Artigo Original. NIEPEN Núcleo Interdisciplinar de Estudos e Pesquisas em Nefrologia da Universidade Federal de Juiz de Fora e Fundação IMEPEN RESUMO

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1 Artigo Original Impacto do Tratamento Intravenoso com Sacarato de Hidróxido de Ferro III nos Marcadores Séricos de Deficiência de Ferro e na Hemoglobina Sérica em Pacientes com Doença Renal Crônica Pré-Dialítica Impact of Intravenous Iron Sucrose Treatment Upon Serum Markers of Iron Deficiency and Serum Hemoglobin in Patients With Chronic Kidney Disease not on Dialysis Natalia Fernandes, Rodrigo R. Abrita, Wander B. do Carmo, Guilherme H. Carvalho, José Henrique da Silva, Thiago de M. Lopes, Luiz Carlos F. de Andrade, Marcus G. Bastos NIEPEN Núcleo Interdisciplinar de Estudos e Pesquisas em Nefrologia da Universidade Federal de Juiz de Fora e Fundação IMEPEN RESUMO A anemia é uma complicação freqüente na doença renal crônica (DRC) e determina vários efeitos fisiológicos. No tratamento da anemia, é importante garantir a reserva de ferro adequada para a síntese de hemoglobina. O objetivo deste trabalho é relatar sobre o impacto da reposição de ferro nos níveis de hemoglobina em pacientes com anemia decorrente da DRC na fase pré-dialítica. Quarenta pacientes anêmicos (hemoglobina <11,0g/dL) com DRC estágios 3 (17,5%), 4 (58,5%) e 5 (25%), não tratados com eritropoetinina humana recombinante, receberam ferro venoso (sacarato de hidróxido de ferro III, Noripurum, ALTANA Pharma). A deficiência de ferro foi diagnosticada quando o índice de saturação da transferrina (%) foi inferior <20%, associado ou não à ferritina (µg/dl) <100µg/dL. O ferro endovenoso foi administrado na dose de 100mg diluído em 150mL de soro fisiológico no período de 90 minutos. A filtração glomerular (ml/min/1,73m 2 ) foi estimada a partir da creatinina sérica (mg/dl) através da fórmula do estudo MDRD e os pacientes foram estagiados segundo as diretrizes brasileiras sobre DRC e o K/DOQI da National Kidney Foundation. A idade média dos pacientes foi de 58,6 ±17 anos, sendo 56% do sexo feminino. As principais causas de DRC foram hipertensão arterial (33,0%), diabetes mellitus (19,0%) e glomerulonefrites (19,0%). Os valores médios dos resultados laboratoriais antes da reposição de ferro e após foram: creatinina (2,79±1,28mg/dL e 3,02±1,84mg/dL, p= 0,90), FG (25,92±13,4mL/min/1,73m 2 e 26,14±13,34mLmin/1,73m 2, p= 0,29), ferro sérico (58,3±28 e 90,9±35, p= 0,60), índice de saturação da transferrina (22,94±11,36% e 27,40±8,0, p= 0,49), ferritina (84,69±78,3 e 164,8±13,34, p<0,004) e hemoglobina (9,52±1,24g/dL e 10,53±1,44, p<0000). A quantidade média de sacarato de hidróxido de ferro III administrada foi de 319±178mg. A administração do ferro endovenoso foi muito bem tolerada e não se observou nenhum efeito colateral mais grave. Em conclusão, a administração de ferro endovenoso é segura e mostrou impacto favorável nos níveis de hemoglobina e o seu uso otimiza o tratamento da anemia em pacientes com DRC na fase pré-dialítica. (J Bras Nefrol 2007; 29(1):33-7) Descritores: Anemia. Ferro intravenoso. Doença renal crônica. ABSTRACT Anemia is a frequent complication of CKD and has numerous physiologic effects. In the treatment of anemia it is important to guarantee adequate iron stores for hemoglobin synthesis. The aim of this study is to report on the impact of iron reposition on hemoglobin levels in patients with CKD stages 3 to 5. Forty anemic patients (hemoglobin <11.0 g/dl) with CKD stages 3 (17,5%), 4 (58,5%), and 5 (25%), not receiving re-hu-erithropoetin were treated with IV iron (Noripurum, Altana Pharma), a ferric sucrose product. Iron deficiency was diagnosed when transferrin saturation was <20% and/or ferritin <100 µg/l. The IV Iron (100 mg/ ampoules) was given in 150 ml of saline over 90 minutes. Glomerular filtration rate (GFR) was estimated from serum creatinine using the MDRD formula, and patients were categorized according to the stages defined by K/DOQI of the NKF. The mean age of the patients was 58.6±17 years and 56% were female. The main causes of CKD were hypertension (33.0%), diabetes mellitus (19.0%) and glomerulonephritis (19.0%). The mean values of the lab results before and after the IV iron administration were: creatinine (2.79±1.28 and 3.01±1.84, p>0.90), GFR (25.92±13.4 and 26.14±13.34, p>0.29), serum iron (58.3±28 and 90.9, p>0.60), transferrin saturation index (22.94±11.36 and 27.4±8, p>0.49), ferritin (84.69±78.3 and 164.8±141, p<0.04) and hemoglobin (9.52±1.24 and 10.53±1.44, p<0.000). The mean amount of IV iron sucrose administered was 319±180mg. The IV iron was very well tolerated and no serious side effect was observed. In conclusion, administration of IV Noripurum, a dextran-free iron compound, was safe and showed a beneficial impact on the hemoglobin level, and its use optimized the treatment of anemia in patients with CKD. (J Bras Nefrol 2007; 29(1):33-7) Keywords: Anemia. Intravenous iron. Chronic kidney disease. Recebido em 16/10/06 / Aprovado em 26/01/07 Endereço para correspondência: Marcus G. Bastos Rua Ivan Soares de Oliveira, 234 Pq. Imperial , Juiz de Fora, MG marcusgb@terra.com.br

2 34 Tratamento Intravenoso com Sacarato de Hidróxido de Ferro III na Anemia da DRC INTRODUÇÃO A anemia da doença renal crônica (DRC) decorre principalmente da deficiência de eritropoetina e pode ser corrigida eficazmente pela administração da eritropoetina humana recombinante (r-hu-epo) 1. A ocorrência da anemia no curso da DRC é precoce, podendo ser observada a partir de filtrações glomerulares <70mL/min/1,73m 2 e 50mL/min/1,73m 2 em homens e em mulheres respect i v a m e n t e 2. Nos pacientes com DRC estágio 5 em tratamento dialítico, está bem estabelecido que a suplementação de ferro intravenoso é essencial para aqueles em tratamento com r-hu-epo, com o objetivo de manter o suprimento ótimo de ferro e assim garantir a produção de hemácias pela medula óssea 3. Adicionalmente, estudos recentes demonstraram que a administração oral de ferro é menos eficaz para manter a suplementação adequada de ferro do que a via endovenosa, a qual passou a ser a mais u t i l i z a d a 4, 5. Existem várias preparações de ferro para administração intravenoso (ferro dextran, gluconato de ferro e o sacarato de hidróxido de ferro III) e a disponibilidade de um determinado produto varia de país para país. No Brasil, a única formulação de ferro para administração intravenosa (IV) é o sacarato de hidróxido de ferro III, o qual é dispensado gratuitamente pelo sistema único de saúde (SUS). O sacarato de hidróxido de ferro III é o hematínio de maior uso em todo mundo e tem sido utilizado por mais de cinco décadas. O seu peso molecular médio é de 34 a 60Kd, e o produto se distribui num volume igual ao do plasma após administração intravenosa, onde apresenta uma meia-vida de cerca de 5-6 horas. É uma preparação que não possui advertência do tipo caixa-preta, sendo desnecessário dose teste antes da sua administração 6. A administração IV do sacarato de hidróxido de ferro III é extremamente segura, sendo incomuns os relatos de hipotensão arterial, náuseas e exantema associados ao seu uso e raríssimos os casos de reações anafiláticas 7. A eficácia do sacarato de hidróxido de ferro III tem sido demonstrada em pacientes com DRC antes e após o início de terapia renal substitutiva (TRS), e a sua administração garante um suplemento imediato de ferro à medula óssea, ao aumentar a saturação da transferrina após alguns minutos da sua administração IV 5,6. Contudo, até o momento, existem poucos estudos sobre a administração IV de ferro como terapia adjuvante no tratamento da anemia da DRC, bem como a dose de ferro venoso que seja segura e necessária para repor as reservas de ferro para uma eritropoiese adequada. No presente trabalho, os autores relatam sobre o impacto da reposição de ferro IV nos marcadores séricos de deficiência de ferro e na hemoglobina sérica, em pacientes com anemia decorrente da DRC na fase prédialítica e sem tratamento prévio com a eritropoetina humana recombinate (r-hu-epo). PACIENTES E MÉTODOS O presente estudo é uma análise retrospectiva da reposição IV de ferro em pacientes maiores de 18 anos, de ambos os sexos, portadores de DRC nos estágios 3, 4 e 5 (não em diálise), acompanhados no PREVEN-RIM, Programa Interdisciplinar de Prevenção da DRC do Núcleo Interdisciplinar de Estudos e Pesquisas em Nefrologia da Universidade Federal de Juiz de Fora e da Fundação IMEPEN, no período de março de 2003 a dezembro de Todos os pacientes preencheram os critérios de anemia e deficiência de ferro estabelecidos pela Sociedade Brasileira de Nefrologia 8, no seu documento Anemia da doença renal crônica, capítulo das Diretrizes Brasileiras de doença renal crônica, quais sejam: hemoglobina <11,0g/dL e índice de saturação de transferrina (TSat) <20%, associado ou não à ferritina <100mcg/L. Foram excluídos os pacientes em uso de ferro oral, em uso de r-hu-epo, medicações imunossupressoras, presença de doença infecciosa ou inflamatória em atividade, com sinais ou sintomas clínicos de perda sanguínea, que receberam transfusão sanguínea nos últimos 90 dias, com evidência de doença neoplásica, submetidos a procedimento cirúrgico de grande porte nos 30 dias anteriores ao estudo, com doença hepática grave, grávidas ou no período de lactação ou com hemocromatose ou hemosiderose. A reposição de ferro endovenoso foi realizada com o sacarato de hidróxido de ferro III (Noripurum, Altana Pharma), na dose de 100mg diluído em 150mL de soro fisiológico a 0,9%, no período de 90 minutos, repetido semanalmente até se alcançar a reposição dos estoques de ferro corporal (TSat >20% associado ou não à ferritina sérica >100mcg/L) ou hemoglobina >11,0g/dL. Os parâmetros laboratoriais avaliados foram: hemograma, ferro sérico, TSat, ferritina sérica, creatinina e a FG estimada a partir da creatinina sérica através da fórmula do estudo MDRD 9. As avaliações laboratoriais foram realizadas no período médio de 79,07±57,15 dias (mediana de 60 dias). Os pacientes foram estagiados segundo as recomendações do K/DOQI da National Kidney Foundation 10 e as Diretrizes Brasileiras de DRC da Sociedade Brasileira de Nefrologia 8. A reação de hipersensibilidade ao ferro foi definida como a ocorrência de qualquer dos seguintes sintomas nos 45 minutos da administração do sacarato de hidróxido de ferro III, ocasionando a necessidade de intervenção médica: anafilaxia, urticária, asma, broncoespasmo, hipotensão arterial, prurido e taquipnéia. ANÁLISE ESTATÍSTICA Os dados são expressos em média ± desvio padrão ou percentagem. As variáveis analisadas no tempo 0 foram comparadas com as variáveis no tempo 1 por Teste T de Student pareado. Os pacientes foram separados por estágios de doença renal crônica (3, 4 e 5) e as variáveis

3 J Bras Nefrol Volume XXIX - nº 1 - Março de no tempo 0 e 1 foram comparadas por teste T de Student Pareado. A dose de ferro endovenoso e a variação de hemoglobina foram comparadas entre os estágios por ANOVA. Considerado significante um p 0,05. Utilizado o software SPSS RESULTADOS A tabela 1 apresenta os dados demográficos dos 40 pacientes estudados. A idade média (±desvio padrão) do grupo foi de 58,6±17 anos, sendo 56,0% do sexo feminino. As causas de DRC foram nefrosclerose hipertensiva (33,0%), nefropatia diabética (19%), glomerulonefrite crônica (19%), doença renal policística do adulto (5%) e outras ou indeterminadas (24%). Entre as comorbidades mais encontradas, destacam-se a hipertensão arterial (81,0%), as complicações cardiovasculares (insuficiência coronariana, insuficiência cardíaca e doença vascular periférica, 36%) e o diabetes mellitus (19%). Sete pacientes encontravam-se no estágio 3 da DRC (17,5%), 23 no estágio 4 (57,5%) e dez no estágio 5 (25%). Na tabela 2, estão apresentados os resultados laboratoriais (média±desvio padrão) dos pacientes antes da administração do sacarato de ferro dextran III e após. Como pode ser observado, a administração do ferro intravenoso não determinou alteração na função renal: creatinina sérica, mg/dl (2,79±1,28 vs. 3,02±1,84, p= 0,90) e filtração glomerular, em ml/min/1,73m 2 (25,92±13,4 vs. 26,14±13,34, p=0,29). Hemoglobina Observou-se diferença estatística nos níveis médios de hemoglobina (g/dl) de todos os pacientes antes da administração do ferro IV e após (9,52±1,24 vs. 10,53±1,44, p <0,000), tornando inválida a hipótese nula de não alteração da hemoglobina pela reposição de ferro (tabela 2). Na figura 1, observa-se o impacto positivo da reposição do ferro nos níveis de hemoglobina (g/dl) após estratificação dos pacientes por estágios da DRC (estágio 3, 10,1 vs. 11,2, p <0,05; estágio 4, 10,0 vs. 10,9, p <0,05; estágio 5, 9,2 vs. 10,6, p <0,000). Reservas de ferro Como pode ser constatado na tabela 2, não ocorreu diferença significativa nos níveis séricos de ferro, em mcg/dl (58,2±28 vs. 90,9±35, p= 0,60). Contudo, observou-se um aumento médio estatisticamente importante nos níveis de ferritina, em mcg/l (84,69±78,3 vs. 164,8±13,34, p=0,004), compatível com a reposição eficaz dos estoques orgânicos de ferro. Embora tenha ocorrido aumento do índice de saturação da transferrina, em % (22,94±11,36 vs. 27,40±8, p=0,49), a diferença não atingiu diferença estatística. A quantidade média, em miligramas, de sacarato de hidróxido de ferro III necessária para se alcançar os parâmetros estabelecidos no estudo foi de 319±178 e, como mostrado na figura 1, observa-se maior necessidade de ferro IV para repor as reservas orgânicas, Tabela 1. Dados demográficos dos pacientes estudados Número de pacientes 40 Idade (anos), média ± DP 58, 6 ± 17 Sexo feminino, % 56 Etiologia da DRC, % Hipertensão arterial 33,0 Nefropatia diabética 19,0 Glomerulonefrite crônica 19,0 Doença renal policística do adulto 5,0 Outras 24,0 Estágio da DRC, % 3 17,5 4 58,5 5 25,0 Figura 1. Impacto da administração de ferro IV nos níveis de hemoglobina (Hb) nos diferentes estágios da DRC Tabela 2. Comparação dos parâmetros laboratoriais antes e após a administração IV do sacarato de hidróxido de ferro III (Fe IV) Parâmetros Pré-Fe IV Pós-Fe IV ρ value Hemoglobina, g/dl 9,52 ± 1,24 10,53 ± 1,44 0,000 1,01 Ferro sérico, µg/dl 58,3 ± 28 90,9 ± 35 0,60 32,6 TSat, % 24,94 ± 11,36 27,40 ± 8,00 0,49 2,46 Ferritina, mcg/l 84,69 ± 78,30 164,80 ± 141,00 0,004 80,11 Creatinina sérica, mg/dl 2,7 ± 1,28 3,02 ± 1,84 0,29 0,22 FG (ml/min/1,73 m 2 ) 25,92 ± 13,40 26,14 ± 13,84 0,90 0,22

4 36 Tratamento Intravenoso com Sacarato de Hidróxido de Ferro III na Anemia da DRC embora não estatisticamente significante, à medida que diminui a filtração glomerular (estágio 3, 240mg; estágio 4, 317mg; estágio 5, 333mg, p> 0,05). Durante o estudo, nenhum dos pacientes apresentou reações adversas à administração do ferro IV, incluindo reação de hipersensibilidade. DISCUSSÃO Este estudo demonstrou que a administração IV de ferro determinou reposição adequada das reservas orgânicas de ferro, bem como do aumento médio da hemoglobina estatisticamente significante. Os resultados vêm ao encontro das diretrizes que regulamentam o tratamento da anemia da DRC, as quais preconizam a avaliação e eventual correção dos estoques de ferro antes do tratamento com rhuepo, esteja ou não o paciente em T R S. Os diagnósticos de DRC mais encontrados entre os 40 pacientes estudados foram nefroesclerose hipertensiva (33,0%) e nefropatia diabética e glomerulonefrite crônica, 19% cada, compatíveis com os diagnósticos mais freqüentemente relatados em estudo multicêntrico de que participamos recentemente 11, bem como em outras partes do mundo. Os nossos resultados demonstram a eficácia da reposição IV de ferro isoladamente em pacientes não tratados anteriormente com rhuepo. Foi observada uma tendência de aumento do ferro sérico, o qual não atingiu diferença estatística. Contudo, o estoque orgânico de ferro, avaliado pela ferritina sérica, foi reposto adequadamente após a administração IV de ferro. Já índice de saturação da transferrina, empregado para avaliar o ferro circulante disponível para a eritropoiese, evidenciou uma tendência de aumento após a administração IV de ferro, sem, contudo, alcançar diferença estatística. Estes resultados traduziram-se laboratorialmente pelo aumento médio de 1,0g/dL no nível sérico de hemoglobina nos diferentes estágios da doença renal, e ressaltam a importância da manutenção dos estoques normais de ferro no tratamento da anemia da DRC 4-7. Semelhantemente ao que ocorre com outras decisões terapêuticas, a administração IV de ferro envolve a avaliação de seus benefícios e riscos. Os benefícios do tratamento com ferro IV se relacionam à correção da anemia, a qual se associa com diminuição da velocidade de perda da filtração glomerular 11, redução da freqüência de hospitalização e melhora da sobrevida e qualidade de vida dos pacientes 1. Além do mais, é importante ressaltar que o ferro é vital na produção de energia pelas células 1,12. Por outro lado, o ferro IV poderia ser tóxico, através de lesão tissular oxidativa, aterosclerose acelerada e favorecimento do crescimento bacteriano 13,14. Estudos experimentais sugerem que todas as preparações de ferro disponíveis para administração IV aumentam o risco de lesão endotelial, acelerando a progressão da DRC 13,15. Neste estudo, não foi observado diferença estatística na função renal, sugerindo que a administração IV de ferro, pelo menos a curto prazo, não apresenta efeito deletério na filtração glomerular. A principal preocupação associada com a administração do ferro IV é a reação de hipersensibilidade, a qual não é relatada com o sacarato de ferro III, formulação utilizada neste estudo. Adicionalmente, preocupa a ocorrência de quadro de hipotensão grave que pode decorrer da presença de ferro livre no sangue secundário à supersaturação da transferrina circulante. Chandler e cols. investigaram prospectivamente a quantidade segura de ferro IV que poderia ser veiculada em cada administração do produto. Os autores observaram que doses até 300mg de sacarato de ferro III, diluídos em 250mL de soro fisiológico a 0,9%, administradas em duas horas, são seguras e não se associam com a ocorrência de efeitos colaterais. A ocorrência de náuseas, dores abdominais, dores nas costas e hipotensão arterial (com dois pacientes necessitando hospitalização) só ocorreram com a infusão IV de 400mg e 500mg da preparação e concluíram que estes efeitos colaterais não justificam a administração rotineira do produto nestas doses. Não observamos efeitos colaterais associados à administração do ferro IV nos 40 pacientes estudados, evidenciando a grande segurança do esquema de reposição do produto utilizado no estudo. Este estudo também confirma observações anteriores da importância de se garantirem estoques adequados de ferro no organismo em pacientes com anemia da DRC, posto que, ao não incluirmos os pacientes tratados anteriormente ou em tratamento com rhuepo, demonstramos o efeito positivo da reposição do ferro. Decorridas quase duas décadas de disponibilidade da rhuepo, a anemia da DRC ainda é subdiagnosticada e subtratada, particularmente nos estágios menos avançados da doença 17. A anemia per se associa-se com morbimortalidade aumentada em pacientes com DRC e, possivelmente, determina maior velocidade de queda da filtração glomerular 11. Otimizar o tratamento da anemia neste contexto é fundamental e a possibilidade de corrigila somente com a reposição de ferro ou, alternativamente, com ferro IV e menores doses de rhuepo descortina uma nova perspectiva terapêutica nestes pacientes.

5 J Bras Nefrol Volume XXIX - nº 1 - Março de CONCLUSÕES A administração de sacarato de ferro III intravenoso é segura e deve ser considerada em pacientes com anemia decorrente da DRC em todos os seus estágios, particularmente quando se diagnostica deficiência funcional ou absoluta de ferro. REFERÊNCIAS 1. Nurko S. Anemia in chronic kidney disease: Causes, diagnosis, treatment. Cleveland Clin J Med2006; 73: Hsu C-Y McCulloch CE Curhan GC. Epidemiology of anemia associated with chronic kidney insufficiency among adults in the United Status: results from the Third National Health and Nutrional Examination Survey. J Am Soc Nephrol 2002; 13: Van Wyck DB. Iron deficiency in patients with dialysis associated anemia during erythropoietin replacement therapy: strategies for assessment and management. Semin Nephrol 1989; 9: Charytan C, Qunibi W, Bailie GR; Venofer Clinical Studies Group. Comparison of intravenous iron sucrose to oral iron in the treatment of iron in the treatment of anemic patients with chronic kidney disease not on dialysis. Nephron Clin Pract 2005; 100:c55-c Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO, Mazey RM, McMurray S; for the United States Iron Sucrose (Venofer) Clinical Trials Group. A randomized, controlled trial comparing IV iron sucrose to oral iron in anemic patients with nondialysis-dependent CKD. Kidney Int 2005; 68: Eschbach JW. Iron requirements in erytropoetin therapy. Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18: Hudson JQ, Comstock TJ. Considerations for optimal iron use for anemia due to chronic kidney disease. Clin Ther 2001; 23: Abensur H. Diretrizes Brasileiras de doença renal crônica. J Bras Nefrol 2004; 26(supl 1): Levey AS, Greene T, Kusek JW, Beck GJ, Group MS. A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine [abstract]. J Am Soc Nephrol ; 11:A K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39:Suppl 2:S1-S Gouva C, Nikolopoulos P, Loannidis JP, Siamopoulos KC. Treating anemia early in renal failure slows the decline of renal function: a randomized controlled trial. Kidney Int 2004; 66: Eschbach JW. The anemia of chronic renal failure: pathophysiology and the effects of recombinant erythropoetin. Kidney Int 1998; 35: Cavill I. Intravenous iron as adjuvant therapy: a two-edge sword? Nephrol Dial Transplant 2003; 18(Suppl 8):viii24- viii Zager RA, Johnson ACM, Hanson SY. Parenteral iron nephrotoxicity: potential mechanisms and consequences. Kidney Int 2004; 66: Agarwal R, Vasavada N, Sachs NG, Chase S. Oxidative stress and renal injury with intravenous iron in patients with chronic kidney disease. Kidney Int 2004;65: Chandler G, Harchowal J, Macdougall IC. Intravenous iron sucrose: establishing a safe dose. Am J Kidney Dis 2001; 38: Kausz AT, Khan SS, Abichandani R, Kazmi WH, Obrador GT, Ruthazer R, Pereira BJ. Management of patients with chronic renal insufficiency in the Northeastern United States. J Am Soc Nephrol 2001; 12: