Vitamina A e Retinóides

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1 UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE SAÚDE PÚBLICA DEPARTAMENTO DE NUTRIÇÃO HNT- 130 Nutrição Normal HISTÓRICO DA DESCOBERTA EGITO ANTIGO: extrato de fígado para curar a cegueira noturna. SÉCULO XIX: cegueira noturna nos exércitos em combate. Vitamina A e Retinóides 1915: essencialidade da vitamina A (McCollum e Davis 1915; Osborne e Mendel 1919). 1920: Descoberta dos carotenos. 1940: Síntese da vitamina A (Arens e van Dorp 1940). DÉCADA de 5O: vitamina A e pigmento das células fotoreceptoras. Wolney Lisboa Conde 1987: Receptores nucleares aos retinóides (controle expressão gênica). DEFINIÇÕES DE TERMOS ESTRUTURA E CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS VITAMINA A: termo nutricional genérico para descrever a família de componentes essenciais, naturais da dieta, lipossolúveis, de estrutura química e atividade biológica relacionadas ao álcool retinol. Inclui os carotenóides (ou pró-vitamina A). RETINOL: álcool, sólido, cristalino amarelado; na natureza, encontra-se esterificado com ácidos graxos de cadeia longa (ácido palmítico, ácido esteárico), formando o retinil-éster, que confere estabilidade. Em geral, retinóides são compostos de três domínios estruturais distintos: Anel β Cadeia poliinsaturada Grupo terminal polar CAROTENÓIDES: pró-vitamina A, de origem vegetal; encontrados nas formas α-, β-, γ-caroteno, criptoxantina, zeaxantina, luteína e o licopeno. RETINÓIDES: A vitamina A, carotenóides, metabólitos do retinol ou análogos sintéticos pertencem a uma classe de compostos estruturalmente relacionados ao retinol (quer apresentem ou não a atividade biológica do retinol). 1

2 ESTRUTURA E CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS - exemplos - Características químicas Retinóides naturais: maioria é solúvel em gordura corporal, óleos e solventes orgânicos (exceto água); uso limitado como produtos farmacêuticos. No entanto, alguns retinóides são hidrossolúveis (propriedade em geral associada a menor toxicidade, diferenças no transporte e no metabolismo). 5 duplas ligações: características espectrais (absorção UV; absorção e emissão de fluorescência). Propriedades empregadas na detecção, identificação e quantificação dos retinóides. Vitamina A susceptível à oxidação quando exposta à luz e calor em atmosfera úmida (oxidação reduzida em presença de agentes redutores por ex, vit E). Pró-vitamina A: equivalência e conversão METABOLISMO absorção intestinal Lúmen intestinal Linfa Tabela 1. Absorção do β-caroteno e conversão em retinol. β-caroteno β ou retinal 1 Equivalente de Retinol = 1µg retinol = 12µg β-caroteno = 24µg outros carotenos Eficiência de absorção comparado ao β-caroteno no óleo (%) Retinil-éster retinol QM Cenoura 26 Fígado LLP 1 UI de vitamina A = 0,3µg retinol Brócole Folhas verdeescuro RBP QM-r sangue Espinafre 5 Fonte: Miller adiposo, músculo esquelético, rins, medula óssea, baço RBP proteína ligadora de retinol LLP lipase de lipoproteína QM - quilomicróns 2

3 Metabolismo intracelular RETINAL Metabolismo intracelular do retinol Envolvido no mecanismo de visão (transformação da luz em sinais nervosos necessários para a visão). Epitélio pigmentar da retina Céls. Fotorreceptoras (bastonestes e cones) 11-cis- retinal 11-cis-retinal/IRBP 11-cis-retinal HV RETINIL-ÉSTER CAROTENÓIDES RETINOL RETINAL ÁCIDO RETINÓICO 11-cis-retinol éster-retinil Espaço intersticial opsina rodopsina Retinol retinol Retinol /IRBP opsina + retinol RBP- Retinol plasmática Sinalização hormonal ÁCIDO RETINÓICO ÁCIDO RETINÓICO Plasma Citosol Núcleo celular Diferenciação celular e inibição proliferação de células: - Diferenciação células conjuntiva, córnea e demais estruturas oculares. - Desenvolvimento normal do embrião. - Espermatogênese. -Melhora resposta imune. -Crescimento. RBP-TTR-ROL RA Proteína ROL RAL RA 9-c-RA RNAm DNA # # RA-RAR 9-c-RA-RXR ROL- retinol/ RA- ácido retinóico / RAL retinal/ 9-c-RA- ácido 9-cis retinóico. 3

4 Vitamina A ações em sistemas, tecidos e funções DEFICIÊNCIA CAUSAS: dieta deficiente em vitamina A; doenças infecciosas de repetição; insuficiência pancreática; diminuição ou falta de sais biliares; baixa ingestão de gordura; síndrome de má absorção; alcoolismo crônico; destruição das células hepáticas; alterações genéticas. Concentração de vitamina A no leite materno: Países desenvolvidos: 55 µg/dl Países em desenvolvimento: 30 µg/dl CONSEQÜÊNCIAS E SINAIS cegueira noturna (xeroftalmia conjunto de sintomas oculares); xerose; mancha de Bitot; ulceração da córnea (queratomalácia); cegueira total; síndrome do desconforto respiratório em RN prematuros. 4

5 AVALIAÇÃO DO ESTADO NUTRICIONAL AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA DO ESTADO NUTRICIONAL (I) Concentração sérica: não é considerada um bom indicador do estado nutricional. Concentração plasmática normal em adultos: 43-86µg retinol/dl. Deficiência (µg/dl): leve: 20-30; moderada: 10-20; severa:<10 Vit A plasmática (µg/dl) Vit A do fígado (µg/g) Figura 1. Relação do retinol plasmático com depósitos de vit. A no fígado. Avaliação bioquímica: Concentração no fígado: ( padrão-ouro ) estado deficiente: <5µg retinol/g limítrofe: 5 a 20µg retinol/g Teste RDR (relative dose response) RDR (%) = A5- A0 X 100 A5 Depleção reservas hepáticas: RDR> 20% AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA DO ESTADO NUTRICIONAL (II) TOXICIDADE Para avaliação populacional - Sinais clínicos : mancha de Bitot, xerose. -Avaliação nutricional: questionário de frequência alimentar. -Análise histológica: citologia da impressão da conjuntiva. - Análise teor retinol no leite materno Aguda Curto espaço de tempo; uso de uma ou mais doses 100 vezes maior que a recomendada (para adulto) ou 20 vezes maior (para crianças). Os sinais são: náuseas, vômitos, cefaléia, vertigem, visão turva, falta de coordenação motora, proeminência das fontanelas, sonolência, mal estar geral, inapetência, prurido, descamação cutânea, coma, convulsão, insuficiência respiratória e morte. Crônica É mais freqüente que a aguda; ingestão repetida de doses excessiva, 10 vezes acima da dose recomendada. Os sinais são: cefaléia, alopecia, prurido e pele seca, hepatomegalia, dores ósseas e articulares. 5

