A FITOTERAPIA COMO TERAPÊUTICA COMPLEMENTAR NO TRATAMENTO DO ALZHEIMER

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1 A FITOTERAPIA COMO TERAPÊUTICA COMPLEMENTAR NO TRATAMENTO DO ALZHEIMER Juarez Silvestre Neto 1 Camila Regina Medeiros Bezerra 2 Nathalia Palitot Fernandes 2 Raylanne Marcelino de Medeiros 2 Ana Raquel Melo Vila Nova 3 Danielle Serafim Pinto 4 RESUMO A doença de Alzheimer (DA), caracterizada pelo neuropatologista alemão Alois Alzheimer em 1907, é uma afecção neurodegenerativa progressiva e irreversível de aparecimento insidioso, que acarreta perda da memória e diversos distúrbios cognitivos. Em geral, a DA de acometimento tardio, de incidência em torno dos 60 anos de idade, apresenta menor ocorrência entre os indivíduos, enquanto que a DA de acometimento precoce, de incidência em torno dos 40 anos, mostra recorrência familiar. Tanto a DA de acometimento tardio quanto a de acometimento precoce consistem em uma mesma unidade clínica e neurológica. O uso da fitoterapia como recurso terapêutico tem aumentado, de forma significativa, nos últimos anos, apresentando um papel fundamental na atenção primária à saúde, sendo consolidada pelas diretrizes da atual Política Nacional de Medicina Natural e Práticas Complementares, desenvolvida pelo Ministério da Saúde. Este estudo compreendeu em um levantamento bibliográfico relacionado ao tema o uso de terapêuticas complementares no tratamento de pacientes com Alzheimer, sendo desenvolvido e fundamentado a partir da análise de artigos científicos obtidos nas bases de dados Scientific Eletronic Library Online (SciELO) e Literatura Latino- Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS). Evidenciou-se que terapias complementares como o Ginkgo biloba e outros extratos vegetais podem ser utilizadas no tratamento conjunto da doença Alzheimer, promovendo um aumento do suprimento sanguíneo cerebral por vasodilatação e redução da viscosidade do sangue, além de reduzir a densidade de radicais livres de oxigênio nos tecidos nervosos. Recomenda-se também de maneira eficaz o uso de inibidores de colinesterases. Estas drogas estão associadas a melhorias nos aspectos cognitivos e funcionais; seus efeitos incluem também benefícios comportamentais. 1 Graduando em Medicina da Faculdade de Medicina Nova Esperança (FAMENE). End.: Arquiteto Hermenegildo di Lacio, nº324, Tambauzinho, João Pessoa PB. CEP: Tel.: (83) juarez.sn@hotmail.com. 2 Graduandos em Medicina da Faculdade de Medicina Nova Esperança (FAMENE). 3 Graduanda em Enfermagem da Faculdade de Medicina Nova Esperança (FACENE). 4 Farmacêutica e Bioquímica. Doutora em Plantas Naturais e Sintéticas Bioativos pela Universidade Federal da Paraíba (UFPB). Mestre em Saúde Plantas Naturais e Sintéticas Bioativos pela Universidade Federal da Paraíba (UFPB). Professora do módulo de Terapêutica das Faculdades de Enfermagem e de Medicina Nova Esperança (FACENE/FAMENE). daniserafim@hotmail.com.

