção é facilitada pelo relaxamento da bexiga e da uretra proximal, através da inibição de neurônios simpáticos alfa-adrenérgicos (de LAHUNTA, 1983 citado por HERPENGER,1998). A retenção urinária após administração epidural ou parenteral de opioides em cães tem sido atribuída à perda do tônus no músculo detrusor, devido ao bloqueio parassimpático (HENDRIX et al., 1996). A morfina liga-se aos receptores opioides µ e na medula espinhal, inibindo os axônios parassimpáticos eferentes do nervo pélvico, os quais controlam a contração do músculo detrusor, produzindo hipotonicidade da bexiga e distensão por retenção urinária. Os receptores não intervêm neste processo (YAKSH, 1993; HERPERGER, 1998). A retenção urinária causada por administração de opioides pela via epidural é relatada em 10 a 15 % na literatura humana (DARRA et al., 2009) e menos de 11% na literatura veterinária (LYNCH.et al, 2001). SONG et al. (2011), descreveu um relato de caso sobre uma suspeita de doença urinária crônica e disfunção intestinal causada por morfina pela via epidural em um gato com suspeita de linfoma intestinal. Foi administrado 0,43 ml (0,43 mg) de morfina diluído em 0,86ml de solução salina pela via epidural. Quatro dias após a alta o animal retornou com incontinência urinária e ausência de peristaltismo intestinal. O exame neurológico revelou um déficit no reflexo do períneo e tônus anal. O animal desenvolveu infecção urinária seis e dez meses após a cirurgia. Neste caso é possível que a retenção urinária tenha ocorrido inicialmente por causa da administração de morfina pela via epidural, e posteriormente, a hipotonia da bexiga associada a retenção urinaria tenha lesionado o musculo detrusor causando dano a elasticidade da bexiga urinaria. A administração intratecal de fentanil causa relaxamento da bexiga, produzindo, também, um marcante efeito relaxante na uretra, quando comparado com a morfina, buprenorfina e metadona. A buprenorfina não apresenta efeito algum sobre essas estruturas. A conclusão dos autores aponta que o relaxamento uretral ocasionado pelo fentanil poderia prevenir a distensão excessiva da bexiga associada à retenção urinária. Essas características fazem desses dois opioides

28 25 os mais apropriados nos pacientes em que as complicações urinárias devem ser evitadas particularmente (DRENGER & MAGORA, 1989) Prurido O prurido é outro possível efeito adverso induzido pela administração epidural de morfina e parece ser dose dependente. A frequência de apresentação no homem varia entre 90 e 100%, para a dose total de 10 mg, e entre 1 e 28%, para doses totais entre 2 e 5 mg. A explicação para esse fenômeno ainda não é clara. Suspeita-se que a causa seja a alteração da modulação do sistema sensorial cervical, ocasionada pela difusão cranial do opioide. Para alguns autores, a liberação de histamina (ocasionada pelos conservantes presentes na substância injetada) não tem um papel importante; mas para outros é evidente a participação desses agentes no processo, após injeção epidural de morfina (McMURPHY, 1993). O uso de anti-histamínicos é questionável, embora o uso de difenidramina possa, eventualmente, aliviar os sinais. A naloxona pode ser usada, apesar de existirem relatos de ineficácia com este procedimento (CASTRO et al., 1991). Doses sub-hipnóticas de propofol têm sido usadas para controlar o prurido nestes casos, tendo-se sucesso em aproximadamente 85% dos pacientes. O propofol produz marcada depressão dos cornos ventral e dorsal da medula espinhal, tendo sido postulado que sua ação antipruriginosa é devido à inibição da transmissão pós-sináptica. O propofol é um modulador do receptor de GABA e pode exercer o seu efeito antipruriginoso no cérebro (GENT et al., 2013). A dose de propofol usada nesses casos não produz sedação, hipnose ou diminuição da intensidade da analgesia.(mcmurphy, 1993). GENT et al (2013) relataram dois casos de prurido após administração de morfina pela via neuraxial em gatos em procedimento cirúrgico ortopédico. O primeiro gato recebeu a morfina pela via intratecal e o segundo pela via epidural. O prurido foi observado de 3 horas e meia a 4 horas após injeção epidural. No gato que recebeu a morfina pela via epidural realizou-se infusão continua de medetomidina na dose de 1 a 1,5µg/ kg por hora. O resultado foi que com a dose