Uso de antimicrobianos na postura comercial. Problema de saúde aviária ou de saúde pública?

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1 Uso de antimicrobianos na postura comercial. Problema de saúde aviária ou de saúde pública? Anderlise Borsoi 1 e João Palermo-Neto 1 1 Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo, SP, Brasil. 1- Os temas em questão: Antimicrobianos na avicultura de postura, saúde aviária e saúde pública. Avicultura de postura e uso de antimicrobianos Os antimicrobianos são amplamente utilizados na avicultura de postura como agentes profiláticos ou no tratamento de patologias; apesar disso, poucos medicamentos têm sido formulados especificamente para galinhas poedeiras, embora vários medicamentos tenham sido aprovados para outras classes de aves de produção. Um estudo relativo ao uso de medicamentos em avicultura de postura no Brasil, descreveu os antimicrobianos mais comumente utilizados. Para finalidade terapêutica, o trabalho cita: enrofloxacina, oxitetraclina, norfloxacina, doxicilina, sulfaquinoxalina, bacitracina de zinco, amoxicilina, apramicina, ciprofloxacina e a associação de doxiciclina + gentamicina. Os autores mencionam, ainda, os antimicrobianos usados na fase de produção: oxitetraciclina, enrofloxacina, norfloxacina, sulfaquinoxalina, doxicilina, bacitracina de zinco e ciprofloxacina (PAMvet/PR, 2005). Dos três principais componentes dos ovos (gema, albúmen e casca), a gema é aquele que tem o mais longo tempo de desenvolvimento. Precursores de lipoproteínas da gema são produzidos no fígado e transportados através circulação para os folículos da gema no ovário. Vários folículos em diferentes estágios de desenvolvimento residem, simultaneamente, no ovário das aves em produção. Antes de um ovo ser colocado, a gema passa por uma fase de crescimento rápido em que aumenta exponencialmente de tamanho ao longo do tempo. Fármacos que se depositam na gema têm condições de nela se acumular durante este tempo. Caso isto ocorra, eles poderão aí permanecer por até 10 ou mais dias após o tratamento. Após a maturação gema, a clara é depositada sobre ela durante um período de 2-3 h; nela também pode ocorrer deposição de resíduos de medicamentos veterinários. A casca do ovo é, finalmente, adicionada após as proteínas albúmen. O processo de desenvolvimento do ovo é semelhante entre diferentes espécies de aves, embora as taxas de desenvolvimento variem (Etches, 1996; Whittow, 2000). Saúde aviária Medicamentos veterinários são imprescindíveis em toda a cadeia avícola rentável, sendo usados para assegurar e incrementar a eficiência e a produtividade e, também, para controlar ou tratar doenças. Destaque-se, ainda, a relevância do uso de medicamentos na manutenção dos padrões sanitários e de bem-estar dos animais, meta constante na produção de aves. De fato, reza uma das cinco liberdades que fundamentam o bem-estar animal que: "os animais devem permanecer livres de dor e de doenças". Dentre os medicamentos veterinários usados na produção animal, destacam-se os antimicrobianos. Estes medicamentos foram desenvolvidos durante a primeira metade do século passado, quando a progressiva introdução de seu uso em aves e suínos resultou em melhora significativa dos padrões zootécnicos com consequente disponibilização de maior quantidade de proteína animal para consumo humano. Este progresso, no entanto, não ocorreu de forma aleatória. De fato, foram os esforços empreendidos na área da saúde animal que possibilitaram a intensificação da produção animal; em especial, do conhecimento das diferentes patologias que acometem os animais de criação e dos procedimentos técnicos para preveni-las e curá-las. Dados positivos introduzidos pelos

2 antimicrobianos nesta área são facilmente observáveis pela redução significativa da mortalidade dos animais criados de maneira intensiva. Destaque-se e de relevância, que a melhora acentuada d os procedimentos usados no manejo dos animais de produção e o conhecimento tanto das necessidades ambientais como das relações indivíduo-indivíduo que se desenvolveram neste mesmo período, foram vitais para que a produção animal atingisse os níveis técnicos hoje encontrados no nosso e em diferentes países. Saúde pública O uso de medicamentos veterinários em animais de produção e muito especialmente, de antimicrobianos, vêm preocupando a população brasileira e mundial. Os principais aspectos que caracterizam esta preocupação dizem respeito à presença de resíduos de medicamentos veterinários nos produtos de origem animal e o possível prejuízo a saúde do consumidor, bem como a possibilidade de que o uso dos antimicrobianos em animais de produção venha a aumentar a incidência/prevalência de bactérias resistentes a estes medicamentos. Fortalece tais preocupações a possibilidade de que a exposição a resíduos de medicamentos veterinários possa causar efeitos adversos ao ser humano, incluindo-se aqui, reações alérgicas em indivíduos hipersensíveis (NRC,1999). Adicionalmente, a exposição aos antimicrobianos pode provocar o desenvolvimento de microrganismos resistentes, que dificultaria a eficácia terapêutica posterior destes medicamentos em indivíduos e animais (WHO, 1994). Embora até o momento não exista qualquer dado científico que aponte para a existência de uma correlação positiva entre o uso de antimicrobianos em animais de produção e o desenvolvimento de resistência bacteriana a medicamentos usados em medicina humana, a questão é polêmica e inspira muito cuidado. 2- Riscos decorrentes de resíduos de antimicrobianos em ovos. É o Codex alimentarius, um órgão da FAO/OMS, quem define através de um grupo de especialistas que compõem o JECFA (Joint Expert Committee on Food Adictives) os riscos toxicológicos decorrentes da presença de resíduos de medicamentos veterinários e de aditivos em alimentos de origem animal. Entende-se por risco de ingestão do resíduo de uma substância química presente em um alimento, à probabilidade que ele apresenta de produzir ações deletérias ou tóxicas no consumidor (FAO, 1993; FAO 2006). Como a toxicidade de uma substância química pode ser determinada quantitativamente, o risco e/ ou segurança que acompanham a ingestão dos resíduos da mesma não são aleatórios, mas cientificamente determinados. Fica então claro que o conhecimento científico deve ser o parâmetro mais relevante a embasar as decisões relativas à contaminação dos alimentos de origem animal como por exemplo, de ovos por resíduos de antimicrobianos. Para os antimicrobianos, no entanto, além dos ensaios de toxicidade clássicos que são normalmente conduzidos para os outros medicamentos de uso veterinário como, por exemplo, testes de oncogenicidade, teratogenicidade, toxicidade sobre a reprodução, genotoxicidade, toxicidade sistêmica aguda, prolongada ou crônica (sobres fígado, rins, coração etc.) ainda são necessários estudos que permitam inferir a segurança dos resíduos dos mesmos sobre a microbiota do trato gastrintestinal humano (Palermo Neto, 2011). A segurança alimentar quanto a resíduos de medicamentos veterinários em tecidos e ovos de aves, têm como ponto central o respeito aos períodos de retirada ou de carência dos medicamentos em uso durante a produção. O período de carência de cada medicamento é calculado tendo como base o Limite Máximo de Resíduo (LMR) do princípio ativo presente na formulação medicamentosa. Entende-se por LMR a quantidade residual de uma substância química que pode estar presente em 1 quilo de alimento e que, se ingerida pelo ser humano todos os dias durante toda a sua vida, não produz efeitos indesejáveis ou tóxicos. Este valor é derivado de dois outros: a maior dose usada do antimicrobiano que não produz efeitos tóxicos em animais de laboratório (No Effect Level, NOEL) e a Ingestão Diária Aceitável (IDA) a quantidade de um antimicrobiano que pode ser ingerida por dia pelo ser humano durante toda a sua vida e que não produza efeitos tóxicos. Saliente-se que, se

3 aplicam, quando do cálculo dos LMRs, fatores de segurança relativamente grandes (da ordem de, pelo menos, 100 vezes) (FAO, 2006; FDA 2006; APVMA, 2007), isto é, os valores de LMR são no mínimo 100 vezes menores que as concentrações mínimas necessárias para produzir efeitos tóxicos na mais sensível de 3 espécies de animais de laboratório empregados para a derivação da NOEL. É importante ressaltar que os LMR são calculados para garantir a segurança do consumidor e, neste âmbito, cabe aos profissionais da área de produção animal respeitar a posologia indicada para cada medicamento e o período de carência para eles estabelecido. Assim fazendo, contempla-se o uso do medicamento em produção animal e minimiza-se o risco dele decorrente para a saúde pública. Destaque-se que um mesmo princípio ativo presente na mesma concentração em medicamentos diferentes pode ter e, geralmente apresenta, períodos de carência diferentes. Alterações na composição farmacêutica (veiculo, excipientes, adjuvantes, corretivos etc) além da forma farmacêutica (liquida, em pó, grânulos, em premix etc) mudam a farmacocinética no organismo das aves; em especial, alteram parâmetros diretamente relacionados à absorção, distribuição, biotransformação e eliminação do princípio ativo, alterando desta forma a quantidade e o tempo de permanência de resíduos depositados nos tecidos. Resíduos de antimicrobianos e o PNCRC do MAPA É fato incontestável: o uso de antimicrobianos durante a fase de postura de galinhas pode ocasionar a presença de resíduos dos fármacos usados nos ovos. No Brasil os resíduos em produtos de origem animal são monitorados através do Plano Nacional de Controle de Resíduos e Contaminantes (PNCRC) do MAPA. Para os ovos os antimicrobianos pesquisados no PNCRC são: nitrofurazona, furazolidona, furaltadona, nitrofurantoina, cloranfenicol, sulfatiazol, sulfametazina, sulfaquinoxalina, sulfametoxazol, sulfadimetoxima, enrofloxacina e ciprofloxacina (MAPA, 2014). No âmbito do PNCRC, as análises efetivadas em 2013 (MAPA, 2013) não apontaram resultados de não conformidade para estes analitos pesquisados em ovos. Mesmo assim, há que ter algum cuidado com o uso destes medicamentos. De fato, muitos antimicrobianos podem depositar-se na gema ou albúmen, dependendo das propriedades físicoquímicas do fármaco. Algumas características que influenciam a deposição de resíduos nos ovos são: a propriedade que têm alguns fármacos de ligar-se às proteínas plasmáticas, presença de hidrofobia ou hidrofilicidade e capacidade de mover-se através de diferentes tipos de tecidos (Martinez, 1998). Em relação aos aminoglicosídios (ex. gentamicina), não há dados específicos de farmacocinética dos mesmos em aves, em especial para aqueles de uso sistêmico. Sabe-se, no entanto, que quando administrados sistemicamente, eles têm maior biodisponibilidade que após administração oral; portanto, resíduos de aminoglicosídeos têm maior probabilidade de serem encontrados em ovos após uso sistêmico. De fato, quando administrados a galinhas por via intramuscular (IM) ou subcutânea (SC), resíduos tanto de gentamicina como de dihidroestreptomicina foram encontrados na gema de no albúmen, tendo persistido por maior tempo na gema (Filaziet al., 2005). É escassa literatura relativa a resíduos de cefalosporinas em ovos. Cita-se que após administração oral de cefalexina a frangos, ocorre ampla distribuição do fármaco, que é encontrado em altas concentrações na bile, o que sugere ocorrência de um metabolismo hepático. A cefalexina deposita-se preferencialmente na gema de ovo, e os resíduos da mesma podem permanecer aí por um longo tempo (Kitagawa et al., 1988). Existem relatos de que resíduos de macrolídeos (ex. tilosina) podem ser encontrados em ovos após sua administração oral ou parenteral a galinhas poedeiras. A maior quantidade residual dos macrolídeos é encontrada na gema, onde permanece por até vários dias após a administração; o albúmem concentra menor concentração residual de macrolídeos, e estes aí permanecem por menor tempo (Roudaut; Morétain, 1990).

4 Após a administração oral de quinolonas e fluoroquinolonas a galinhas, resíduos das mesmas ou de seus metabólitos são encontrados no fígado e nos rins. Quando administradas por via oral ou por injeção IM em galinhas poedeiras podem levar ao aparecimento de resíduos em ovos a partir de 24 horas após a primeira dose; nos ovos, aparecem tanto na gema como no albúmen durante vários dias após a interrupção do tratamento (Herranz et al., 2007). Resíduos de sulfonamidas em aves persistem por mais tempo na gema do ovo que no albúmen; no entanto e de forma interessante, resíduos de sulfonamidas aparecem primeiro e em concentrações mais elevadas no albúmen que na gema (Tansakul et al., 2007). De fato, a concentração de sulfonamidas no albúmen cai exponencialmente a partir do 1º dia pós-tratamento e o faz de forma menos acentuada na gema que no albúmen, fato provavelmente atribuível à deposição dos resíduos destes medicamentos na gema durante as várias fases de seu desenvolvimento (Furusawa et al., 1998). As tetraciclinas também são depositadas como resíduos nos ovos de galinhas poedeiras. Os resíduos destes medicamentos aparecem mais rapidamente na clara do ovo que na gema, mas as concentrações alcançam níveis mais altos e persistem por mais tempo na gema de ovo (Zurhelle et al., 2000). Das tetraciclinas, a oxitetraciclina é aquela que produz o maior nível residual em ovos, considerando-se o uso da mesma dose e mesma via de administração. A variabilidade na persistência dos resíduos das diferentes tetraciclinas em ovos reflete as diferenças que apresentam em sua absorção e farmacocinética. Resíduos de doxiciclina foram detectados em ovos por até 30 dias após a interrupção da medicação; após a mesma dose, resíduos de oxitetraciclina em ovos foram detectados por tempo menor: de 4 a 10 dias após o término do tratamento (Yoshimura et al., 1991). De relevância, deve-se ter em mente que no caso da necessidade de iniciar tratamento medicamentoso com antimicrobianos, deve-se buscar sempre pelo uso adequado dos mesmos. Em particular, recomenda-se seguir uma das recomendações das Boas Práticas de Uso que aponta para a necessidade de observar a seguinte instrução " Onde aves / lotes foram tratados com medicamentos veterinários que possam ser transferidos para os ovos, estes devem ser eliminados até que o período de carência do medicamento veterinário usado tenha sido satisfeito" (CAC/RPC, 2007). 3- Riscos decorrentes de contaminação microbiológica As duas principais fontes de contaminação dos ovos são 1- internamente, durante a formação do ovo, e 2- externamente, em qualquer ponto no momento ou após a postura. O consumo de ovos ou produtos derivados contaminados por Salmonella ou por outros patógenos entéricos carreia potencial para desencadear infecções na população em geral e para aumentar a suscetibilidade de idosos, crianças e indivíduos imunocomprometidos às doenças (CAC/RPC, 2007). A este respeito, Salmonella juntamente com Escherichia coli, Campylobacter spp e os Enterococcus spp foram consideradas bactérias criticamente relevantes para as análises de risco de resistência antimicrobiana (JOINT FAO/WHO/OIE, 2007). De acordo com o Codex Alimentarius deve-se aplicar as boas práticas de criação animal para manter a saúde do rebanho evitando-se a colonização de aves por microrganismos patogênicos, resistentes ou não. Essas práticas devem incluir o tratamento de possíveis parasitoses, ações para minimizar o estresse e o emprego de medidas preventivas adequadas como, por exemplo, de vacinação. As análises de risco de infecções por Salmonella Enteritidis mostraram que a redução da prevalência deste patógeno em lotes infectados deve ser a primeira atitude a ser efetivada para reduzir o risco de doenças humanas a partir do consumo de ovos positivos para Salmonella Enteritidis. Devem ser, também, utilizadas as Boas Práticas de Criação para reduzir a probabilidade da introdução de agentes patogênicos e, assim, reduzir a utilização de medicamentos veterinários. Neste contexto, é relevante ter em mente que o problema da resistência bacteriana passa pelo uso dos antimicrobianos em Medicina Veterinária, mas não deve ser atribuído só a ele. Antimicrobianos são usados também em Medicina Humana e, entre outros, em Agronomia. Nesse sentido, as bactérias resistentes estarão sempre conosco. Assim, o grande e multidisciplinar desafio que se apresenta é transformar este problema de urgência crescente em outro que seja manejável.

5 Atentos a esta possibilidade, os especialistas do Codex alimentarius estabeleceram, recentemente, critérios para avaliar o risco de transferência de bactérias ou de determinantes de resistência de animais para o ser humano através dos produtos de origem animal. Este risco deverá ser analisado para as bactérias anteriormente citadas (Escherichia coli, Salmonella sp., Campylobacter sp, e Enterococcus sp.) frente aos antimicrobianos denominados criticamente importantes (Macrolídeos, Quinolonas e Fluoroquinolonas, Cefalosporinas de 3ª e 4ª geração) nas principais comoddities animais, no caso, carne de frango e ovos (Palermo Neto, 2005; Euclides Filho, 2011). Neste sentido, buscando manter a eficácia dos antimicrobianos em produção animal, a redução da presença de resíduos acima dos valores internacionais de referência (LMRs) para eles estabelecidos e também, para evitar que eles atuem como agentes de seleção para bactérias patogênicas de interesse humano e veterinário têm sido propostos cuidados e recomendações de Boas Práticas para o uso destes medicamentos em Medicina Humana e em Medicina Veterinária. As mais relevantes recomendações em Medicina Veterinária incluem: 1- procure diminuir o uso de antimicrobianos como aditivos zootécnicos em animais de produção (monitore a saúde de seus animais, estabeleça medidas preventivas como vacinação, biossegurança, higiene, controle o fluxo de animais, estabeleça programas de melhoramento genético, nutricional e ambiental, etc); 2- compare as vantagens e desvantagens dos diferentes antimicrobianos antes de escolher o agente a ser usado; 3- use aditivos zootécnicos apenas quando os benefícios do uso forem claros e mensuráveis; 4- use os medicamentos apenas como indicado em bula; 5- use apenas produtos veterinários que tenham sido aprovados e autorizados pelo MAPA, isto é, não faça uso extra-label que é totalmente contra indicado; 6- mantenha o período de carência estampado em bula; 7- evite usar em produção animal, especialmente como aditivos e de forma profilática, os antimicrobianos que tenham sido considerados criticamente importantes para a terapia humana e animal; 8- medique os animais apenas sob a orientação de um médico veterinário ou de um profissional devidamente habilitado para tal e, finalmente e de relevância, 9- não use em produção animal aditivos ou fármacos que tenham sido proibidos pelo MAPA (modificado de Acar et al., 2001 e WHO, 2005). 4- Considerações finais Respondendo, finalmente, à questão que nos foi proposta como tema desta fala: de quem é o problema? Não há como negar: se os antimicrobianos não forem usados na avicultura de postura, um problema de saúde aviária poderá acorrer; por outro lado, se os antimicrobianos forem usados na avicultura de postura poderão desencadear problemas de saúde pública. Portanto, as duas respostas são afirmativas. A qual delas privilegiar? Questões como esta demandam pela realização de análises Risco X Benefício. Neste caso, o uso dos antimicrobianos para manter a saúde aviária pode ser enquadrado como sendo o BENEFICIO, ficando os problemas decorrentes deste uso para a saúde pública caracterizados como sendo o RISCO. A relevância do uso dos antimicrobianos em avicultura de postura ultrapassa os eventuais riscos que poderão advir do tratamento para a saúde pública. Portanto, quer nos parecer que a solução seja empregar os antimicrobianos conforme acima recomendado; de fato, o emprego de Boas Práticas de Medicação minimizam em muito os riscos do tratamento para a saúde humana. Assim fazendo, tratamos os animais de forma correta e evitamos a presença de resíduos em carne e ovos assim como o desenvolvimento de formas de resistência bacteriana, protegendo a saúde humana. Deste modo, o uso prudente dos antimicrobianos torna-se imperioso por parte das indústrias. Destaque-se destas normas a necessidade de cuidados com: (1) as dosagens e vias de administração, (2) com a escolha do principio ativo e do produto registrado no MAPA, (3) a observância à indicação específica dos produtos para poedeiras e, caso haja indicação, em que fase de produção de ovos devem ser usados e, finalmente (4) o período de carência estabelecido para cada fármaco, respeitando-se a indicação de bula, isto é, não comercialização os ovos antes de cumprido o período de retirada. Igualmente faz-se importante o controle de patógenos, especialmente de Salmonella spp. nos plantéis, pelo importante papel que ela tem em saúde pública e pela possibilidade de uma possível transferência de genes de resistência para outras bactérias de interesse humano ou veterinário.

6 Do que foi exposto, depreende-se ser necessário empregar os medicamentos e aditivos zootécnicos em avicultura de postura de forma consciente e correta, obedecendo-se aos princípios de boas práticas acima explicitados. É preciso ter sempre em mente que é necessário que façamos sempre o melhor em nossas práticas diárias, tendo orgulho de mostrar o que estamos fazendo. De fato, não importa qual seja o nosso papel na cadeia avícola nós, que estamos envolvidos com a cadeia de produção animal, existimos para produzir alimentos saudáveis, seguros e de baixo valor aquisitivo aos consumidores sejam eles brasileiros ou de outros países. Referências ACAR, A.F. et al. Antimicrobial resistance responsible and prudent use of antimicrobial agents in veterinary medicine. Revue Scientifique et Technique International Office of Epizootics, v. 20, p , APVMA. Austrália: Nomination of Maximum residue limits and withholding periods. In: Veterinary requirements series, Part 5A Residues Disponível em: < Acesso em: 20 ago CAC/RPC. Code of hygienic practice for eggs and egg products Disponível em: < Acesso em: 23 fev ETCHES, R.J. (1996) Reproduction in Poultry. CAB International, Wallingford, UK. EUCLIDES FILHO, K. et al. O papel da ciência e da tecnologia na agricultura do futuro. Revista Política Agrícola, v. 4, p , FAO/WHO: Codex alimentarius Commission Procedual Manual. Food Standards Programme, Genebra, 8 th Ed, 1993, pp Disponível em: < Acesso: 15 mai FAO/WHO. Updating the principles and methods of risk assessment: MRL for pesticides and veterinary drugs. Roma, 2006, 45pp. Disponível em: < Acesso em: 15 mai FILAZI, A.; SIRELI, U.T.; CADIRCI, O. Residues of gentamicin in eggs following medication of laying hens. British Poult, Sci, 46, FURUSAWA, N., TSUZUKIDA, Y. & YAMAGUCHI, H.Decreasing profile of residual sulphaquinoxaline in eggs. British Poultry Science, 39, HERRANZ, S., MORENO-BONDI, M.C. & MARAZUELA, M.D.Development of a new sample pretreatment procedure based on pressurized liquid extraction for the determination of fluoroquinolone residues in table eggs. Journal of Chromatography A, 1140, JOINT FAO/WHO/OIE Expert Meeting on Critically Important Antimicrobials, Report of the FAO/WHO/OIE expert meeting, Roma, Itália, Disponível em:< Acesso em 24 fev KITAGAWA, T., GOTOH, Y., UCHIHARA, K., KOHRI, Y., KINOUE, T., FUJIWARA, K. ; OHTANI, W. Sensitive enzyme-immunoassay of cephalexin residues in milk, hen tissues, and eggs. Journal of the Association of Official Analytical Chemists, 71,

7 MAPA. Instrução normativa nº7, de 27 de Março de Disponível em: < %20-%202013%20Resultados%20PNCRC% pdf > Acesso em 23 fev MAPA. Instrução normativa SDA nº11, de 07 de Maio de Disponível em: < Acesso em 23 fev MARTINEZ, M.N. Use of pharmacokinetics in veterinary medicine article III: physicochemical properties of pharmaceuticals. Journal of the American Veterinary Medical Association, 213, NRC. National Research Council (US) Committee on Drug Use in Food Animals. The Use of Drugs in Food Animals: Benefits and Risks. Washington (DC): National Academies Press (US); , Benefits and Risks to Human Health. Disponível em: < Acesso em 23 fev PALERMO NETO, J ; SPINOZA, H. S.; GÓRNIAK, S.L. (Eds). Farmacologia Aplicada à Avicultura. 1 ed. Rocca. São Paulo, SP p. PALERMO NETO, J. Panorama Internacional do uso de medicamentos e aditivos em avicultura. In: SPINOSA, H.S.; GÓRNIAK, S.L.; BERNARDI, M.M. Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária. 5ª Ed, Guanabara Koogan, São Paulo, pp PAMvet-PR. Medicamentos Veterinários Utilizados na Avicultura de Postura no Estado do Paraná Disponível em: < Acesso em 23 fev ROUDAUT, B; MORETAIN, J.P. Residues of macrolide antibiotics in eggs following medication of laying hens. British Poult. Sci., 31, WHITTOW, G.C. (2000) Sturkie s Avian Physiology. Sturkie s Avian Physiology, 5th edn. Academic Press, London. WHO. World Health Organization Disponível em: < whqlibdoc.who.int/hq/1995/who_cds_bvi_95.7.pdf> Acesso em 20 jul WHO/FAO. CAC/RCP 61: Code of practice to minimize and contain antimicrobial resistance Disponível: < Acesso: 22 mar YOSHIMURA, H., OSAWA, N., RASA, F.S.C., HERMAWATI, D., WERDININGSIH, S., ISRIYANTHI, N.M.R. & SUGIMORI, T. Residues of doxycycline and oxytetracycline in eggs after medication via drinking water to laying hens. Food Additives and Contaminants, 8, ZURHELLE, G., PETZ, M., MUELLER-SEITZ, E.; SIEWERT, E. Metabolites of oxytetracycline, tetracycline, and chlortetracycline and their distribution in egg white, egg yolk, and hen plasma. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 48, ooo---