PESQUISA BRISA: estudo de coorte para investigação de nascimento pré-termo e saúde da criança

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1 PESQUISA BRISA: estudo de coorte para investigação de nascimento pré-termo e saúde da criança Marizélia Rodrigues Costa Ribeiro 1 Antônio augusto Moura da Silva 2 Rosângela Fernandes Lucena Batista 3 Vanda Maria Ferreira Simões 4 Objetivos: apresentar justificativas, objetivos e planejamento da coorte BRISA no município de São Luís, descrever os procedimentos metodológicos realizados e analisar resultados relacionados ao nascimento pré-termo e à saúde da criança. Justificativa: nascimento pré-termo é o problema perinatal atual mais importante, pois está associado à morbidade e mortalidade significativas no início da vida. É a principal causa de mortalidade infantil no Brasil e suas causas ainda precisam ser estabelecidas. Nos estudos de coorte de São Luís de 1997/98 e de Ribeirão Preto de 1978/79 e 1994, várias hipóteses que relacionam exposições no início da vida e doenças crônicas foram testadas. Resultados reforçaram a necessidade de iniciar nova coorte de nascimentos, para coletar mais informações do período perinatal e também material biológico, além de realizar seguimentos mais próximos. Os estudos de coorte têm sido fundamentais para se estudar os efeitos das exposições ocorridas ao longo da vida na saúde do adulto. São mais adequados para avaliar a relação entre exposições passadas e eventos atuais, pois as informações são coletadas de forma prospectiva e as exposições e desfechos são registradas próximas do seu acontecimento, diminuindo o viés de memória. A coorte de Nascimento Brasileira Ribeirão Preto e São Luís (BRISA), iniciada em 2010, consistiu de dois grandes subprojetos. O primeiro avaliou novos fatores de risco para prematuridade como componentes de duas cadeias de causalidade, as hipóteses neuroendócrina e imunoinflamatória. Elas foram testadas em estudo caso-controle aninhado em uma coorte iniciada no 5º mês do pré-natal, em amostra de conveniência, abrangendo 3000 nascimentos em duas cidades, São Luís (MA) e Ribeirão Preto (SP). Esta coorte foi reentrevistada por ocasião do nascimento e no 2º ano de vida. No segundo subprojeto, duas coortes de nascimento representativas das populações dos municípios de São 1 Doutora. Universidade Federal do Maranhão (UFMA). marizelia13@gmail.com 2 Doutor. Universidade Federal do Maranhão (UFMA). aasilva@elo.com.br 3 Doutora. Universidade Federal do Maranhão (UFMA). 4 Doutora. Hospital Universitário da Universidade Federal do Maranhão (HUUFMA).

2 Luís e Ribeirão Preto foram estabelecidas, sendo investigados todos os nascimentos em Ribeirão Preto (cerca de 7500) e um terço dos nascimentos de São Luís (cerca de 6000) durante um ano. Neste último subprojeto, estão sendo realizados estudos perinatais cujas estimativas poderão ser comparadas com as coortes anteriores. Além disso, estão sendo investigados aspectos do crescimento, desenvolvimento, amamentação e infecções infantis, acesso, uso e financiamento de serviços de saúde e fatores de risco precoces para doenças crônicas. O trabalho de campo aconteceu em dois momentos: por ocasião do parto e no segundo ano de vida da criança. Conteúdos específicos: Profª. Dra. Vanda Maria Ferreira Simões apresentará a fundamentação teórica para a realização da coorte de Nascimento Brasileira Ribeirão Preto e São Luís (BRISA). Profª. Dra. Rosângela Fernandes Lucena Batista apresentará o planejamento antes e durante trabalho de campo, indicando como os impasses foram superados. Profª. Dra. Marizélia Rodrigues Costa Ribeiro descreverá o trabalho de campo no município de São Luís, apresentando impasses e alternativas para superação de dificuldades. Prof. Dr. Antônio Augusto Moura da Silva analisará resultados da coorte BRISA relacionados ao nascimento pré-termo e à saúde da criança para o município de São Luís.

3 COORTE DE NASCIMENTO BRASILEIRA RIBEIRÃO PRETO E SÃO LUÍS (BRISA): nascimento pré-termo e saúde da criança no município de São Luis Marizélia Rodrigues Costa Ribeiro 5 Antônio augusto Moura da Silva 6 Rosângela Fernandes Lucena Batista 7 Vanda Maria Ferreira Simões 8 RESUMO: prematuridade é a principal causa de mortalidade infantil no Brasil e suas causas ainda precisam ser estabelecidas. Exposições a fatores de risco no início da vida foram relacionados a doenças crônicas. Os estudos de coorte são mais adequados para avaliar a relação entre exposições passadas e eventos ao longo da vida. A coorte de Nascimento Brasileira Ribeirão Preto e São Luís (BRISA), iniciada em 2010, consistiu em dois subprojetos. O primeiro avaliou novos fatores de risco para prematuridade e o segundo investiga aspectos do crescimento/desenvolvimento, nutrição, infecções, uso de serviços de saúde e fatores de risco precoces para doenças crônicas. Palavras chaves: Doença crónica. Gravidez. Nascimento prematuro. Risco. Políticas Públicas. ABSTRACT: prematurity is the leading cause of infant mortality in Brazil and its causes need to be established yet. Exposure to risk factors early in life were related to chronic diseases. Cohort studies are best suited to evaluate the relationship between past exhibitions and events throughout life. The Brazilian Ribeirão Preto and São Luís birth cohort (BRISA), which began in 2010, consisted of two subprojects. The first evaluated new risk factors for prematurity and the second investigates aspects of growth/development, nutrition, infections, use of health services and early risk factors for chronic diseases. Keywords: Chronic disease. Pregnancy. Premature birth. Risk. Public policies. 5 Doutora. Universidade Federal do Maranhão (UFMA). marizelia13@gmail.com 6 Doutor. Universidade Federal do Maranhão (UFMA). aasilva@elo.com.br 7 Doutora. Universidade Federal do Maranhão (UFMA). 8 Doutora. Hospital Universitário da Universidade Federal do Maranhão (HUUFMA).

4 1. INTRODUÇÃO Os estudos de coorte são mais adequados para avaliar a relação entre exposições passadas e eventos atuais pois as informações são coletadas de forma prospectiva, em sua maioria, e as exposições e desfechos são registradas próximas do seu acontecimento, diminuindo o viés de memória. Têm sido fundamentais para se estudar os efeitos das exposições ocorridas ao longo da vida na saúde do adulto (PEREIRA, 2008). Nessa perspectiva, em 2007, pesquisadores da Universidade Federal do Maranhão e da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto planejaram toda a metodologia para a coorte de Nascimento Brasileira Ribeirão Preto e São Luís (BRISA), iniciada em 2010, que reuniu dois grandes subprojetos. Com o primeiro, se avaliou novos fatores de risco para prematuridade como componentes de duas cadeias de causalidade, as hipóteses neuroendócrina e imuno-inflamatória. O segundo está investigando aspectos do crescimento/desenvolvimento, nutrição, infecções, uso de serviços de saúde e fatores de risco precoces para doenças crônicas. O BRISA teve como objetivo geral investigar novos fatores na etiologia da prematuridade, utilizando-se abordagem integrada e colaborativa em duas cidades brasileiras em duas coortes de nascimento (uma de conveniência, iniciada no prénatal) e outra representativa da população ao nascimento. Na coorte iniciada no pré-natal, os objetivos específicos, entre outros, foram os seguintes: a) Testar novas hipóteses (neuroendócrina e imunoinflamatória) para a etiologia da prematuridade utilizando-se modelagem causal hierárquica; b) Estimar a associação da violência doméstica e familiar dos tipos física e sexual e prematuridade; c) Estudar até que ponto a experiência de discriminação racial promove alterações no organismo materno que possam desencadear parto prematuro; d) Avaliar a influência do estresse materno durante a gestação no nascimento de bebês prematuros; e) Avaliar a associação entre infecções maternas (vaginose bacteriana e infecção urinária) e o desencadeamento do parto prematuro; f) Avaliar a relação entre infecção periodontal, presença de lesões de cárie e de infecções endodônticas na cavidade bucal da gestante e a ocorrência de parto prematuro; g) Avaliar o papel de polimorfismos em genes envolvidos em duas vias patogênicas de parto prematuro e testar interações genético-ambientais a fim de entender melhor a

5 etiologia da prematuridade; h) Determinar a frequência de polimorfismos nos genes candidatos que codificam o fator de necrose tumoral e o hormônio liberador de corticotrofina; i) Avaliar se os genótipos variantes maternos e fetais estão associados ao maior risco de ocorrência de parto prematuro; e j) Estudar se a corioamnionite é uma etapa presente no desencadeamento de parto prematuro na vigência de infecções. Já na coorte iniciada no nascimento, se pretendeu: a) Estimar as taxas de prematuridade, natimortalidade, mortalidade infantil e cesariana em São Luís e Ribeirão Preto e comparar com taxas obtidas em coorte anterior (Ribeirão Preto 1994 e São Luís 1997/98); b) Estimar a contribuição dos fatores de risco clássicos para a prematuridade; c) Estimar a associação entre intervenção médica e taxa de prematuridade; e d) Estimar a prevalência de infecções maternas congênitas por toxoplasmose e citomegalovírus e sua associação com a prematuridade. O presente artigo apresenta as justificativas para a realização da coorte BRISA. 2. DESENVOLVIMENTO O nascimento pré-termo é o problema perinatal atual mais importante, pois está associado à morbidade e mortalidade significativas no início da vida (MATTISON et al., 2001; KRAMER, 2003). Sua prevalência é elevada e está aumentando em países desenvolvidos (JOSEPH et al., 2002) e em algumas cidades brasileiras (BARROS et al., 2005). No Brasil, com as informações provenientes do SINASC (Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos) não é possível estimar sua prevalência devido à baixa confiabilidade dos dados referentes a este indicador (SILVA et al., 2001c; THEME-FILHA et al., 2004). Sendo assim, são necessários estudos populacionais para se avaliar a sua prevalência e evolução ao longo do tempo. Prematuridade é a principal causa de mortalidade infantil no Brasil e suas causas ainda necessitam ser estabelecidas (BRASIL, 2012; WHO, 2006). O parto prematuro pode ser espontâneo ou medicamente induzido. Dentre os espontâneos existem dois subtipos: precedido por trabalho de parto prematuro ou devido à ruptura prematura de membranas (MATTISON et al., 2001). O aumento recente na intervenção médica está contribuindo para o aumento na prevalência do nascimento

6 prematuro (KRAMER, 2003). Uma parcela dos partos prematuros medicamente induzidos parece ser incorretamente indicada, provocando prematuridade iatrogênica (BARROS et al., 2005). No Brasil, observa-se uma verdadeira epidemia de cesárea, que tem sido associada a índices extremamente elevados de nascimentos prematuros (BETTIOL et al., 2000), alguns ocorrendo sem razão médica aparente (GOMES et al., 1999). É desconhecido dentre os nascimentos prematuros o percentual daqueles com indicação médica correta ou iatrogênicos. Também se desconhece o quanto do aumento da prematuridade pode ser atribuído à intervenção abusiva. A etiologia da prematuridade não é bem conhecida. Muitos fatores de risco clássicos como infecções, partos múltiplos, hipertensão induzida pela gravidez, tabagismo materno e uso de drogas ilícitas na gravidez, trabalho extenuante, baixo índice de massa corporal, ganho de peso insuficiente na gravidez, baixa escolaridade, raça negra, história anterior de nascimento prematuro têm sido responsabilizados por apenas um terço dos partos prematuros (KRAMER et al., 2000). Esses fatores parecem ser marcadores de causas mais proximais (WADHWA et al., 2001) que precisam ser identificadas. Nenhuma intervenção atual tem produzido impacto apreciável na redução do nascimento pré-termo (JOHNSTON et al., 2001). Há necessidade de se explorar novas hipóteses e mecanismos de causalidade usando-se abordagem integrada, colaboração entre grupos de pesquisa e abordagens teórico-metodológicas menos fragmentadas. Com base nessas considerações, pesquisadores do BRISA reconheceram a necessidade de avaliar novos fatores de risco para a prematuridade: experiências de discriminação racial, estresse durante a gestação, violência doméstica contra a mulher, falta de suporte social, infecções maternas e materno-fetais, alterações nas concentrações de metaloproteinases em secreção vaginal, susceptibilidade genética e intervenção médica. Serão também estudados mediadores inflamatórios e corioamnionite. Estes fatores de risco estão sendo avaliados como componentes de três cadeias de causalidade, mediadas por aspectos nutricionais: as hipóteses neuroendócrina, imuno-inflamatória e intervenção médica. Além disso, estão sendo investigados crescimento, desenvolvimento, amamentação e infecções, acesso, uso e financiamento de serviços de saúde no primeiro ano de vida e fatores de risco precoces para doenças crônicas. A coorte foi

7 investigada inicialmente em dois momentos: por ocasião do parto e por volta do segundo ano de vida da criança. Pretende-se, posteriormente, entrevistar a coorte na idade escolar, aos 20 anos e depois de 10 em 10 anos. Neste subprojeto, foram coletadas amostras biológicas ao nascimento e no segundo ano de vida para estudos genéticos e outros que não puderam ser feitos nas coortes anteriores. 2.1 Racismo, experiências de discriminação racial e prematuridade A participação de fatores socioeconômicos e comportamentais para explicar os achados de maior prematuridade/baixo peso ao nascer no grupo das mulheres negras tem sido objeto de diversos estudos (BERG et al., 2001). Giscombé e Lobel, fazendo uma revisão dos estudos que avaliaram a influência de fatores comportamentais e socioeconômicos nas condições de nascimento, observaram que variáveis como renda, escolaridade, ocupação, idade, estado civil, fumo, uso de álcool e assistência pré-natal, após passarem por controle estatístico, não foram suficientes para justificar completamente as maiores taxas de prematuridade/baixo peso ao nascer em mulheres negras (GISCOMBÉ & LOBEL, 2005). Tais resultados sugerem que talvez existam outros fatores também responsáveis pela explicação do fenômeno. 2.2 Estresse durante a gestação e prematuridade Nas últimas décadas, cresceu a evidência de que o estresse materno prénatal é um potente fator de risco para os resultados adversos do nascimento. O efeito do estresse materno no nascimento prematuro pode estar mediado por fatores biológicos, comportamentais e sociais (WARREN et al., 2006). As variáveis psicossociais, entre as quais, os recursos pessoais e as variáveis socioeconômicas e culturais, parecem estar associadas a maior ou menor ocorrência de complicações durante a gravidez, não só pela sua ação direta como também pelo fato de serem agravantes da ansiedade e do estresse (CONDE & FIGUEIREDO, 2005).

8 Alguns estudos levantam a hipótese de que os efeitos do estresse materno durante a gestação nos resultados do nascimento e desenvolvimento pós-natal estão relacionados ao tempo de exposição aos fatores estressantes e intensidade desse quadro (LAPLANTE et al., 2004). 2.3 Violência doméstica contra a mulher e prematuridade Menezes e colaboradores, entrevistando 420 puérperas, em uma maternidade de nível terciário no Estado de Pernambuco, objetivando, entre outros interesses, determinar os resultados perinatais da violência doméstica na gestação ou até um ano antes do parto, afirmam não ter havido associação significativa com prematuridade, baixo peso ao nascer, escores de Apgar no primeiro e quinto minutos e freqüência de natimortos. Por outro lado, a freqüência de neomortos foi mais de quatro vezes maior (9,1% versus 2,2%) entre as vítimas de violência (MENEZES et al., 2003). Em um estudo de coorte realizado com gestantes adolescentes australianas, que acompanhou 537 pacientes na primeira consulta pré-natal e antes do parto, sendo 157 (29,2%) vítimas de violência doméstica e 380 (70,8%) controles, não mostrou diferenças estatisticamente significantes com relação à incidência de complicações obstétricas antes do parto, entre os dois grupos. Porém, diagnosticou maior incidência de problemas neonatais em filhos de mulheres vítimas da violência doméstica, tais como ganho de peso inadequado, dificuldades para amamentar, icterícia, suspeita ou quadro de sepsis e irritabilidade/possível síndrome da abstinência pelo álcool (QUINLIVAN & EVANS, 2001). Um outro estudo realizado em um Estado da Índia, quando foram entrevistados casais, tendo como um dos objetivos explorar a associação entre violência física e sexual impetrada pelo parceiro e fatores de risco para mortalidade perinatal, neonatal, pós-natal e em menores de dois anos, encontrou-se risco 2,59 vezes maior de mortalidade perinatal e neonatal em filhos de mulheres vítimas de violência domésticas que entre as não-vitimizadas (AHMED et al., 2006).

9 2.4 Suporte social, rede de apoio social e prematuridade A rede social de apoio das mulheres grávidas, atendidas durante o prénatal, vem sendo destacada como um dos fatores responsáveis pela manutenção do equilíbrio e da dinâmica familiar, principalmente durante períodos de transição decorrentes do nascimento de seus filhos (DESSEN & BRAZ, 2000). Brito e Koller definem rede de apoio social como sendo o conjunto de sistemas e de pessoas significativas que compõem os elos de relacionamentos recebidos e percebidos do indivíduo (BRITO & KOLLER, 1999). Newcomb afirma que a rede de apoio social é dinâmica e construída em todas as fases da vida. O mesmo autor aponta ainda que um alto nível de apoio social pode melhorar o funcionamento pessoal e proteger o indivíduo de efeitos negativos causados por adversidade e estresse (NEWCOMB, 1990). Um adequado suporte social proporciona apoio a alguns momentos particularmente diferenciados no decorrer da vida dos seres humanos, como por exemplo, os períodos de gravidez, parto e puerpério, propiciando às mulheres gestantes maior controle do ambiente e autonomia, fornecendo esperança, apoio e proteção (DESSEN & BRAZ, 2000). 2.5 Infecções maternas, materno-fetais e prematuridade Estudos recentes têm demonstrado que várias infecções, incluindo doença periodontal (XIONG et al., 2006), vaginose bacteriana (THORSEN et al., 2001) e infecções urinárias (ROMERO et al., 1989) podem ser fatores de risco para partos prematuros e baixo peso ao nascer, os quais são causas significativas de morbidade e mortalidade. Essas infecções desencadeiam respostas inflamatórias na mãe e nos tecidos fetais as quais podem levar à produção de prostaglandinas, aumento da contratilidade miometrial, ruptura da membrana fetal e, consequentemente, parto prematuro (SCANNAPIECO et al., 2003; PIZZO et al., 2005; PRETORIUS et al., 2007). Assim, a pesquisa destas infecções/microorganismos no trato genital inferior de gestantes é importante para determinar a sua ocorrência durante a gestação e também para avaliar a associação entre a presença/colonização

10 bacteriana, produção de marcadores inflamatórios e a ocorrência do trabalho de parto pré-termo. 2.6 Infecções da cavidade bucal e prematuridade Embora não esteja claro o mecanismo exato da associação entre parto prematuro e doença periodontal, acredita-se que a presença de infecção durante a gestação pode alterar a ação das citocinas e a regulação dos hormônios maternos, podendo resultar em trabalho de parto precoce (TUCKER, 2006). Nesse sentido há evidências de que bactérias orais podem invadir o tecido placentário e desencadear respostas inflamatórias, as quais irão resultar na liberação de moléculas envolvidas no processo do parto prematuro (KATZ et al., 2006). Patógenos de origem periodontal têm sido apontados como possíveis responsáveis por essa associação (OFFENBACHER et al., 2006). Além do processo de inflamação inespecífico, algumas bactérias específicas do periodonto têm sido apontadas como principais responsáveis por estas associações, tais como Porphyromonas gingivalis e Fusobaterium spp. Além destas bactérias associadas a doenças periodontais, outros patógenos orais (DASANAYAKE et al., 2005), inclusive Streptococcus mutans, responsável pela doença cárie, podem estar presentes na cavidade aminiótica (MORENCY et al., 2006). Assim é levantada a hipótese de que outras infecções orais, além da doença periodontal, como cárie e infecções endodônticas, possam estar associadas ao parto prematuro. Desta forma, embora a associação entre infecções bucais e prematuridade seja biologicamente plausível, ainda não existem evidências empíricas suficientes de tal associação. 2.7 Soroprevalência materna, incidência de infecção congênita por citomegalovírus e fatores maternos associados à transmissão de infecção A infecção congênita pelo citomegalovírus (CMV) é considerada como uma das causas mais importantes de seqüelas neurológicas, e especialmente de surdez neurossensorial na infância. Vários fatores interferem na dinâmica do processo de infecção materna e de transmissão da infecção no período intra-interino, assim como

11 na ocorrência de doença fetal, neonatal ou infantil (GAYTANT et al., 2002). Contrastando com outras infecções congênitas virais como a rubéola, a infecção congênita pelo CMV pode ocorrer em mulheres com imunidade pré-concepcional. Dessa maneira, a incidência de infecção e doença congênita por esse agente depende das características epidemiológicas populacionais. É muito provável que não se possa simplesmente transpor o conhecimento adquirido em populações de países desenvolvidos para a de países em desenvolvimento, considerando-se a interação de diferentes fatores populacionais, virais e imunológicos de mulheres de idade fértil. 2.8 Suscetibilidade genética e prematuridade A suscetibilidade genética é importante para considerar se um indivíduo portador de uma determinada variação genética tem um maior risco de ser afetado por um determinado evento. Os marcadores de suscetibilidade podem ser incorporados em modelos epidemiológicos como modificadores efetivos de interações genéticoambientais em relação a indivíduos controles. As infecções têm sido então consideradas fontes persistentes de estímulo capazes de desencadear resposta inflamatória em indivíduos susceptíveis geneticamente (ANDREWS et al., 2000; PRETORIUS et al., 2007). Desse modo, indivíduos geneticamente predispostos a responder a infecções com uma intensa resposta inflamatória podem ter um risco aumentado de ter um parto prematuro (WANG et al., 2001; MOORE et al., 2004). Os recentes avanços no conhecimento sobre o processo infeccioso e a genética do sistema imunológico têm trazido respostas e novas perguntas sobre o papel dos variantes genéticos na etiologia da prematuridade. 2.9 Intervenção médica e prematuridade A taxa de cesáreas no Brasil é uma das mais altas do mundo. Recentemente, dois estudos populacionais realizados em Ribeirão Preto e Pelotas detectaram um grande aumento da taxa de prematuridade em anos recentes (BETTIOL et al., 2000; SILVA et al., 2004; BARROS et al., 2005). Este aumento foi paralelo à elevação de intervenções médicas, principalmente cesarianas (GOMES et

12 al., 1999) e há indicações de que o aumento no uso de cesáreas esteja relacionado ao aumento da taxa de prematuridade (BETTIOL et al., 2000). No Brasil, a conveniência médica está muito associada com a realização de cesárea. O risco de cesariana é mais elevado em alguns hospitais e para certos médicos. Mulheres de maior escolaridade, de menor risco obstétrico e atendidas pelo mesmo médico no pré-natal e no parto têm maior probabilidade de cesárea (GOMES et al., 1999). 3. CONCLUSÃO Nos estudos de coorte de São Luís de 1997/98 e de Ribeirão Preto de 1978/79 e 1994, várias hipóteses que relacionaram exposições no início da vida e doenças crônicas foram testadas. Resultados reforçaram a necessidade de iniciar nova coorte de nascimentos, para coletar mais informações do período perinatal e também material biológico, além de realizar seguimentos mais próximos. REFERÊNCIAS AHMED, S; KOENIG, MA; STEPHENSON, R. Effects of domestic violence on perinatal and early-childhood mortality: evidence from north India. Am J Public Health, v.96, n.8, Aug, p , ANDREWS, WW; HAUTH, JC; GOLDENBERG, RL. Infection and preterm birth. Am J Perinatol, v.17, n.7, p , BARROS, FC; VICTORA, CG; BARROS, AJ; SANTOS, IS; ALBERNAZ, E; MATIJASEVICH, A. The challenge of reducing neonatal mortality in middle-income countries: findings from three Brazilian birth cohorts in 1982, 1993, and Lancet, v.365, n.9462, Mar 5-11, p , BERG, CJ; WILCOX, LS; D'ALMADA, PJ. The prevalence of socioeconomic and behavioral characteristics and their impact on very low birth weight in black and white infants in Georgia. Matern Child Health J, v.5, n.2, Jun, p.75-84, 2001.

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17 COORTE DE NASCIMENTO BRASILEIRA RIBEIRÃO PRETO E SÃO LUÍS (BRISA): metodologia nas cortes pré-natal e nascimento Marizélia Rodrigues Costa Ribeiro 9 Antônio augusto Moura da Silva 10 Rosângela Fernandes Lucena Batista 11 Vanda Maria Ferreira Simões 12 RESUMO: os estudos de coorte são mais adequados para avaliar a relação entre exposições passadas e eventos ao longo da vida. A coorte de Nascimento Brasileira Ribeirão Preto e São Luís (BRISA), iniciada em 2010, avaliou novos fatores de risco para prematuridade e investiga aspectos do crescimento/desenvolvimento, nutrição, infecções, uso de serviços de saúde e fatores de risco precoces para doenças crônicas. As coletas de dados foram realizadas no pré-natal, no nascimento e no segundo ano de vida da criança. Palavras chaves: Doença crônica. Estudos de Coortes Gravidez. Nascimento prematuro. Risco. ABSTRACT: cohort studies are best suited to evaluate the relationship between past exhibitions and events throughout life. The Brazilian Ribeirão Preto and São Luís birth cohort (BRISA), which began in 2010, evaluated new risk factors for prematurity and investigates aspects of growth/development, nutrition, infections, use of health services and early risk factors for chronic diseases. The data collections were carried out in prenatal, birth and the second year of the child's life. Keywords: Chronic disease. Cohort studies. Pregnancy. Premature birth. Risk. 9 Doutora. Universidade Federal do Maranhão (UFMA). marizelia13@gmail.com 10 Doutor. Universidade Federal do Maranhão (UFMA). aasilva@elo.com.br 11 Doutora. Universidade Federal do Maranhão (UFMA). 12 Doutora. Hospital Universitário da Universidade Federal do Maranhão (HUUFMA).

18 1. INTRODUÇÃO Os estudos de coorte são os métodos mais adequados para avaliar a relação entre exposições passadas e eventos atuais visto que as informações são coletadas de forma prospectiva, em sua maioria, e as exposições e desfechos são registradas próximas do seu acontecimento. Com isso, diminui-se o viés de memória. Têm sido fundamentais para se estudar efeitos das exposições ocorridas ao longo da vida na saúde do adulto (MEDRONHO, 2009; PEREIRA, 2008). Nos estudos de coorte, parte-se da exposição para o efeito que se quer investigar. Nesse tipo de pesquisa, um grupo de pessoas é selecionado, informações de interesse são coletadas e esse grupo é acompanhado para identificar aqueles que irão desenvolver doenças e os fatores associados a elas (MEDRONHO; BLOCH, 2009; PEREIRA, 2008). Em seus modelos mais simples, formam-se grupos de pessoas expostas (grupo de estudo) e não expostas (grupo controle) ao risco de adoecimento. Em cada um desses grupos, serão avaliados os doentes e não-doentes (MEDRONHO; BLOCH, 2009; PEREIRA, 2008). É possível realizar em uma coorte, estudos com outros métodos de estudos epidemiológicos, a exemplo de estudos transversais e caso-controle. Esse último, ao contrário dos estudos de coorte, parte-se do efeito para as causas (PEREIRA, 2008). Várias são as vantagens de um estudo de coorte. Entre outras, salientamos: a) Não expõe os participantes a fatores de risco ou tratamentos; b) A seleção dos controles é relativamente simples; c) O desfecho é observado no momento de sua ocorrência; e d) Muitos efeitos podem ser observados simultaneamente (PEREIRA, 2008). Algumas limitações são apontadas para esse método de investigação: a) Alto custo, especialmente nos de longa duração; b) As perdas podem ser grandes durante o seguimento; c) Necessidade frequente de acompanhamento de um grande número de pessoas; d) Interpretação dificultada pelos fatores de confundimento; e e) Os dados de desfechos clínicos são determinados com conhecimento da exposição, o que pode levar a influências subjetivas (PEREIRA, 2008). Nessa perspectiva, em 2007, pesquisadores da Universidade Federal do Maranhão e da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto planejaram toda a

19 metodologia para a coorte de Nascimento Brasileira Ribeirão Preto e São Luís (BRISA), iniciada em 2010, que reuniu dois grandes subprojetos. Com o primeiro, se avaliou novos fatores de risco para prematuridade como componentes de duas cadeias de causalidade, as hipóteses neuroendócrina e imuno-inflamatória. O segundo está investigando aspectos do crescimento/desenvolvimento, nutrição, infecções, uso de serviços de saúde e fatores de risco precoces para doenças crônicas. O BRISA teve como objetivo geral investigar novos fatores na etiologia da prematuridade, utilizando-se abordagem integrada e colaborativa em duas cidades brasileiras em duas coortes de nascimento (uma de conveniência, iniciada no prénatal) e outra representativa da população ao nascimento. Na coorte iniciada no pré-natal, os objetivos específicos foram os seguintes: a) Testar novas hipóteses (neuroendócrina e imunoinflamatória) para a etiologia da prematuridade utilizando-se modelagem causal hierárquica; b) Estimar a associação da violência doméstica e familiar dos tipos física e sexual e prematuridade; c) Estudar até que ponto a experiência de discriminação racial promove alterações no organismo materno que possam desencadear parto prematuro; d) Avaliar a influência do estresse materno durante a gestação no nascimento de bebês prematuros; e) Avaliar a associação entre infecções maternas (vaginose bacteriana e infecção urinária) e o desencadeamento do parto prematuro; f) Avaliar a relação entre infecção periodontal, presença de lesões de cárie e de infecções endodônticas na cavidade bucal da gestante e a ocorrência de parto prematuro; g) Avaliar o papel de polimorfismos em genes envolvidos em duas vias patogênicas de parto prematuro e testar interações genético-ambientais a fim de entender melhor a etiologia da prematuridade; h) Determinar a frequência de polimorfismos nos genes candidatos que codificam o fator de necrose tumoral e o hormônio liberador de corticotrofina; i) Avaliar se os genótipos variantes maternos e fetais estão associados ao maior risco de ocorrência de parto prematuro; e j) Estudar fatores mediadores para a ocorrência de prematuridade: mediadores inflamatórios e se a corioamnionite é uma etapa presente no desencadeamento de parto prematuro na vigência de infecções. Já na coorte iniciada no nascimento, se pretendeu: a) Estimar as taxas de prematuridade, natimortalidade, mortalidade infantil e cesariana em São Luís e Ribeirão Preto e comparar com taxas obtidas em coorte anterior (Ribeirão Preto 1994 e São Luís 1997/98); b) Estimar a contribuição dos fatores de risco clássicos para a

20 prematuridade; c) Estimar a associação entre intervenção médica e taxa de prematuridade; e d) Estimar a prevalência de infecções maternas congênitas por toxoplasmose e citomegalovírus e sua associação com a prematuridade. O presente artigo apresenta o planejamento antes e durante trabalho de campo, indicando como os impasses foram superados e descreve o trabalho de campo no município de São Luís, apresentando impasses e alternativas para superação de dificuldades. 2. DESENVOLVIMENTO A partir de 2006, pesquisadores do Núcleo de Pesquisas em Saúde Coletiva da Universidade Federal do Maranhão e do Núcleo de Estudos de Saúde da Criança e do Adolescente da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, como haviam feito na coorte de 1997/1998, passaram a planejar com mais sistematização um novo estudo de coorte para investigar novos fatores de risco para prematuridade como componentes de duas cadeias de causalidade, as hipóteses neuroendócrina e imuno-inflamatória, e aspectos do crescimento/desenvolvimento, nutrição, infecções, uso de serviços de saúde e fatores de risco precoces para doenças crônicas. Nos estudos de coorte de São Luís de 1997/98 e de Ribeirão Preto de 1978/79 e 1994, várias hipóteses que relacionaram exposições no início da vida e doenças crônicas foram testadas. Seus resultados reforçaram a necessidade de iniciar nova coorte de nascimentos, para coletar mais informações do período perinatal e também material biológico, além de realizar seguimentos mais próximos. As reuniões aconteciam semanalmente e os pesquisadores se dividiram em grupos para aprofundamento dos assuntos que se pretendia estudar. A partir de busca de literatura de maiores evidência, foram selecionados artigos e discutidos metodologias empregadas e resultados. No município de São Luís, foi elaborado projeto de pesquisa em conformidade ao Edital 001/2007 da Fundação de Amparo à Pesquisa e ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico do Maranhão (FAPEMA) que, em parceria com o Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), convidou pesquisadores a apresentarem projetos de pesquisas, no âmbito do

21 Programa de Apoio a Núcleos de Excelência (PRONEX). No Município de Ribeirão Preto, os pesquisadores também submeteram projeto com a mesma metodologia à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP). Ao longo de dois anos, foram planejadas e realizadas todas as etapas prévias à coleta de dados: a) identificação das maternidades para coleta de dados na corte de nascimento; b) identificação e seleção de questionários validados no Brasil sobre os assuntos a serem pesquisados; c) elaboração e discussão de questionários e consentimentos informados a serem empregados nas cortes pré-natal e nascimento; d) aprovação da pesquisa em comitês de ética; e) definição de locais para coleta de dados na fase pré-natal da corote pré-natal; f) definição de local para coleta de dados no segundo ano de vida da criança; g) elaboração de manual com instruções para a coleta de dados e cada fase; h) seleção e treinamento dos entrevistadores, codificadores e supervisores de campo; i) supervisão de campo in loco, diariamente; j) identificação de problemas na coleta de dados e discussão de alternativas, inclusive com substituição de entrevistadores com perfis mais adequados para determinados locais. Mensalmente, eram realizadas videoconferências entre os dois grupos que pesquisadores, que também se encontravam nos dois municípios para ajustes de metodologias e treinamento do uso de equipamentos. A discussão sobre os conteúdos dos questionários foi iniciada em dezembro de A equipe se dividiu, em grupos, segundos interesses afins. Durante o ano de 2009, foram feitas reuniões mais amplas entre o grupo de São Luís e Ribeirão Preto, algumas presenciais, outras por meio de videoconferências. Alguns dias antes dessas reuniões, os instrumentos provisórios eram distribuídos para a equipe técnica, a fim de serem lidos e feitas sugestões. Dúvidas que não foram resolvidas foram tiradas no estudo-piloto. 2.1 Seleção das maternidades e amostra na coorte de nascimento Maternidades nas quais ocorreram menos de 100 partos no ano foram excluídas na corte de nascimento. Desta forma, a população alvo consistiu de 94.7% em A amostra foi estratificada por hospital de nascimento, com probabilidade proporcional ao número de partos ocorridos em cada unidade de saúde. Em cada

22 maternidade, a amostragem foi sistemática. Todos os nascidos vivos e mortos eram listados por ordem de ocorrência. Um número aleatório de 1 a 3 em 2010 foi gerado para determinar o início casual do estudo em cada estabelecimento. Perdas por recusa ou alta precoce representaram 4.6% em Foram incluídos nascidos após a 20ª semana de IG e/ou com peso 500g. Apenas dados de nascidos vivos de mães residentes no município foram usados na coorte de nascimento BRISA. Em 2010, nas unidades selecionadas ocorreram 21,401 nascimentos, dos quais foi sorteado 1/3 (7,133). Destes, 5,475 eram residentes no município há pelo menos três meses e, portanto, elegíveis. A amostra final foi de 5,236 puérperas. Após a exclusão de 70 natimortos a amostra final deste estudo foi de 5,166 nascimentos. O tamanho da amostra para o ano de 2010 foi calculado com base no número de nascimentos hospitalares ocorridos em São Luís no ano de O tamanho mínimo da amostra foi fixado em 5,000 nascimentos. Com este tamanho de amostra é possível estimar prevalências por volta de 50% com uma precisão de 2% e nível de confiança de 99%. Também foi possível comparar duas proporções, considerando probabilidade de erro tipo I de 5%, poder do estudo de 80%, trabalhando-se com o produto máximo de p x q (proporção do evento de 50%) e fixando-se em 4% a diferença mínima a ser detectada como significante. Para prevalências inferiores a 50% seria possível detectar diferenças menores. 2.2 Local de coleta de dados e amostra na corte pré-natal A fase pré-natal do trabalho de campo da coorte pré-natal aconteceu no Centro de Pesquisas Clínicas da Universidade Federal do Maranhão. Foi utilizada amostra de conveniência pela impossibilidade de ser obtida uma amostra aleatória representativa de mulheres grávidas da população de São Luís, pela inexistência de registros confiáveis de mulheres grávidas ou de mulheres que buscam pela atenção pré-natal.

23 2.3 Coleta de dados no pré-natal, no nascimento e no segundo ano de vida Os dados foram coletados por grupos de alunos e graduados da área de saúde devidamente treinados, identificados e uniformizados. Foi realizado estudo piloto com simulação de todas as etapas da pesquisa em todas as unidades hospitalares por 24 horas para checagem e ajustes técnicos. Na coorte de nascimento iniciada em primeiro de janeiro de 2010, a verificação dos partos se deu por turnos, normalmente das seis da tarde às seis da manhã, para o primeiro turno, das seis da manhã às seis da tarde, para o segundo turno. Foi estabelecida uma ficha de controle de nascimentos e entrevistas, que continha o número de ordem do nascimento, nome e endereço da mãe, se era residente ou não no município, data e hora do nascimento, número de fetos, se a entrevista foi realizada (sim ou não), recusa ou alta. As informações sobre o número de partos ocorridos em cada unidade hospitalar eram retiradas do livro de controle de partos da sala de parto e pré-parto pelo entrevistador ou pelo coordenador de grupo de cada unidade hospitalar. Este checava se todos os nascimentos do turno anterior haviam sido registrados e se as mães já haviam sido entrevistadas. O cadastramento dos nascimentos era feito por ordem de ocorrência, a partir da hora do nascimento. As entrevistas foram realizadas nas primeiras 24 horas de vida. Foram utilizados dois questionários padronizados: da mãe e do recém-nascido (RN). Os RN eram pesados sem roupa em balanças eletrônicas com graduações de 5 gramas, imediatamente após o parto. RCIU foi estimada pelo percentual de nascimentos PIG (pequenos para idade gestacional) pela curva de referência de Williams et al. Gestantes usuárias de ambulatórios de pré-natal de maternidades públicas e privadas foram cadastradas para serem entrevistadas com 22 a 25 semanas gestacionais. Os critérios de inclusão foram os seguintes: ter realizado a primeira ultrassonografia com menos de 20 semanas de idade gestacional e pretender parir em uma das maternidades dos municípios onde foram realizadas as coletas de dados do BRISA. Mulheres com gravidez gemelar foram excluídas. De fevereiro de 2010 a junho de 2011, 1447 gestantes participaram da pesquisa BRISA no município de São Luís. Uma gestante não respondeu questões do questionário auto-aplicado, a exemplo de violência, e foi excluída de estudos.

24 Quando do parto, as mulheres foram novamente entrevistadas e foram coletados dados do recém-nascido. Nessa segunda fase da coorte pré-natal foram localizadas 1381 participantes, com perda de aproximadamente 5%. Por ocasião do segundo ano de vida da criança, foram coletados dados de 1151 crianças e mães. Foram selecionados para essa etapa todos os recém-nascidos prematuros. 2.4 Processamento e análise estatística de dados A digitação dos dados foi realizada em duplicata no programa Microsoft Office Access Em seguida, as duas digitações foram comparadas e os erros foram corrigidos. Análises estatísticas foram feitas nos programa Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas, EUA) e MPLUs principalmente. Na análise descritiva foram calculadas frequências absolutas e percentagens. O teste do quiquadrado foi usado para comparar proporções entre as duas coortes de nascimento. Foi calculado intervalo de confiança a 95% (IC95%) dos CMP, CNM, CMI e CMN com base na distribuição de Poisson. 2.5 Aspectos éticos O projeto atendeu aos critérios da Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde e suas complementares. As gestantes e mães que concordaram participar da pesquisa assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). Foi facultada a desistência sem qualquer prejuízo para o entrevistado e sua família em qualquer etapa da pesquisa. O projeto e o TCLE foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário, parecer consubstanciado número 4771/ CONCLUSÃO Poucos dados perdidos no seguimento da população e na coleta de dados. Isso mostra que o planejamento, supervisão e avaliação antes e durante a coleta de dados foi satisfatória.

25 REFERÊNCIAS MEDRONHO, RA; BLOCH, KV. Epidemiologia. 2 ed. Rio de Janeiro: Atheneu, p. PEREIRA, MG. Epidemiologia: teoria e prática. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p. PEREIRA, MG. Epidemiologia: teoria e prática. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p.

26 COORTE DE NASCIMENTO BRASILEIRA RIBEIRÃO PRETO E SÃO LUÍS (BRISA): primeiros resultados Marizélia Rodrigues Costa Ribeiro 13 Antônio augusto Moura da Silva 14 Rosângela Fernandes Lucena Batista 15 Vanda Maria Ferreira Simões 16 RESUMO: estudos de coorte são mais adequados para avaliar a relação entre exposições passadas e eventos ao longo da vida. A coorte de Nascimento Brasileira Ribeirão Preto e São Luís (BRISA), iniciada em 2010, consistiu em dois subprojetos. O primeiro avaliou novos fatores de risco para prematuridade e o segundo investiga aspectos do crescimento/desenvolvimento, nutrição, infecções, uso de serviços de saúde e fatores de risco precoces para doenças crônicas. A taxa de prematuridade na coorte de nascimento foi e na de pré-natal ficou em. Palavras chaves: Doença crônica. Gravidez. Nascimento prematuro. Risco. Políticas Públicas. ABSTRACT: prematurity is the leading cause of infant mortality in Brazil and its causes need to be established yet. Exposure to risk factors early in life were related to chronic diseases. Cohort studies are best suited to evaluate the relationship between past exhibitions and events throughout life. The Brazilian Ribeirão Preto and São Luís birth cohort (BRISA), which began in 2010, consisted of two subprojects. The first evaluated new risk factors for prematurity and the second investigates aspects of growth/development, nutrition, infections, use of health services and early risk factors for chronic diseases. Keywords: Chronic disease. Pregnancy. Premature birth. Risk. Public policies. 13 Doutora. Universidade Federal do Maranhão (UFMA). marizelia13@gmail.com 14 Doutor. Universidade Federal do Maranhão (UFMA). aasilva@elo.com.br 15 Doutora. Universidade Federal do Maranhão (UFMA). 16 Doutora. Hospital Universitário da Universidade Federal do Maranhão (HUUFMA).