2 Palavras-chave: Doença de Alzheimer. Fitoterapia. Plantas Medicinais. Ginkgo biloba. Saúde Pública. INTRODUÇÃO A doença de Alzheimer (DA) é definida como uma afecção neurodegenerativa progressiva e irreversível de aparecimento insidioso, que pode acarretar perda da memória e diversos distúrbios cognitivos. Em geral, a DA de acometimento tardio, de incidência ao redor de 60 anos de idade, ocorre de forma que acomete um ou outro indivíduo, enquanto que a DA de acometimento precoce, de incidência ao redor de 40 anos, mostra recorrência familiar. A DA de acometimento tardio e a DA de acometimento precoce consistem em uma mesma unidade clínica e neurológica. 1 À medida que a expectativa de vida torna-se cada vez mais elevada, principalmente em países desenvolvidos, tem-se observado um aumento da prevalência da DA. Visto assim, essa afecção representa cerca de 50% dos casos de demência nos EUA e na Grã-Bretanha, e se estima que corresponda à quarta causa de morte de idosos, principalmente, nestes países. 2 Olhando do ponto de vista neuropatológico, pode-se observar, no cérebro de indivíduos com DA atrofia cortical difusa, a presença de um grande número de placas senis e novelos neurofibrilares, degenerações grânulo-vacuolares e perda neuronal. Verifica-se ainda um acúmulo da proteína β-amiloide nas placas senis e da microtubulina tau nos novelos neurofibrilares, nos quais acredita que a concentração das placas senis esteja correlacionada ao grau de demência nos afetados. Transtornos da transmissão da acetilcolina e acetiltransferases ocorrem, frequentemente, nos indivíduos afetados. 3 Pode se reparar que alterações observadas nos cérebros dos portadores de DA podem também ser encontradas em idosos sadios, porém, não conjuntamente e em tal intensidade. O curso da doença varia entre 5 e 10 anos e a redução da expectativa de vida situa-se em torno de 50%. 2,4 É importante ressaltar que o fator genético é considerado, atualmente, como preponderante na etiopatogenia da DA, entre diversos fatores relacionados. Nestes, além do componente genético, pode-se observar que foram apontados, como agentes etiológicos, a toxicidade a agentes infecciosos, ao alumínio, a radicais livres de oxigênio, a aminoácidos neurotóxicos e a ocorrência de danos em microtúbulos e proteínas associadas. É de suma importância, tornando-se bastante interessante salientar que estes agentes podem ainda atuar por dano direto no material genético, levando a uma mutação somática nos tecidos. 4 Pode se traçar o tratamento farmacológico da DA, em quatro níveis: (1) temos a terapêutica específica, cujo objetivo é reverter processos patofisiológicos que conduzem à morte neuronal e à demência; (2) abordagem profilática, que visa retardar o início da demência ou prevenir declínio cognitivo adicional, uma vez deflagrado o processo; (3) tratamento sintomático, que visa restaurar, ainda que parcial ou provisoriamente, as capacidades

3 cognitivas, as habilidades funcionais e o comportamento dos pacientes portadores de demência; e (4) terapêutica complementar, que busca o tratamento das manifestações nãocognitivas da demência, tais como depressão, psicose, agitação psicomotora, agressividade e distúrbio do sono, incluindo-se, neste nível, o emprego da fitoterapia. 5,6 Pode-se dizer que a palavra fitoterapia é derivada do grego phitos, que significa plantas, e terapia, quer dizer tratamento. A fitoterapia é um recurso de prevenção e tratamento de doenças através das plantas medicinais, e a forma mais antiga e fundamental de medicina da Terra. Podendo ser utilizado por qualquer indivíduo, embora traga, paradoxalmente, benefícios e malefícios à população, pelo fato do uso inadequado de algumas plantas, que podem levar o indivíduo à morte. 7 O uso da fitoterapia como recurso terapêutico tem aumentado, de forma significativa, nos últimos anos, apresentando um papel fundamental na atenção primária à saúde, sendo consolidada pelas diretrizes da atual Política Nacional de Medicina Natural e Práticas Complementares, desenvolvida pelo Ministério da Saúde. 