Artigo Original. Tatiane Andrade Mendonça 1, Ricardo de Araújo Oliveira 1, Manoel Pacheco de Andrade Júnior 2, Kleyton de Andrade Bastos 1,2 RESUMO

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1 Artigo Original Variabilidade da Hemoglobina e Hospitalização em Pacientes com Doença Renal Crônica em Programa Dialítico em Uso de Epoetina Alfa Hemoglobin Variability and Hospitalization in Chronic Dialysis Patients Treated with Epoetin Alfa Tatiane Andrade Mendonça 1, Ricardo de Araújo Oliveira 1, Manoel Pacheco de Andrade Júnior 2, Kleyton de Andrade Bastos 1,2 1 Departamento de Medicina da Universidade Federal de Sergipe; 2 CLINESE - Clínica de Nefrologia de Sergipe Ltda. RESUMO Introdução: A variabilidade da hemoglobina (VHb) é evento freqüentemente descrito em nefropatas crônicos em tratamento com agentes estimuladores da eritropoiese. Objetivo: Avaliar o fenômeno da VHb em pacientes dialíticos em uso de epoetina alfa, analisando o seu potencial impacto na ocorrência de hospitalizações. Métodos: Realizou-se estudo de coorte prospectiva em 148 pacientes em diálise regular, no período de outubro/2006 a outubro/2007 em que se descreveu a VHb através da análise das taxas de flutuação, identificando ciclos e excursões, e dos padrões de variação dos níveis absolutos de hemoglobina (Hb), classificados mensalmente em baixos (<11g/dL), intermediários (11-12,5g/dL) ou altos (>12,5g/dL). Utilizou-se regressão logística multivariada para determinar a relação entre a VHb e a presença de hospitalizações. Resultados: Experimentaram pelo menos uma excursão, 142 (96%) pacientes e 133 (90%), apresentaram oscilações na classificação mensal dos níveis de Hb. Observou-se maior número de ciclos da Hb entre os idosos (p=0,04). Mudanças nas doses da epoetina alfa e do ferro intravenoso associaram-se ao início de 48,2% e 17,8% das excursões, respectivamente. Na análise multivariada, ocorrência de quatro ou mais excursões (OR=4,66; IC95%=2,02-10,73); Hb persistente ou transitoriamente baixa (OR=2,49; IC95%=1,35-4,60); e a co-variável realização de diálise peritoneal (OR=2,80; IC95%=1,22-6,42) correlacionaram-se com maior probabilidade de hospitalizações. Conclusão: VHb é comum durante a terapia com epoetina alfa e associa-se às diferentes práticas de tratamento da anemia. A maior VHb e a permanência por mais tempo com níveis baixos de Hb foram descritos como potenciais fatores associados às hospitalizações. Descritores: Insuficiência renal crônica. Hospitalização. Epoetina alfa. Anemia. ABSTRACT Background: Hemoglobin variability is a frequent event described in patients with chronic kidney disease treated with Erythropoiesis-Stimulating Agents. Objective: To assess the hemoglobin variability phenomenon in dialysis patients in use of epoetin alfa, analysing its potential impact on the incidence of hospitalization. Methods: The study evaluated a prospective cohort of 148 patients in regular dialysis from October, 2006 to October, Hemoglobin variability was described by the analysis of fluctuation rates. Cycles and excursions were identified. Hemoglobin level patterns were classified in: low (<11g/dL), intermediate (11-12,5 g / dl) or high (> 12.5 g / dl) on a monthly basis. The multivariate logistic regression was used to define the relation between hemoglobin variability and hospitalization rates. Results: this study has demonstrated that 142 (96%) patients presented at least one excursion and 133 (90%) patients presented at least one hemoglobin fluctuation per month. An increased number of hemoglobin cycles was observed in elderly (p=0,04). The changes on epoetin alfa and intravenous iron doses were associated with the onset of 48,2% and 17,8% of the excursions, respectively. The multivariate analysis, has demonstrated that the occurrence of four or more excursions (OR=4,66; IC95%=2,02-10,73); persistently or transiently low hemoglobin levels (OR=2,49; IC95%=1,35-4,60); and peritoneal dialysis (OR=2,80; IC95%=1,22-6,42) are correlated with an increased risk of hospitalization. Conclusion: Hemoglobin variability is a common phenomenon during therapy with epoetin alfa and is associated with different anemia treatment practices. High amplitude hemoglobin variability and a large period of low hemoglobin levels are potential risk factors for hospitalization. Keywords: Chronic renal insufficiency. Hospitalization. Epoetin alfa. Anemia. Recebido em 04/09/08 / Aprovado em 28/10/08 Endereço para correspondência: Kleyton de Andrade Bastos Universidade Federal de Sergipe Av. Dep. Silvio Teixeira, 651, Apto , Aracaju, SE, Brasil kleytonbastos@bol.com.br

2 273 INTRODUÇÃO A anemia é importante complicação da doença renal crônica (DRC), sendo associada à significativa morbidade 1. O tratamento com agentes estimuladores da eritropoiese (AEE) foi um grande avanço no manejo deste problema 2, com a correção parcial dos níveis de hemoglobina (Hb), resultando em melhora da qualidade de vida 3 e redução do risco de mortalidade e de hospitalizações 4,5. Atualmente, cerca de 90% dos pacientes com doença renal terminal (DRT) e 20% dos pacientes em fase prédialítica são tratados com AEE 6. Segundo as recentes recomendações feitas pelo Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI), os níveis de Hb de pacientes renais crônicos em uso de AEE devem ser mantidos entre 11 e 12g/dL 7. Valores superiores a esses têm sido relacionados a aumento do risco cardiovascular, de mortalidade e de trombose, principalmente em fístulas arteriovenosas 8,9. A maioria dos pacientes alcança os níveis recomendados de Hb com o tratamento adequado com AEE. Entretanto, apesar da boa resposta inicial, seus valores hematimétricos, em geral, não se mantêm constantes dentro de um determinado intervalo alvo ao longo do tempo 10. Mais especificamente, os níveis de Hb tendem a aumentar e a diminuir em um padrão cíclico, variável para cada indivíduo, tendo como fatores associados: modificações nas doses dos AEE, terapia com ferro e complicações clínicas da própria doença de base 2. A flutuação dos níveis de Hb complica o manejo da anemia na DRT e é potencialmente associada a aumento da mortalidade e da freqüência de ocorrência de outros eventos adversos nessa população. Esse dado suporta a hipótese de que a variabilidade hematimétrica representa um importante estresse fisiológico O presente estudo tem como objetivo avaliar o fenômeno da variabilidade da Hb (VHb) nos pacientes com DRT em programa dialítico em uso de epoetina alfa, analisando os potenciais fatores contribuintes para o seu desenvolvimento e o seu possível impacto na ocorrência de hospitalizações. MÉTODO Realizou-se estudo do tipo coorte prospectiva em pacientes portadores de DRT em terapia renal substitutiva (TRS) na CLINESE - Clínica de Nefrologia de Sergipe Ltda., em Aracaju SE, observados no período de 01/10/2006 a 30/09/2007. Foram recrutados inicialmente 168 pacientes que obedeceram aos seguintes critérios de inclusão: estar ativo no programa de TRS e em uso de epoetina alfa em 01/10/2006, não ser portador de doença hematológica e apresentar valor de Hb 11g/dL em dosagem realizada no mês de setembro de 2006 ou estar há pelo menos seis meses em uso regular de epoetina alfa ao início do estudo. Mantiveram-se elegíveis para análise os pacientes que foram submetidos à avaliação laboratorial dos níveis de Hb no mínimo mensal em todo o período de observação. Foram excluídos do estudo 20 pacientes por terem necessitado de transfusão sanguínea ou descontinuado inadvertidamente a terapia com epoetina alfa durante o período ou por terem perdido o seguimento por óbito, transplante renal ou mudança de centro de diálise. No serviço referido, prescreve-se epoetina alfa na dose inicial de U/kg/semana, por via subcutânea, para todos os pacientes renais crônicos em TRS que apresentem valores de Hb < 11g/dL, com a monitorização hematimétrica sendo realizada a cada duas a quatro semanas. Quando se faz necessário, ajustes posológicos são realizados para manter os níveis de Hb dentro da faixa de 11 a 12g/dL, recomendada nas atuais diretrizes 7, sendo a dose de manutenção, em geral, 20% a 30% inferior à utilizada na indução terapêutica 14. A suplementação de ferro (Fe), preferencialmente por via intravenosa, é prescrita aos pacientes com saturação de transferrina menor que 20% e/ou ferritina sérica menor que 100ng/mL, sendo suspenso quando a primeira estiver superior a 40% e/ou a última maior que 500ng/mL 15. Durante o seguimento, foram obtidas informações concernentes a dados demográficos e clínicos (idade, gênero, realização de tratamento conservador pré-dialítico, modalidade dialítica e presença de diabetes mellitus); registro mensal dos níveis de Hb no período de setembro de 2006 a outubro de 2007; práticas médicas (início do uso de epoetina alfa e mudanças na sua prescrição e uso do Fe); e intercorrências clínicas (infecções, episódios hemorrágicos e hospitalizações). As internações para confecção de fístula arteriovenosa para hemodiálise (HD) ou implante de cateter peritoneal não foram consideradas no estudo. Para a descrição da VHb, foram utilizados dois métodos: a análise das taxas de flutuação e o estudo dos padrões de variação dos níveis absolutos de Hb. Com relação às taxas de flutuação, usou-se como parâmetro a identificação do fenômeno da ciclagem da Hb, descrito por Fishbane & Berns 16. Este é definido como as oscilações dos níveis dosados de Hb ao longo do tempo em pacientes individuais, sendo que esses valores diminuem ou aumentam com o passar do tempo e depois invertem a direção. Os níveis iniciais e finais de Hb e a sua taxa de alteração quando ele muda para a direção oposta podem ser diferentes. Neste estudo, a ciclagem foi considerada como uma oscilação da Hb 1,5g/dL ao longo de mais de oito semanas, durante as quais, os níveis de Hb aumentaram ou diminuíram e então inverteram a trajetória inicial. A metade de um ciclo completo é definida como excursão. A amplitude de uma excursão é a diferença absoluta entre os valores inicial e final da Hb. Somente excursões com amplitude 1,5g/dL e com duração quatro semanas foram consideradas como clinicamente significantes e registradas no estudo 16. Na avaliação dos padrões de variação dos níveis absolutos de Hb, realizou-se a classificação mensal dos valores de Hb de cada paciente em: baixo (<11g/dL), intermediário (11

3 274 Variabilidade da Hemoglobina e Hospitalização a 12,5g/dL) ou alto (>12,5g/dL). Em seguida, buscando-se avaliar os padrões de variação, fez-se a segregação dos pacientes em seis grupos, conforme descrito por Ebben et al. 17 : sempre baixo; sempre intermediário; sempre alto; flutuação de baixa amplitude / Hb baixa (BA/HbB); flutuação de baixa amplitude / Hb alta (BA/HbA); e flutuação de alta amplitude (AA). Entendendo-se como BA/HbB a presença de valores de Hb baixos e intermediários; BA/HbA, a presença de valores de Hb intermediários e altos; e AA, a presença de valores de Hb baixos, intermediários e altos num mesmo paciente ao longo do período de observação 17. Os dados coletados foram transferidos para uma planilha do Microsoft Office Excel 2007 e analisados pelo programa SAS, versão 9.1 (SAS Institute, Cary NC). As estatísticas descritivas da população estudada foram apresentadas em freqüências e médias ± desvio-padrão. As diferenças entre as variáveis contínuas foram avaliadas pelo teste t de Student nas comparações simples e pelo teste de Scott-Knott nas comparações múltiplas de médias. O teste não-paramétrico qui-quadrado foi realizado para analisar a associação entre as freqüências das ciclagens e excursões e os padrões de flutuação com os fatores demográficos e clínicos estudados. Esse mesmo teste também foi utilizado para avaliar se a ocorrência de hospitalizações estaria associada à VHb. Para descrição mais completa dessa associação, criou-se um modelo de regressão logística, usando a seleção de Stepwise, cuja variável dependente era a presença de internações (Sim versus Não). Nesta seleção, as co-variáveis não significantes foram removidas do modelo. Para tais análises, os seis padrões de flutuação foram agrupados da seguinte forma: 1- Hb sempre intermediário, sempre alto e BA/HbA; 2- AA; e 3- sempre baixo e BA/HbB. Adotou-se um valor de p<0,05 para rejeição da hipótese nula. Dos 148 pacientes estudados, 142 (96%) apresentaram pelo menos um episódio de excursão e 110 (74%) experimentaram o fenômeno da ciclagem da Hb. Conforme ilustrado na figura 1, o número médio de excursões por paciente foi de 2,8 ± 1,3, com amplitude média de 3,1 ± 1,5g/dL e duração média de 10,6 ± 5,5 semanas. Do total de 411 excursões, 212 (51,6%) foram descendentes. Com relação à amplitude e duração média, as excursões ascendentes e descendentes não diferiram de maneira significativa (p= 0,19 e p= 0,93 respectivamente). Pacientes com idade 60 anos apresentaram maior número de ciclos de Hb quando comparados aos mais novos (p= 0,04). Entretanto, não houve diferença significante no número de excursões em função da idade (p= 0,14). Não se observou nenhuma outra associação entre os fatores demográficos e clínicos estudados com a freqüência de ciclagens e de excursões. O número médio de mudanças nas doses da epoetina alfa para cada paciente durante o período estudado foi de 2,7 ± 1,7 (Figura 2). Aumento na dose da epoetina alfa (54,3%), início da terapia com Fe ou aumento de sua dose (15%) e alta hospitalar há menos de 30 dias (8%) correlacionaram-se com o início de uma excursão ascendente. Ao passo que suspensão da epoetina alfa (8,5%), redução da sua dose (34%), RESULTADOS As características demográficas e clínicas da amostra analisada estão demonstradas na tabela 1. Durante o período examinado, a Hb média foi de 11,2 ± 1,8g/dL. Figura 1. Distribuição percentual da amostra conforme o número de excursões da hemoglobina por paciente em um ano (N= 148). Tabela 1. Características demográficas e clínicas da amostra (N= 148). Características Variáveis n % Gênero Masculino 82 55,4 Feminino 66 44,6 Idade (anos) Média 49,7 (±15,6) < 60 anos ,3 60 anos 41 27,7 Tratamento Conservador Sim 18 12,2 Não ,8 Diabetes mellitus Sim 26 17,6 Não ,4 Modalidade Dialítica HD ,7 DP 39 26,3 HD = hemodiálise; DP = diálise peritoneal Figura 2. Distribuição percentual da amostra conforme o número de alterações na dose da epoetina alfa prescrita por paciente em um ano (N= 148).

4 275 diminuição da dose ou interrupção do uso do Fe (20,8%), hospitalização (10,4%), infecção (5,7%) e eventos hemorrágicos (2,9%) se associaram ao começo de uma excursão descendente. No total de excursões, mudanças nas doses da epoetina alfa e alterações do uso do Fe estiveram presentes em 48,2% e 17,8% dos casos respectivamente. Em 90% dos pacientes, observou-se a presença de oscilações dos níveis absolutos de Hb ao longo do tempo, sendo que o padrão de AA foi o mais comum (46,7%). Não houve associação entre AA e níveis persistentemente baixos de Hb com níveis de ferritina, saturação de transferrina ou uso de Fe (Figura 3). Dos 142 pacientes que apresentaram excursões, 48,6% eram do grupo AA, 34,5% do grupo BA/HbB, 8,5% do grupo BA/HbA, 7% do sempre baixo e 1,4% do sempre alto. Não houve diferenças significantes entre os seis grupos de padrão de variação no que diz respeito às características demográficas e clínicas analisadas. Durante o período analisado, ocorreram 84 hospitalizações (0,6 ± 0,9 por paciente). Cinqüenta e um pacientes internaram (35%), sendo que 53% destes encontravam-se no grupo 3 (sempre baixo e BA/HbB); 43,1% no grupo 2 (AA) e 3,9% no grupo 1 (sempre intermediário, sempre alto e BA/HbA). Na análise não-ajustada para as diversas co-variáveis, observou-se que a ocorrência de hospitalizações foi significativamente mais elevada nos pacientes que experimentaram maior número de excursões (p= 0,0004), maior freqüência de ciclagens (p= 0,013) e que apresentaram maior número de meses com Hb < 11g/dL (sempre baixo e BA/HbB) (p= 0,028). Após a aplicação do modelo de regressão logística usando a seleção de Stepwise, permaneceram apenas: a freqüência das excursões, os grupos de padrões de flutuação e a modalidade dialítica. Nesta análise, a ocorrência de quatro ou mais excursões [odds ratio (OR)= 4,66; Intervalo de confiança de 95% (IC95%)= 2,02-10,73]; a presença de Hb persistente ou transitoriamente baixo (sempre baixo e BA/HbB) [OR= 2,49; IC95%= 1,35-4,60] e a realização de diálise peritoneal (DP) [OR= 2,80; IC95%= 1,22-6,42] foram fatores correlacionados com uma maior probabilidade de hospitalizações (p= 0,0003, p= 0,004 e p= 0,015 respectivamente) (Figuras 4 e 5). DISCUSSÃO No presente estudo, observou-se que a VHb é evento comum em pacientes com DRT tratados com epoetina alfa. Nos últimos anos, a descrição desse fenômeno, com a tentativa de identificação dos seus potenciais fatores desencadeantes e das suas eventuais conseqüências, tem sido alvo de grande discussão na literatura médica. Embora não se saiba ainda qual a forma ideal de avaliação, é consensual que os efeitos dos níveis de Hb sobre os resultados clínicos não devem ser analisados com base somente em medidas isoladas 10-12, Figura 4. Probabilidade de ocorrência de hospitalização em pacientes com 0 a 3 excursões conforme o grupo de padrão de flutuação da hemoglobina (Hb) e a modalidade dialítica (n=110). Figura 3. Distribuição percentual dos pacientes em uso de epoetina alfa de acordo com padrão de flutuação da hemoglobina (N= 148). Figura 5. Probabilidade de ocorrência de hospitalização em pacientes com 4 a 6 excursões conforme o grupo de padrão de flutuação da hemoglobina (Hb) e a modalidade dialítica (n= 38).

5 276 Variabilidade da Hemoglobina e Hospitalização A opção neste estudo de se associar a análise das taxas de flutuação, através da identificação da ocorrência de ciclagens e excursões, com o estudo dos padrões de oscilação dos níveis absolutos de Hb, os dois métodos mais amplamente descritos, teve como finalidade avaliar de forma mais completa e fidedigna a VHb, o que difere do padrão da literatura internacional, já que a maioria dos trabalhos utiliza apenas um deles 16,17,19,20. Tendo em vista que o objetivo do estudo foi a análise da variabilidade, optou-se por incluir também pacientes que estivessem em uso regular de epoetina alfa há pelo menos seis meses, independentemente de estarem ou não com valores de Hb dentro da faixa alvo, baseando-se em dados recentemente descritos de pesquisa realizada na mesma instituição em que se demonstrou que 78% dos pacientes atingem níveis alvos de Hb nesse período 22. Ebben et al. 17, em estudo feito com pacientes em HD beneficiários do Medicare, constataram a presença de flutuações dos níveis de Hb em cerca de 90% deles, sendo que, em 39,5% destes, foi no padrão AA. Collins et al. 19 demonstraram que apenas 5% dos pacientes que iniciaram o período de observação com nível médio de Hb entre 11 e 12g/dL permaneceram dentro dessa faixa por seis meses consecutivos. No presente estudo, as observações seguiram a tendência descrita na literatura, já que 96% dos pacientes apresentaram pelo menos uma excursão, com predominância dos padrões de variação AA (46,7%) e BA/HbB (33,8%). Dentre todos os fatores demográficos e clínicos analisados, somente a idade avançada esteve relacionada de forma significativa à ciclagem, sendo comum nesse grupo de pacientes a ocorrência de dois a três ciclos completos. Em estudos descritos na literatura, nem a idade nem as demais características epidemiológicas e clínicas foram identificadas como possíveis variáveis determinantes de uma maior oscilação dos níveis de Hb 11,16. Recentes pesquisas têm demonstrado que os pacientes em DP apresentam melhor resposta hematimétrica ao tratamento inicial com AEE, alcançando níveis alvos de Hb mais precocemente do que aqueles em HD 22,23. Apesar disso, o presente trabalho não observou diferenças significantes entre as modalidades dialíticas no que diz respeito à ocorrência de flutuações dos níveis de Hb. Evidenciou-se neste estudo que as alterações nas doses da epoetina alfa e as mudanças no uso do Fe foram os fatores mais freqüentemente associados à ocorrência das oscilações dos níveis de Hb. As mudanças nas doses da epoetina alfa foram observadas em 48,2% das excursões, resultado concordante com os relatados em diversos trabalhos, que descrevem as alterações nas doses dos AEE como responsável por até 80% das flutuações 16,19,20. Vários autores têm demonstrado ser muito difícil a manutenção dos níveis de Hb dentro de um alvo estreito 19,20, fato esse que pode perpetuar a sua variabilidade, já que os médicos podem responder a uma flutuação da Hb fora do alvo com alteração da dose do AEE, apenas para descobrir, na dosagem de Hb seguinte, que a trajetória mudou de direção, necessitando de ajustes de doses adicionais 2.Anecessidade de freqüentes mudanças na prescrição da epoetina alfa evidenciada no presente estudo, com 49,3% dos pacientes apresentando três ou mais alterações das doses no período de um ano, corrobora essas observações. Tem sido demonstrado que, enquanto os valores de Hb se movem e percorrem toda a escala alvo, as mudanças nas doses dos AEE são pouco freqüentes. Na maior parte dos casos, o próximo ajuste de dose somente é realizado quando a Hb se encontra fora do alvo, agora no lado oposto ao valor inicial. Em seguida, todo o processo é repetido no sentido inverso 16. Nesta casuística, isso também foi observado. Segundo Fishbane & Berns 16, o impacto das mudanças nas doses dos AEE seria ideal se essas alterações fossem suaves o suficiente para manter os níveis de Hb dentro da faixa-alvo previamente alcançada. Tal afirmação encontra-se concordante com a recomendação das atuais diretrizes de que pequenas mudanças nas doses dos AEE devam ser realizadas, quando a Hb encontra-se na faixa desejada, para a manutenção desses níveis 24,25. Apesar da clara eficácia, é importante ressaltar que o tratamento com AEE difere muito da biologia eritropoiética normal 6, uma vez que são administrados freqüentemente e resultam em grandes picos dos níveis séricos de eritropoetina 26. Mais recentemente, surgiu um novo agente conhecido como ativador contínuo de receptor da eritropoetina C.E.R.A (Continuous Erythropoietin Receptor Activator), que apresenta a capacidade de ativar repetidamente o receptor da eritropoiese, dispondo de uma meia-vida prolongada. Estudos têm demonstrado que o C.E.R.A, administrado uma ou duas vezes por mês, mantém níveis estreitos e estáveis de Hb, provendo adequado controle da anemia, comparável ao obtido com os outros AEE usados em doses mais freqüentes 27,28. Devido à sua maior semelhança com o fisiológico, o C.E.R.A tem representado uma promissora opção para a manutenção dos níveis de Hb dentro da faixa-alvo. Alguns pesquisadores têm relatado que as oscilações da Hb podem ser exacerbadas pelo uso de protocolos inflexíveis de ajustes de doses dos AEE que não levam em conta a variabilidade de resposta dos pacientes 2,29. Esse fato ressalta a importância de se

6 277 caracterizar individualmente o quão responsivo o paciente é ao AEE e usar isto para o controle prospectivo da terapia. Outro aspecto descrito como provável contribuinte é a confiança excessiva em um único resultado de dosagem de Hb, sujeito a variação significativa 2. As mudanças na prescrição de Fe foram associadas a 17,8% das excursões, apresentando maior impacto nas descendentes, em que a suspensão ou a diminuição da dose esteve relacionada a 20,8% dos casos. Fato corroborado por trabalhos semelhantes 16,30, que apontam para o provável potencial da terapia de manutenção semanal de Fe intravenoso na redução das flutuações da Hb 2. A hospitalização associou-se a 10,4% das excursões descendentes nesta análise. Diversos autores consideram-na como um fator-chave para o surgimento de flutuações da Hb 14,15. Isto pode estar relacionado ao efeito prejudicial de infecções, sangramentos e inflamações sobre a eritropoiese 31,à perda ou alterações nas doses dos AEE, à realização de procedimentos cirúrgicos e ao aumento da freqüência de coleta de amostras de sangue para exames laboratoriais 2. Em contrapartida, a influência da alta hospitalar precoce na ocorrência de excursões ascendentes neste estudo (8%) não foi tão significativa quanto a relatada por outros pesquisadores, que demonstram associação de até 36% 16,32. Após a aplicação do modelo de regressão logística, foi demonstrado que a maior oscilação dos níveis de Hb relacionou-se de forma bastante significativa com um crescente risco de hospitalizações. Este resultado mostrou-se concordante com o descrito em diversos estudos 11,13,17,33,34, que sugerem a potencial associação entre as flutuações da Hb com o aumento da freqüência de eventos adversos e da mortalidade. Ebben et al. 17 verificaram que o risco de mortalidade e de hospitalizações associou-se a alta amplitude das oscilações da Hb. Observações de Feldman et al. 33 indicam que a VHb, em pacientes em HD, depois do ajuste de co-variáveis, relacionou-se a aumento de 30% a 45% na mortalidade. Sob condições normais de homeostase, são mantidos níveis constantes de Hb para garantir uma oferta adequada de oxigênio aos tecidos. Com a flutuação da Hb, o oxigênio carregado na circulação e distribuído aos tecidos pode variar. Acredita-se que esses episódios repetidos de isquemia relativa poderiam resultar em importante disfunção ou lesão orgânica 2,10,35. Neste estudo, constatou-se que a maioria das hospitalizações foi de pacientes pertencentes ao grupo formado pelos padrões de flutuação de Hb sempre baixo e BA/HbB (53%). Observação compatível com o descrito na literatura, sendo ressaltada a influência de amplos períodos com Hb < 11g/dL na maior ocorrência de internações e óbitos 36,37. Gilbertson et al. 36, em estudo recente, evidenciaram que o número de meses com Hb abaixo do alvo pode ser o principal fator relacionado com o aumento do risco de morte. O que enfatiza a importância dos esforços para a melhoria das práticas clínicas e para o controle de condições que acarretam resistência temporária ao tratamento, como infecções e inflamações 21. Nesta amostra, realizar DP esteve associada a maior risco de hospitalização, de forma concordante com o descrito por outros autores 38,39. Diferentemente dos pacientes em HD, que internam preferencialmente por complicações cardiovasculares, os pacientes em DP têm nas infecções a sua principal complicação, sendo a peritonite a maior causa de hospitalização e de morte 39. Trabalho realizado no mesmo serviço observou que peritonite determinou um terço do total de hospitalizações dos pacientes tratados com tal modalidade 40. Devido à sua natureza observacional, a principal limitação desta análise, e da grande maioria dos estudos que avaliam a associação entre a VHb com o risco de hospitalizações e mortalidade, foi a impossibilidade de se estabelecer uma relação causa-efeito entre as variáveis estudadas, o que impõe a necessidade de se realizarem pesquisas adicionais nessa área. Acredita-se que, se for comprovada a associação causal entre a VHb e a ocorrência de eventos adversos, seu controle poderá tornar-se determinante no tratamento da anemia na DRC 11. CONCLUSÕES A VHb é evento comum em pacientes renais crônicos em programa dialítico tratados com epoetina alfa, notadamente naqueles de mais idade. Modificações nas doses dos AEE e do Fe são fatores associados à VHb, e a magnitude desta, bem como a persistência por um período de tempo maior com valores de Hb abaixo do alvo, está relacionada a um maior risco de ocorrência de hospitalizações. Portanto, a VHb é, acima de tudo, o resultado das várias práticas do tratamento da anemia na DRC, o que ressalta a necessidade de se estabelecerem medidas ideais para a terapia com os AEE, que provavelmente determinarão menor morbimortalidade para esta população específica. Estudos adicionais são imprescindíveis para determinar a relação de causa-efeito entre as flutuações da Hb e os desfechos clínicos desfavoráveis.

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