6 TOXICIDADE - limites NECESSIDADES NUTRICIONAIS - DRI Tabela 2. Upper Limit para vitamina A (DRIs). Tabela 3. Recommended Dietary Allowances (RDA) para vitamina A (DRIs). Teratogênica Produzida por ingestão medicamentosa. Os efeitos são: reabsorção fetal, aborto, má formação congênita. Grupo etário Crianças 0-12 meses Crianças 1 3 anos Crianças 4-8 anos Crianças 9-13 anos Adolescentes anos Adolescentes 19+ UL (retinolmcg/dia) Grupo etário Crianças 0-6 meses Crianças 7-12 meses Crianças 1-3 anos Crianças 4-8 anos Crianças 9-13 anos Adolescentes anos Adolescentes 19 e + Gestantes < 18 anos Gestantes 19 e + Lactantes < 18 anos Lactantes 19 e + Homens (mcg/dia) Mulheres (mcg/dia) NECESSIDADES NUTRICIONAIS - FAO FONTES ALIMENTARES FAO (crianças) Vitamina A pré-formada Fígado, leite integral e derivados, óleo de fígado de peixes, ovos Faixa etária < 1 ano 1-6 anos Necessidade basal (mcg/dia) Ingestão segura (mcg/dia) 350 Carotenóides β-caroteno e β-criptoxantina: manga, mamão, laranja, apricot, cenoura, pimenta vermelha, abóbora, batata-doce, brócole, folhosos verdeescuro; α-caroteno: cenoura, abóbora, mamão, laranja; Outros carotenóides luteína: brócole, couve de bruxelas, feijão verde, ervilhas, abobrinha, milho; licopeno: tomate, melancia, grapefruit vermelha. 6

7 INFECÇÃO, IMUNIDADE E CÂNCER Vitamina A e câncer VITAMINA A IMUNIDADE produção de muco (barreira) pelas células epiteliais da mucosa da conjuntiva, trato respiratório, gastrointestinal e urogenital; Impede a maturação dos promielócitos em neutrófilos, fagocitose; capacidade fagocitária dos macrófagos; número de células NK (natural killer células do tecido linfóide) e atividade lítica. Vitamina A tem efeito anti-cancerígeno? em homens > 70 anos = risco para desenvolvimento de câncer de próstata. concentração plasmática em homens com hiperplasia prostática benigna > homens com câncer de próstata. Suplementação com vitamina A Suplementação com vitamina A Benefícios à saúde infantil da suplementação com vitamina A Vitamina A é essencial para o funcionamento do sistema imune para o crescimento saudável e desenvolvimento da criança O simples fornecimento de altas doses de suplementos de vitamina A a cada 4 6 meses não apenas protege contra cegueira, mas tem-se mostrado, repetidamente, ter dramático e múltiplo impacto sobre a saúde de crianças entre 6 e 59 meses. SARAMPO: recupera a integridade da mucosa; resposta dos anticorpos aos antígenos bacterianos; recupera a atividade dos neutrófilos. DIARRÉIA: recupera a integridade da mucosa; incidência de diarréia severa em crianças com DEP. 7

8 VITAMINA A E SAÚDE PÚBLICA Deficiência de vitamina A - epidemiologia Tabela 4. Prevalência global de deficiência clínica e sub-clínica de vitamina A em crianças de 2 a 8 anos (WHO, 1995). Tabela 5. Critérios para avaliação da xeroftalmia e da deficiência de vitamina A como um problema de saúde pública, de acordo com a prevalência em crianças menores de 6 anos (WHO, 1982). Região Sudeste asiático Pacífico Àfrica Mediterrâneo Américas Brasil (NE) (1992) Percentual (%) Sinais Cegueira noturna Mancha de Bitot Xerose córnea e/ou queratomalácia Concentração sérica retinol < 10 µg/dl Prevalência (%) 1,0 0,5 0,01 Brasil: inquéritos alimentares (últimos 25 anos): 60% população abaixo de 50% de adequação para vit A. INAN (1983): megadoses vitamina A programas vacinação estados nordeste. 5,0 Suplementação vitamina A e vacinação Brasil ação do Ministério da Saúde Target group Immunization contact Vitamin A dose All mothers irrespective of their mode of infant feeding up to six weeks postpartum if they have not received vitamin A supplementation after delivery BCG, OPV-0 or DTP-1 contact up to six weeks IU Infants aged 9 11 months Children aged 12 months and older Measles vaccine contact IU IU Children aged 1 4 years Booster doses*special campaigns* Delayed primary immunization doses* IU Uma das condicionalidades do Programa Bolsa Família 8