8 Deve ser incorporado o uso de plantas medicinais na atenção primária à saúde, de modo que faça parte do sistema de saúde pública, pois, além de baixo custo, resgata o conhecimento popular e promove o seu uso racional, embasado nos conhecimentos científicos. 8,9 Diante desse contexto, o Ginkgo biloba tem sido empregado como produto fitoterápico no tratamento de pacientes com DA. O extrato de Ginkgo biloba, EGb761, contém glicosídeos de ginkgoflavonas e terpenoides, cuja ação combinada promove o aumento do suprimento sanguíneo cerebral por vasodilatação e redução da viscosidade do sangue, além de reduzir a densidade de radicais livres de oxigênio nos tecidos nervosos. Modelos laboratoriais demonstraram que o extrato de Ginkgo biloba exerce ação preventiva sobre a neurotoxicidade da proteína b- amiloide, além de inibir vias apoptóticas e proteger os tecidos nervosos contra lesão oxidativa. 10 Diante dessas premissas, o presente trabalho teve como finalidade realizar um levantamento bibliográfico relacionado ao uso de fitoterápicos no tratamento de pacientes com Alzheimer, tais como o Ginkgo biloba e outros extratos vegetais. MATERIAL E MÉTODOS Neste estudo, optou-se pela realização de um levantamento bibliográfico relacionado ao tema o uso de terapêuticas complementares no tratamento de pacientes com Alzheimer. Assim, a revisão bibliográfica foi desenvolvida e fundamentada a partir da análise de artigos científicos, obtidos nas bases de dados Scientific Eletronic Library Online (SciELO) e Literatura Latino- Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS). Os descritores utilizados durante a pesquisa foram fitoterapia, plantas medicinais, saúde pública, Ginkgo biloba. Artigos originais e revisões bibliográficas, publicados entre 2002 e 2012, foram incluídos na revisão e seus dados discutidos. RESULTADOS E DISCUSSÃO A doença de Alzheimer (DA) é um problema importantíssimo na

4 saúde pública, não só do Brasil como de todo o mundo, devido a seus aspectos clínicos e custos diretos e indiretos associados à perda ocupacional, ao tratamento e à reabilitação dos indivíduos. Não menos importante é o impacto desta doença sobre os cuidadores, incluindo a perda de produtividade destes e as consequências sobre a sua própria saúde 1. A linha de tratamento da DA envolve, principalmente, duas estratégias que agem em conjunto, que são as farmacológicas e intervenções psicossociais para o paciente e seus familiares. No campo do tratamento farmacológico, inúmeras substâncias psicoativas têm sido utilizadas para preservar ou restabelecer a cognição, o comportamento e as habilidades funcionais do paciente com demência. Contudo, os efeitos das drogas, hoje aprovadas para o tratamento desta patologia, limitam-se ao retardo na evolução natural da doença, permitindo apenas estabilização ou uma melhora temporária do estado funcional do paciente. 11 Atualmente, diversas medicações são utilizadas como terapêutica complementar, através das quais se busca o tratamento das manifestações não cognitivas da demência. Podemos citar os distúrbios do humor, agitação psicomotora, agressividade, psicose e distúrbio do sono. 10 Na linha de frente, temos os principais fármacos utilizados no tratamento dessa afecção, dos quais os inibidores de colinesterase (IChE) são as principais drogas aprovadas para o tratamento específico da DA. Seu uso baseia-se no aumento da disponibilidade sináptica de acetilcolina, através da inibição das enzimas acetilcolinesterase e butirilcolinesterase (BChE). Além do efeito sobre a cognição, há também benefício adicional sobre os sintomas comportamentais e alterações funcionais da doença, em relação ao grupo placebo. 5,11 A iniciação do tratamento do DA se deu através da tacrina que foi a primeira droga utilizada em pacientes com essa afecção, em que se podem notar os benefícios da reposição colinérgica na doença de Alzheimer. É um inibidor reversível da AChE e BChE de meia-vida curta. Entretanto, observou-se elevado risco de hepatotoxicidade, observada em até 50% dos casos. Devido à dificuldade posológica (quatro tomadas diárias) e aos efeitos colaterais, a tacrina não é mais utilizada na prática clínica. 6,11 Os ditos como segunda geração dos IChE, disponíveis no mercado brasileiro, em que trata a DA de leve a moderada (rivastigmina, donepezil e galantamina) apresentam propriedades farmacológicas e terapêuticas semelhantes. Os perfis de efeitos colaterais dessas drogas são também similares e incluem efeitos gastrintestinais adversos, incluindo náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, dispepsia e dor abdominal; efeitos cardiovasculares como oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia e bradicardia, que geralmente é insignificante, mas pode estabilizar pacientes com defeitos de condução prévios, o que justifica a realização de um eletrocardiograma, antes do início do uso de um IChE6; outros sintomas gerais envolvem tonteiras, cefaleia, agitação, insônia, câimbras e sudorese. 2,5,6,11 Nos tempos atuais, existe uma disponibilidade do adesivo cutâneo, cujo maior benefício é a administração. Ele é aplicado na pele

5 do paciente uma única vez ao dia e a liberação da substância é contínua. Para os indivíduos que ainda mantém algum grau de independência e que tomam medicações sozinhos, esta via de administração garante que o cuidador aplique o adesivo e tenha a certeza de que o paciente está recebendo a dose correta da medicação. 5,11 A galantamina é um inibidor reversível da AChE de duração intermediária e também apresenta modulação alostérica dos receptores nicotínicos de ACh. A dose inicial de uso é 4 mg, 2 vezes ao dia e a dose de manutenção é 8-12 mg, 2 vezes ao dia. Também é metabolizado pelo citocromo P-450, com risco de interação medicamentosa. Cinco estudos randomizados, controlados e duplo-cegos, incluindo cerca de 3000 indivíduos, evidenciaram estabilização cognitiva e funcional durante um período de 6 a 12 meses, ao contrário da deterioração do grupo placebo, com boa tolerabilidade. 2,5 Foi recém-desenvolvida uma formulação que buscou a liberação prolongada da galantamina, com uma dosagem flexível, uma única vez ao dia, de 16 ou 24 mg, a qual demonstrou ser totalmente segura e eficaz para o tratamento da DA leve à moderada. Esta formulação pode estar associada à menor incidência de náuseas e vômitos, embora novos estudos ainda sejam necessários em relação a esta avaliação. 5 Deve-se iniciar o tratamento o mais precoce possível após o diagnóstico, no qual se pode observar que a resposta aos IChE é bastante individual. De uma forma geral, os benefícios são geralmente observados a partir de 12 semanas, e desaparecem após seis a oito semanas da interrupção do tratamento. 6 É de suma importância explanar que a eficácia da terapêutica depende da continuidade do uso da medicação. Períodos de interrupção, mesmo por algumas semanas, podem acarretar piora cognitiva, comportamental e/ou funcional. Desta forma, os anticolinesterásicos devem ser mantidos durante doenças agudas e hospitalizações, exceto na presença de efeitos colaterais ou na incapacidade de administração dos comprimidos. 3 Atualmente, existe uma diversidade estrutural dos IChE conhecidos, que permite a possibilidade de se explorar modos de ação bastantes distintos, tendo como estímulo o estudo fitoquímico de várias espécies vegetais e de microorganismos, que possam fornecer novos modelos de substâncias anticolinesterásicas. A galantamina, por exemplo, é um alcaloide isolado de espécies vegetais da família Amaryllidaceae, e seu estudo vem proporcionando o aparecimento de outros derivados ainda mais ativos. 5,6 A Ginkgo biloba, é outro exemplo de espécies vegetais empregadas no tratamento de pacientes com Alzheimer, sendo utilizada na medicina tradicional chinesa para melhoria do estado de alerta e da cognição. Seus efeitos protetores estão relacionados à presença de constituintes terpênicos e flavonoides, com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Seus princípios ativos promovem aumento da irrigação cerebral e redução dos radicais livres, prevenindo a neurotoxicidade da proteína β- amiloide. 12,13

6 Os efeitos do Ginkgo biloba, na cognição de indivíduos sem déficit cognitivo, são de melhora da velocidade de processamento cognitivo e otmização subjetiva da memória, mas não foi confirmado o benefício quanto à prevenção da doença de Alzheimer. Quando são avaliados pacientes portadores de DA, os resultados são inconsistentes e ainda não há comprovação da eficácia do uso deste extrato como terapia adjunta. Novos estudos são necessários e estão em andamento. Um estudo multicêntrico sugeriu que o tratamento com o extrato de Ginkgo biloba (EGb761) por 52 semanas, na dose de 120 mg ao dia, proporcionou benefícios modestos, porém, objetivamente detectáveis. Estudo de metanálise mostrou, quanto à eficácia pela impressão clínica global, que existem benefícios em parâmetros cognitivos, de atividades da vida diária e humor, com superioridade em relação ao placebo. Encontram-se em andamento alguns estudos multicêntricos internacionais para avaliar o efeito do EGb761, na prevenção de demência do tipo DA. 10 Um estudo com plantas brasileiras identificou extratos que poderiam conter substâncias inibidoras da AChE. Paullinia cupana (guaraná), Amburana cearensis (cumaru) e Lippia sidoides (Alecrim-pimenta) foram as espécies que demonstraram os melhores resultados, inibindo de % da atividade enzimática. No caso do guaraná, foi evidenciado um efeito positivo de incremento de memória, após a administração aguda e crônica. 13 Outra pesquisa realizada com espécies vegetais da medicina popular chinesa e do Oriente Médio levou ao isolamento de vários alcaloides ativos, dentre estes a huperzina A, isolada da espécie Huperzia serrata. Seu efeito revelou reduzir a morte neuronal causada por altas concentrações de glutamato. Trata-se, portanto, de um I-ChE seletivo, potente, e o uso sistêmico aumenta a liberação de ACh, dopamina e norepinefrina, sem ação sobre a butirilcolinesterase plasmática. Foi também isolada a a-onocerina, que mostrou ser equipotente ao donepezil; é considerado um inibidor de colinesterase reversível ou nãocompetitiva, e, portanto, não será tão tóxico como os inibidores reversíveis competitivos ou não competitivos da colinesterase. 10,13 Outros extratos ativos com atividade inibitória da aceticolinesterase foram isolados de Fiatoua villosa, Solanum tuberosum (presente na casca da batata) e Buxus hyrcana (buxo ou buxinho). 10 Além disso, foram descobertos novos inibidores de AChE através da triagem sistemática de produtos naturais produzidos por fungos, como a ciclofostina, a arisugacina A e B, territrens B e C e a ciclopenina. Dentre estes derivados, as arisugacinas A e B apresentaram excelente perfil de seletividade. Apesar de muito potente, a ciclofostina foi a substância que apresentou menor seletividade. Da cepa de Penicillium citrinum estudada, foram isoladas quinolactacina A1 e A2, sendo que esta última apresentou atividade inibitória e seletiva da AChE 14 vezes superior a de A1, utilizando-se em todos os ensaios a tacrina como padrão. 10,13 CONSIDERAÇÕES FINAIS A doença de Alzheimer se caracteriza por perda progressiva da memória, distúrbios psíquicos que

7 alteram a personalidade e comprometimentos cognitivos, perturbando a ideação, o julgamento e a linguagem. As consequências físicas, emocionais e socioeconômicas desta doença têm gerado um grande impacto na sociedade contemporânea. Através desta pesquisa, foi possível evidenciar que terapias fitoterápicas, como o Ginkgo biloba e outros extratos vegetais, podem ser utilizados no tratamento conjunto da doença Alzheimer, promovendo um aumento do suprimento sanguíneo cerebral por vasodilatação e redução da viscosidade do sangue, além de reduzir a densidade de radicais livres de oxigênio nos tecidos nervosos. Recomenda-se, também de maneira eficaz, o uso de inibidores de colinesterases. Estas drogas estão associadas a melhorias nos aspectos cognitivos e funcionais; seus efeitos incluem também benefícios comportamentais. É importante que os efeitos positivos do tratamento acarretem melhor desempenho nas atividades de vida diária e melhora subjetiva global dos pacientes. Infelizmente, as medicações são paliativas e não mudam o curso da doença a longo prazo. Portanto, novas pesquisas científicas são necessárias para o desenvolvimento de terapêuticas mais eficazes e com efeitos adversos mínimos. É imprescindível a construção de um plano de atendimento aos pacientes e de uma rede de serviços que lhes proporcione atenção comunitária e institucional. É fundamental que os profissionais estejam capacitados para diagnosticar o problema e iniciar o tratamento precocemente, a fim de melhorar a qualidade de vida dos idosos e de suas famílias. PHYTOTHERAPY AS ADDITIONAL THERAPEUTIC TREATMENT OF ALZHEIMER ABSTRACT Alzheimer's disease (AD), characterized by the German neuropathologist Alois Alzheimer in 1907, is a progressive and irreversible neurodegenerative disorder of insidious onset, which causes memory loss and various cognitive disorders. In general, late- onset, incidence around 60 years of age with less frequent among individuals, whereas early onset AD, incidence around age 40, shows familial recurrence. Both late- onset as early involvement consist of the same clinical and neurological unit. The use of herbal medicine as a treatment method has increased significantly in recent years, with a key role in primary health care, being consolidated by the guidelines of the current National Policy on Natural Medicine and Complementary Practices, developed by the Ministry of Health This understood in a related study on " the use of complementary therapies in the treatment of patients with Alzheimer " bibliographic, being developed and reasoned from the analysis of scientific papers through the databases scientific Electronic Library Online ( SciELO ) and Latin Literature American and Caribbean Health Sciences ( LILACS ). It was evident that complementary therapies such as Ginkgo biloba and other herbal extracts can be used in conjunction Alzheimer's disease treatment, causing an increase in cerebral blood supply by vasodilation and reduced blood viscosity and reduce the density of oxygen free radicals in nervous tissue. We also recommend effectively using cholinesterase inhibitors. These drugs are associated with

8 improvements in cognitive and functional aspects, its effects include behavioral benefits. Keywords: Alzheimer's disease. Herbal Medicine. Medicinal Plants. Ginkgo Biloba. Public Health. REFERÊNCIAS 1. Filho AC, Fakoury MK, Ferry, FRA. Ginkgo biloba memória revisão sistemática. Rev. Bras. Geriatr. Gerontol. 2010;13(1): Engelhardt E, et al.tratamento da doença de Alzheimer: recomendações e sugestões do Departamento Científico de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia. Arq. Neuro-Psiquiatr. 2005;63(4): Pittella JEH. Neuropatologia da doença de Alzheimer. In: Tavares A, organizador. Compêndio de neuropsiquiatria geriátrica. Rio de Janeiro (RJ): Guanabara Koogan; p Nitrini R, et al. Diagnóstico de doença de Alzheimer no Brasil: avaliação cognitiva e funcional. Arq Neuropsiquiatr. 2005;63(3): Almeida, OP. Tratamento da doença de Alzheimer: avaliação crítica sobre o uso de anticolinesterásicos. Arq. Neuro-Psiquiat. 2002;56(3B): Forlenza OV. Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer. Rev. psiquiatr. clín. Jun 2005;32(3): CRF: Fitoterapia Plantas Medicinais. [acesso em: 02 out. 2013] Disponível em: 8. Oliveira MJR, Simões MJS, Sassi CRR. Fitoterapia no sistema de saúde pública (SUS) no estado de São Paulo, Brasil. Rev Bras Pl Med. 2006;8: Rodrigues AG, Santos MG, Amaral ACF. Fitoterapia no SUS e o programa de pesquisas de plantas medicinais da central de medicamentos. Brasília:(DF): MS; p Moreno SRF, et al. Bioavailability of the sodium pertechnetate and morphometry of organs isolated from rats: study of possible pharmacokinetic interactions of a Ginkgo biloba extract. Braz. arch. biol. technol. 2005;48: Inouye K, Oliveira GH. Avaliação crítica do tratamento farmacológico atual para doença de Alzheimer. Infarma. 2004;15(11-12). 12. Forlenza OV. Ginkgo biloba e memória: mito ou realidade. Rev. psiquiatr. clín. 2003;30(6). 13. Alexandre FR, Bagatini F, Simões CMO. Interações entre fármacos e medicamentos fitoterápicos à base de ginkgo ou ginseng. Rev Bras Farmacogn. 2008;18(1): Recebido em: Aceito em: