Rituximab (Mabthera), uma nova abordagem para tratamento da artrite reumatóide. Uma revisão sistemática

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1 378 Finger E, Scheinberg MA REVISÃO Rituximab (Mabthera), uma nova abordagem para tratamento da artrite reumatóide. Uma revisão sistemática Rituximab (Mabthera), a new approach for the treatment of rheumatoid arthritis. A systematic review Eduardo Finger 1, Morton Aaron Scheinberg 2 RESUMO Rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico capaz de reduzir o repertório de linfócitos B que expressam CD20. Estudos clínicos realizados em pacientes com diagnóstico definido de artrite reumatóide ativa confirmaram que um ciclo único de rituximab aplicado através de duas infusões no intervalo de uma semana, associado a um regime semanal de metotrexato, produz resposta clínica duradoura comparável àquela observada com o bloqueio do TNF e pode reduzir a velocidade de dano estrutural nas articulações. Rituximab foi recentemente aprovado para tratamento de artrite reumatóide ativa não-responsiva ao tratamento com agentes inibidores do TNF e apresenta um bom histórico de segurança, mas sua infusão pode gerar reações com freqüência e gravidade variáveis que, na maior parte dos casos, podem ser evitadas com a administração intravenosa de corticóides e anti-histamínicos antes da infusão. O perfil de segurança do rituximab ao longo prazo, a julgar pelo acompanhamento de pacientes tratados em virtude de linfomas não-hodgkin, é favorável e motivador. As dúvidas atuais sobre o uso do rituximab na artrite reumatóide são: a) como tratar falhas de resposta ao rituximab e b) falta de marcadores confiáveis para indicar de uma forma racional a melhor opção de agente biológico a ser utilizado. Descritores: Artrite reumatóide/quimioterapia; Anticorpos monoclonais/uso terapêutico; Antígenos CD20 ABSTRACT Rituximab is a chimeric monoclonal antibody capable of depleting B cells expressing CD20. Clinical trials carried out in patients diagnosed with active, established RA confirm that a single cycle of rituximab given as two infusions a week apart, together with once weekly oral methotrexate, produces enduring clinical responses comparable to that observed with TNF blockade and may slow the rate of structural damage to joints. Rituximab, which has recently been approved for use in active rheumatoid arthritis refractory to TNF inhibitors, exhibits an acceptable safety record in rheumatoid arthritis trials, but its infusion can be followed by reactions of variable frequency and severity which, in most instances, can be prevented by intravenous administration of corticosteroids and anti-histamines prior to the infusion. The long-term safety record of rituximab as observed from the follow-up of patients treated for non-hodgkin s lymphoma is favorable and reassuring. Current uncertainties regarding rituximab usage in rheumatoid arthritis are: (a) management of rituximab treatment failures, and (b) lack of reliable biomarkers to rationally indicate the best choice of the biologic agent. Keywords: Arthritis, rheumatoid/drug therapy; Antibodies, monoclonal /therapeutic use; Antigens, CD20 INTRODUÇÃO As perspectivas para pacientes com artrite reumatóide (AR) melhoraram consideravelmente nos últimos anos e vários fatores contribuíram para tal: 1) a conscientização sobre a gravidade do ônus social e econômico imposto pela AR tem crescido, assim como o reconhecimento de que desfechos clínicos mais favoráveis são obtidos quando há supressão ótima da sinovite; 2) existem atualmente evidências convincentes de que a intervenção com terapia combinada para modificação da doença no início do curso da artrite reumatóide resulta em taxas melhores de remissão, maior benefício clínico e desaceleração do dano estrutural às articulações (1-8) ; e 3) o impacto significativo ao longo da última década com introdução e amplo uso de inibidores biológicos de fator de necrose tumoral (TNF-α) levou à melhora no cuidado de pacientes, com benefício particularmente acentuado em relação à inibição de lesão estrutural das articulações. Todavia, os custos associados a medicações biológicas são elevados, e o racionamento destes agentes é necessário na maioria das economias da saúde, e os inibidores de TNF-α geralmente não estão disponíveis nos estágios mais precoces da doença quando há maior potencial para prevenção de dano articular (9-15). De fato, existem dados 1 Doutor em Imunologia, Hospital Israelita Albert Einstein HIAE, São Paulo (SP), Brasil. 2 Pesquisador em Reumatologia e Imunologia, Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein IIEP, São Paulo (SP), Brasil. Autor correspondente: Eduardo Finger Avenida Albert Einstein, 627 conjunto 1209 Morumbi CEP São Paulo (SP), Brasil Tel.: ascklepius@gmail.com Data de submissão: 21/1/2007 Data de aceite: 1º/10/2007

2 Rituximab (Mabthera), uma nova abordagem para tratamento da artrite reumatóide. Uma revisão sistemática 379 suficientes para sugerir que o tratamento inicial com um agente anti-tnf possa permitir a indução de uma remissão sem agentes biológicos (16-17). O uso clínico de agentes biológicos caros que seja ótimo e eficiente em termos de custos é complicado ainda mais pelo fato de que uma proporção significativa de pacientes com AR é refratária ao bloqueio de TNF-α, sugerindo que outras moléculas inflamatórias ou vias imunológicas conduzem a síndrome clínica nesta população. Ademais, eventos adversos sérios, embora relativamente raros, podem ocorrer e, de fato, acontecem de maneira imprevisível (18-20). À luz dessas considerações, é oportuna a recente aprovação no Brasil de uma nova terapia biológica eficaz para pacientes com AR ativa com falha de resposta ou intolerância aos inibidores de TNF-α. O agente biológico em questão é o rituximab (Rituxan; Genentech Inc. e Biogen Idec Inc.; e MabThera; F-Hoffman LaRoche Ltd.), um anticorpo monoclonal anti-cd20 que reduz as células B (mab). OBJETIVOS Fazer uma revisão e análise sistemática das evidências avaliadas por pares sobre o uso de rituximab no tratamento da artrite reumatóide, em termos de princípios, eficácia clínica, segurança, provável mecanismo de ação e perspectivas futuras. MÉTODOS Por meio da base de dados PUBMED, foram coletadas 20 publicações com apresentação e discussão apropriadas de evidências sobre o tratamento da AR com rituximab, que incluíam relatos de casos, artigos originais, revisões, relatórios preliminares e relatórios finais. Estas evidências foram analisadas, resumidas e discutidas. RESULTADOS Introdução a rituximab Rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico murino-humano dirigido contra o domínio extracelular do antígeno CD20. O rituximab inicia a lise de células B mediada pelo complemento e pode permitir citotoxicidade celular dependente do anticorpo quando a porção Fc do anticorpo é reconhecida pelos receptores correspondentes em células citotóxicas. O rituximab também pode iniciar a apoptose (21) e influenciar a capacidade das células B de responder ao antígeno ou outros estímulos (22). Inicialmente, o rituximab teve um papel na clínica como monoterapia para linfoma não-hodgkin de células B CD20+, de baixo grau ou folicular, com recidiva ou refratário, e foi aprovado para tal indicação. Portanto, já havia ampla experiência com o uso de rituximab em hematologia e oncologia antes dos ensaios clínicos sobre o seu uso na artrite reumatóide e sua recente aprovação nos Estados Unidos e Europa para o tratamento de pacientes com AR ativa refratários a inibidores de TNF. Terapia de depleção de célula B: uma nova abordagem para o tratamento de artrite reumatóide As células B derivam de células-tronco na medula óssea onde adquirem um receptor de anticorpo com uma região variável única. Diversas etapas de maturação e ativação ocorrem à medida que as células B migram, através do sangue, da medula para os centros germinativos perifoliculares e compartimentos de memória no tecido linfóide, antes de retornarem à medula óssea como células plasmáticas maduras. A maturação e a sobrevivência bem-sucedidas das células é rigidamente regulada e depende de vários sinais tróficos através de ligantes na superfície celular, como a molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1) e fatores solúveis, como o estimulador de linfócitos B (BLyS). O papel das células B na patogênese da AR ainda não está totalmente esclarecido. No entanto, existem várias funções celulares com provável relevância, inclusive seu papel na apresentação de antígenos, secreção de citocinas pró-inflamatórias e produção do fator reumatóide, além da sua participação na formação do complexo imune e co-estimulação de células T. As células B também estão envolvidas no processo de organogênese linfóide ectópica no sinóvio reumatóide. No final da década de 1990, Edwards et al. sugeriram que a resposta subjacente auto-reativa (presumida) na AR poderia ser impelida por células B autoperpetuadas e que o início da inflamação resultaria da ligação do receptor de IgG de baixa afinidade, FcR-γIIIa, por complexos imunes (23-24) e seus produtos de anticorpos. Como o antígeno CD20 não é internalizado e tem expressão elevada por uma gama de células da linhagem B, incluindo células pré-b, células B imaturas, células ativadas e células de memória, mas não é encontrado em células-tronco, dendríticas ou plasmáticas (Figura 1), ele representa um alvo ideal para depleção de células B por anticorpos monoclonais. A hipótese de que as células B representam um alvo terapêutico na AR também está sendo testada na prática clínica com o uso de outras estratégias para a inibição das células B, conforme a discussão abaixo. O antígeno CD20 está localizado na membrana da célula B, com 44 aminoácidos expostos ao espaço intracelular. Sua função não é conhecida, embora possa ter uma participação na sinalização celular ou na mobilização de cálcio (24). É interessante notar que camundongos CD20 knock-out não apresentam um fenótipo nítido ou um defeito óbvio da célula B (25).

3 380 Finger E, Scheinberg MA Na maioria dos pacientes, as células B CD20-positivas representam uma população proeminente no tecido sinovial reumatóide. Figura 1. Expressão de CD20 durante a maturação de células B Estudos clínicos do rituximab na AR Nos últimos cinco anos, os efeitos clínicos da terapia com depleção de células B usando rituximab em vários regimes terapêuticos foram relatados em pacientes com AR ativa e mostraram dados encorajadores. Em 2001, Edwards e Cambridge descreveram seus achados em cinco pacientes com AR grave, de longa duração, e refratária, apesar de tratamento anterior com pelo menos cinco drogas anti-reumáticas modificadoras da doença (DMARDs), após terapia com rituximab usado em combinação com prednisolona oral e pulsos de ciclofosfamida intravenosa, em um esquema derivado do regime com rituximab-chop usado em pacientes com linfoma não-hodgkin (26). Até quatro infusões intravenosas de 300 mg de rituximab foram administradas no dia 2 e 600 mg nos dias 8, 15 e 22. A prednisona oral, 30 a 60 mg, foi administrada nos dias 1 a 22 e 750 mg de ciclofosfamida intravenosa nos dias 4 e 17. Após seis meses, todos os cinco pacientes tinham atingido uma resposta ACR 50, e, desses, três obtiveram o nível mais estrito de resposta, ACR 70. Todos mantiveram essa resposta em um ano. Os dois pacientes com respostas ACR 50 tiveram recidivas e ambos atingiram ACR 70 mediante novo tratamento. Nessa pequena série, não houve nenhum evento adverso importante, nem eventos relacionados à infusão. Entretanto, o uso de esteróides e ciclofosfamida impediu qualquer conclusão a respeito da contribuição de rituximab para o benefício observado. Os achados de outros dois estudos abertos foram publicados em De Vita et al. usaram rituximab (quatro infusões semanais de 375 mg/m 2 ) para tratar cinco pacientes com AR ativa, apesar do tratamento combinado com metotrexato e ciclosporina, dos quais dois eram não-responsivos à terapia anti-tnf (27). Nesse estudo, um paciente apresentou uma resposta ACR 70 (com duração de dez meses) e outro apresentou uma resposta ACR 50 (por um ano). Dois outros pacientes obtiveram respostas ACR 20. Leandro et al. descreveram seus achados após o tratamento com uma entre cinco combinações diferentes de rituximab, ciclofosfamida e prednisona oral, em 22 pacientes com AR ativa de longa duração, apesar de tratamento anterior com pelo menos duas DMARDs (28). Aos seis meses, as respostas ACR 20, 50 e 70 foram obtidas por 16, 13 e 8 pacientes, respectivamente. Nenhum evento adverso importante foi relatado, mas houve infecção não grave em cinco pacientes e náuseas de intensidade leve a moderada em sete. Esses achados iniciais animadores com um bom perfil de segurança apontam um possível potencial terapêutico para rituximab na AR. A confirmação do benefício exigiu um estudo randomizado duplo-cego e controlado. Em um estudo de fase IIa, a eficácia de rituximab na artrite reumatóide ativa foi testada em 161 pacientes que não haviam obtido respostas aceitáveis em tratamento com metotrexato na dose mínima de 10 mg, uma vez por semana, por pelo menos 16 semanas. Cada paciente foi designado para um dos quatro regimes terapêuticos: infusão intravenosa de 1 g de rituximab nos dias 1 e 15; apenas metotrexato como braço comparativo; infusões intravenosas de rituximab com ciclofosfamida na dose de 750 mg nos dias 3 e 17; ou rituximab e metotrexato. Todos os pacientes receberam 100 mg de metilprednisolona imediatamente antes de cada tratamento, além de 60 mg de prednisolona/dia, no dia 2 e dias 4 a 7, e 30 mg/ dia, nos dias 8 a 14. O principal objetivo (endpoint) foi a proporção de pacientes que atingiram uma resposta ACR 50 na semana 24. As análises exploratórias foram feitas na semana 48 (29). Na semana 24, uma proporção significativamente maior de pacientes atingiu uma resposta ACR 50 no grupo de combinação de rituximab e metotrexato (43%; p = 0,005) e no grupo de combinação de rituximab e ciclofosfamida (41%; p = 0,005) do que no grupo que recebeu metotrexato como monoterapia (13%). Trinta e três por cento dos pacientes que recebiam apenas o rituximab atingiram uma resposta ACR 50, mas este resultado não obteve significância estatística na comparação com o uso apenas de metotrexato (p = 0,059). Em todos os grupos de rituximab, a alteração média desde o início do tratamento no escore de atividade da doença foi significativa em comparação com o uso de metotrexato apenas. Com 48 semanas, uma análise exploratória de respostas ACR no grupo de rituximab e metotrexato demonstrou que 35% dos pacientes respondiam no nível ACR 50 e 15% no nível ACR 70, resultados significativamente maiores que as respostas em 5% e 0% nos níveis ACR 50 e 70%, respectivamente, no grupo de metotrexato. No braço de tratamento com rituximab e ciclofosfamida, 27% dos pacientes atingiram uma resposta ACR 50.

4 Rituximab (Mabthera), uma nova abordagem para tratamento da artrite reumatóide. Uma revisão sistemática 381 O tratamento com rituximab mostrou associação com a depleção quase completa de células B no sangue periférico, que persistiu no decorrer das 24 semanas da análise primária. Os pacientes nos grupos de rituximab mostraram uma redução substancial e rápida nas concentrações do fator reumatóide no soro, mas, apesar da depleção periférica de células B, os níveis de imunoglobulina não mostraram grande alteração (29). Surpreendentemente, considerando a profunda depleção periférica de células B, a incidência geral de infecção foi similar nos grupos de controle e de rituximab em 24 e 48 semanas. Na semana 24, quatro pacientes nos grupos de rituximab e um no grupo-controle tinham apresentado alguma infecção grave. Duas outras infecções sérias foram relatadas durante o período estendido de 48 semanas nos grupos de rituximab, e uma foi fatal. Reações à infusão foram relatadas em 36% dos pacientes que receberam rituximab e 30% dos que receberam placebo, embora a maioria tenha sido caracterizada como leve ou moderada. As reações à infusão incluíram hipotensão, hipertensão, rubor, prurido e erupção cutânea. Estas características parecem ser devidas a uma síndrome de liberação de citocina associada a uma acentuada lise celular. Em suma, os achados do estudo de fase IIa indicam que um único curso de tratamento com rituximab, particularmente em combinação com metotrexato, produz uma resposta duradoura em pacientes soropositivos com AR ativa severa. Ademais, o tratamento com rituximab foi bem tolerado, com um perfil de segurança favorável ao longo de 48 semanas de seguimento. Após o sucesso do estudo de fase IIa, foi realizado um estudo de fase IIb para examinar a eficácia e segurança de rituximab em diferentes doses, com ou sem glicocorticóides, em pacientes com AR ativa resistente a DMARDs, incluindo os agentes biológicos. Os achados deste estudo de fase IIb chamado Doseranging Assessment: International Clinical Evaluation of Rituximab in RA (DANCER) [Análise de Variação de Dose: Avaliação Clínica Internacional de Uso de Rituximab na AR] foram publicados recentemente (30). Foram recrutados 465 pacientes com doença ativa, que precisavam ter tido falha de resposta com pelo menos uma, mas não mais de cinco DMARDs, excluindo o metotrexato, e/ou modificadores de resposta biológicos, e ter sido tratados com metotrexato como única DMARD por pelo menos 12 semanas, com quatro semanas de terapia estável na dose de pelo 10 mg, uma vez por semana. O uso das outras DMARDs foi interrompido pelo menos quatro semanas antes da randomização, e oito semanas antes para infliximab, adalimumab ou leflunomide. Os pacientes foram randomizados para receber infusões de placebo ou rituximab, na dose de 500 mg ou 1 g, nos dias 1 e 15, juntamente com uma entre três opções de glicocorticóides placebo de glicocorticóide, 100 mg de metilprednisolona intravenosa antes de cada infusão de rituximab, ou 100 mg de metilprednisolona antes de cada infusão, além de um corticosteróide oral. Os resultados de 24 semanas confirmaram a eficácia significativa de um único curso de rituximab na artrite reumatóide ativa quando combinado com o uso contínuo de metotrexato. Esse benefício se mostrou independente de glicocorticóides, embora o uso de metilprednisolona no dia 1 tenha reduzido a incidência e gravidade das reações da primeira infusão de rituximab em cerca de um terço (Figura 2). Ambas as doses de rituximab foram eficazes. Com a dose menor, 55% dos pacientes atingiram respostas ACR 20%, assim como 54% dos que recebiam a dose maior de rituximab, em ambos os casos com significância muito maior que os 28% dos pacientes que recebiam infusões de placebo. Da mesma forma, houve proporções significativamente maiores de pacientes que atingiram ACR 50, ACR 70%, e boas respostas conforme critérios da Liga Européia Contra o Reumatismo (EULAR) em 24 semanas com ambas as doses de rituximab, em comparação com os pacientes randomizados para receber infusões de placebo. No nível mais estrito de resposta, ACR 70%, a diferença entre as porcentagens de responsivos nos grupos placebo, dose menor, e dose maior de rituximab foi mais acentuada na dose maior de rituximab de 1 grama com intervalo de duas semanas (5%, 13%, e 20%, respectivamente; p < 0,05). Os eventos adversos relatados até 24 semanas foram, em geral, relacionados à infusão, particularmente na ocasião da primeira infusão. Figura 2. DANCER reações à infusão Os dados de um estudo de fase III (31-32) foram recentemente publicados ou apresentados em reuniões internacionais. Este estudo, conhecido pela sigla Randomized Evaluation of Long-term Efficacy of Rituximab in RA (REFLEX) Uma Avaliação Randomizada

5 382 Finger E, Scheinberg MA da Eficácia a Longo Prazo do Rituximab na AR foi desenhado para determinar a eficácia e segurança de rituximab quando usado em combinação com o metotrexato em pacientes com artrite reumatóide ativa com resposta insuficiente a uma ou mais terapias anti-tnf, por falta de eficácia (90% dos pacientes recrutados) ou em função de toxicidade (10% dos pacientes recrutados) (Figura 3). Além disso, todos os pacientes recrutados apresentavam evidências radiográficas de pelo menos uma articulação com erosão definitiva atribuível à artrite reumatóide. A coorte recrutada foi composta de 520 pacientes, com duração média da doença de 12 anos, em uso de um regime terapêutico de base de 10 a 25 mg de metotrexato uma vez por semana. Após um período de washout para a retirada de outras DMARDs e anti-tnfs, os pacientes foram randomizados para receber um único ciclo de infusões de 1 g de rituximab ou placebo nos dias 1 e 15. Todos os pacientes receberam 100 mg, IV, de metilprednisolona antes de cada infusão e um breve curso de prednisolona oral entre as duas doses: 60 mg ao dia, no período dos dias 2 a 7, e 30 mg ao dia, dos dias 8 a 14. de 7 componentes principais. Entretanto, da perspectiva do paciente, o benefício real não está na determinação direta de uma resposta ACR 20. Na realidade, no estudo REFLEX, houve melhoras significantemente maiores em todos os componentes principais do escore ACR no grupo de rituximab. O rituximab demonstrou um benefício clinicamente significativo para os pacientes com AR na função física analisada por um questionário de avaliação da saúde (HAQ) em todas as categorias não sobrepostas de respostas ACR. No braço de tratamento ativo, os parâmetros tanto clínicos quanto subjetivos dos principais componentes ACR contribuíram para a avaliação de uma resposta ACR 20%, enquanto com o placebo os parâmetros subjetivos dominaram (32). O sucesso extraordinário de bloqueio de TNF com respeito à inibição de dano estrutural das articulações estabeleceu um nível ao qual todos os novos agentes biológicos têm de aspirar no tratamento da AR. As análises preliminares de dados radiográficos do estudo REFLEX estabelecidos para um ano foram recentemente apresentadas com achados animadores (33). Na semana 56, a alteração média no escore Sharp modificado por Genant, no braço de placebo mais metotrexato, foi de 2,31 em comparação a 1,0 no grupo de rituximab mais metotrexato (p = 0,0043). Também foram relatadas diferenças significativas para estreitamentos do espaço articular e erosões ósseas, representando ambos os componentes do escore. A proporção de pacientes sem progressão no escore de erosão foi de 61% no braço de rituximab, significativamente maior que os 52% no braço com placebo. Estes representam os primeiros dados de que a terapia de depleção de células B pode inibir a destruição progressiva de articulações em uma população refratária ao tratamento anti-tnf. Figura 3. Desenho do estudo REFLEX Dos pacientes designados para rituximab, 82% completaram seis meses em comparação com apenas 54% designados para o placebo. A principal razão dada para a retirada do estudo foi falta de resposta relatada em 40% dos tratados com placebo e 12% dos pacientes tratados com rituximab. Aos seis meses, um número acentuadamente maior de pacientes que recebiam o rituximab atingiu respostas ACR 20, 50 e 70% com porcentagens de 51%, 27%, e 12%, respectivamente, comparado com 18%, 5% e 1%, respectivamente, dos pacientes que recebiam infusões de placebo. Em termos de alteração no escore de atividade da doença (DAS28), as análises intention-to-treat mostraram que, nos pacientes que receberam infusões de placebo, a redução a partir do valor inicial foi 0,34, menor que a redução de 0,6 ponto a partir do início, considerado clinicamente significante, em contraste com uma redução de 1,83 no grupo de rituximab. A resposta ACR avalia o tratamento para AR com base na porcentagem de melhora de 20, 50 ou 70% em 5 Questões de segurança Uma preocupação comum em todas as terapias dirigidas contra as células B é o potencial para toxicidade relacionada à modulação da imunidade humoral. Diferente de outras terapias biológicas introduzidas recentemente e com indicação para AR, o rituximab tem a vantagem considerável de um banco de dados de segurança oncológica, a partir de mais de 350 mil pacientes com linfoma não-hodgkin, tratados desde 1997 (34). As conclusões gerais de segurança são de que eventos adversos sérios são pouco freqüentes e, muitas vezes, estão associados a fatores de risco bem definidos, como doença cardiopulmonar ou um grande número de células cancerosas circulantes. É importante ressaltar que, nesta população de linfomas, a depleção prolongada de células B periféricas não foi associada à toxicidade acumulada ou maior ocorrência de infecções oportunistas (35-37). Em estudos abertos de AR (38) de fase II (29,30) e fase III (31), não houve nenhuma evidência de imunodeficiência

6 Rituximab (Mabthera), uma nova abordagem para tratamento da artrite reumatóide. Uma revisão sistemática 383 humoral grave, embora haja alguma evidência não publicada de que isso possa representar uma dificuldade significativa em pacientes que recebem múltiplos ciclos de tratamento com rituximab ao longo de vários anos, em estudos abertos (23). Em estudos de fase II, a maioria dos eventos adversos foi de intensidade leve a moderada e incluía cefaléia, náuseas e calafrios. No estudo DANCER, os eventos adversos associados ao rituximab geralmente estavam associados à primeira infusão e ocorreram em 39% dos pacientes tratados com 500 mg (sem esteróides) e 46% dos que recebiam 1 g comparado com 17% dos que recebiam infusões de placebo. A incidência correspondente diminuiu com a segunda infusão para 5%, 8% e 10%, respectivamente (Figura 2). Duas reações sérias a infusão, hipersensibilidade e edema generalizada, ocorreram no dia 1. O tratamento prévio com metilprednisolona antes das infusões de rituximab reduziu a incidência e gravidade das reações em cerca de um terço. Os eventos adversos infecciosos (em sua maioria infecções de vias aéreas superiores) foram relatados em 28% dos pacientes tratados com placebo e 35% daqueles tratados com rituximab. Houve seis casos de infecção grave: dois no grupo placebo, quatro em pacientes que recebiam rituximab mg, e nenhum nos pacientes que recebiam rituximab 500 mg. Nenhuma infecção oportunista ou reativação de tuberculose foi relatada. Os níveis de imunoglobulina nos pacientes que recebiam o rituximab diminuíram discretamente na semana 24, mas permaneceram dentro de limites normais. Em nossa experiência, as reações à infusão não foram um fator limitante para indicação de rituximab. A maioria das reações à infusão pode ser prevenida pela administração de hidrocortisona intravenosa (100 mg) e difenidramina (50 mg) logo antes da infusão (Figura 4), mas algumas vezes, mesmo com este pré-tratamento recomendado, alguns pacientes desenvolvem taquicardia, hipotensão, diaforese, fraqueza, tonturas, cefaléia e dispnéia no início da primeira infusão. Esses sintomas podem ser controlados pela interrupção imediata da infusão, que pode então ser retomada com uma velocidade menor, sem recorrência dos sintomas depois da recuperação do paciente. Figure 4. Protocolo profilático aplicado antes da infusão de rituximab no Hospital Israelita Albert Einstein com o propósito de prevenir reações à infusão Em alguns pacientes, já foi relatada uma reação tardia do tipo doença do soro em resposta ao rituximab, especialmente naqueles que apresentam níveis iniciais elevados de imunoglobulinas no início do tratamento (Quadro 1) (18). Essa reação se apresenta como uma erupção urticariforme disseminada, febre baixa e aumento de marcadores inflamatórios e parece a clássica doença do soro. Esta é uma reação basicamente autolimitada e os sintomas podem ser controlados por anti-histamínicos ou, no caso de sintomas graves, por corticosteróides. Quadro 1. Desenvolvimento de reações semelhantes à doença do soro após infusão com rituximab [18] Idade/ Infusão que Diagnóstico Sexo desencadeou a reação 45/M Polineuropatia auto-imune refratária 1 48/F Trombocitopenia auto-imune refratária 2 23/F Lúpus eritematoso sistêmico 2 28/F Lúpus eritematoso sistêmico 1 28/F Lúpus eritematoso sistêmico 2 43/F Síndrome de Sjögren primária 2 41/F Síndrome de Sjögren primária 2 39/F Síndrome de Sjögren primária 2 27/F Síndrome de Sjögren primária 2 60/F Crioglobulinemia mista 1 38/F Púrpura hipergamaglobulinêmica 4 45/F Síndrome de Sjögren primária 1 12/M Púrpura trombocitopênica auto-imune crônica 2 11/F Púrpura trombocitopênica auto-imune crônica 2 Imunodinâmica Nos pacientes com AR que obtêm respostas clínicas ao tratamento com rituximab, o período de tempo até a recidiva clínica é heterogêneo. Em alguns pacientes, a recidiva está relacionada ao reaparecimento de células B no sangue periférico, mas, em outros, pode ser postergada por anos (39). A recidiva clínica está mais associada a aumentos de níveis de anticorpos, mas ainda existe a necessidade de melhores marcadores biológicos que possam informar estratégias terapêuticas ótimas e confiáveis para cada paciente individualmente. Todas as populações de células B sofrem depleção após a terapia com rituximab, e mais de 80% das células residuais da linhagem B exibem memória ou um fenótipo de uma célula plasmática precursora (40). A repopulação de células B ocorre, em média, oito meses após o tratamento com rituximab e depende da formação de células B naïve com fenótipo imaturo, como aquelas encontradas no sangue do cordão umbilical. A depleção de células B periféricas é acompanhada de aumentos substanciais nas concentrações sangüíneas de BLyS que tendem a cair com a repopulação de células B (41). Todavia, em casos de respostas clínicas prolongadas, foram observadas reduções mais graduais de concentrações de BLyS, que se estendem além do período de depleção de células B. Assim, a presença de BLyS poderá contribuir para a sobrevivência ou regeneração de células B patogênicas auto-reativas. Esta hipótese prevê um potencial papel terapêutico para o bloqueio de BLyS, além da depleção de células B.

7 384 Finger E, Scheinberg MA DISCUSSÃO Comentários gerais Os recentes avanços na compreensão da patogênese da artrite reumatóide enfatizam o papel crítico desempenhado por células B periféricas nos processos inflamatórios crônicos auto-sustentados. Os dados disponíveis sugerem que o rituximab seja mais eficaz em uma proporção de pacientes positivos para o fator reumatóide e que esta droga venha a representar um acréscimo promissor ao arsenal terapêutico para artrite reumatóide. É provável que seu uso de curto prazo na prática clínica seja restrito à população refratária ao inibidor de TNF até que haja experiência mais ampla e uma maior confiança com respeito aos potenciais efeitos adversos. Atualmente, existem incertezas quanto às implicações da depleção de longo prazo de células B periféricas e quanto ao melhor momento e a necessidade de nova administração de rituximab a pacientes que apresentam resposta. Pesquisas atuais sugerem que a restauração das populações periféricas de células B leve cerca de oito meses após o tratamento de depleção, e estudos adicionais são necessários para identificar os regimes ótimos a serem usados para uma terapia de manutenção que propicie eficácia e limitada toxicidade. Embora os dados de segurança já disponíveis para o uso de rituximab na AR sejam animadores, as informações devem ser interpretadas com cautela, até que um número maior de pacientes tenha sido tratado e haja dados de segurança de longo prazo e retratamento. Entretanto, os títulos de anticorpos contra antígenos de memória (recall) comuns, como o toxóide tetânico, parecem não ser afetados por um curso único de tratamento com rituximab (42). Ademais, há também um volume substancial de dados de segurança para o uso de rituximab no tratamento de linfoma não-hodgkin em que taxas de infecção semelhantemente baixas já foram relatadas. Em oncologia, alguns dos eventos adversos associados estão relacionados às cargas tumorais circulantes. Em geral, isso é promissor com respeito à população reumatóide, embora seja recomendado o monitoramento cauteloso da imunocompetência com atenção para a possibilidade de infecções oportunistas raras. Futuro da terapia de células B Inicialmente, o rituximab, em combinação com o metotrexato, será usado como agente biológico de segunda linha, após um ou mais agentes anti-tnfs, no tratamento de AR ativa. Todavia, à medida que os médicos adquirirem mais experiência com seu uso, é provável que o interesse no seu potencial como agente biológico de primeira linha aumente no decorrer dos próximos anos. Acredita-se que dados econômicos de saúde competitivos em comparação com os inibidores de TNF e os dados de eficácia na fase inicial da doença sejam fatores decisivos nestas circunstâncias. Uma questão fundamental será a estratégia mais eficaz nos estágios iniciais da AR a fim de induzir uma remissão livre de agentes biológicos, além da verificação de que isso pode ser obtido com segurança e eficácia mediante o uso de rituximab. O sucesso de prazo mais longo de rituximab também dependerá dos dados de estudos clínicos com anticorpos humanos plenamente dirigidos contra o CD20, em particular, se a administração de tais anticorpos apresentar uma taxa menor de reações à infusão (ou injeção). Embora muitas outras abordagens de terapia que têm como alvo as células B estejam em fase de testes clínicos, é pouco provável que qualquer uma delas afete de maneira significativa o espaço ocupado por rituximab ao longo dos próximos cinco anos. As estratégias alternativas de enfoque no compartimento de células B incluem o uso de anticorpos para o estimulador de linfócitos B ou BlyS (Figura 5). BLyS é uma proteína que ocorre naturalmente Figura 5. Enfoque nas células B na AR e é necessária para o desenvolvimento de linfócitos B em células plasmáticas maduras. Acredita-se que títulos elevados de BLyS na artrite reumatóide contribuam para a produção de anticorpos. Belimumab, ou LymphoStat-B, é um anticorpo anti-blys monoclonal humano atualmente em fase de desenvolvimento clínico para o tratamento de artrite reumatóide e outras indicações reumáticas. Uma abordagem alternativa para a inibição de BLyS nas fases iniciais do desenvolvimento clínico é o bloqueio da sinalização através dos receptores de BLyS usando um receptor solúvel como TACI-Ig (transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor immunoglobulin). Os resultados preliminares de um estudo de fase II duplo-cego placebo-controlado de belimumab, em 283 pacientes com AR ativa, já foram apresentados (43). Os pacientes foram randomizados para receber infusões intravenosas de belimumab na dose de 1, 4 ou 10 mg por kg ou placebo nos dias 0, 14 e 28, e depois a cada 28 dias até o final de 24 semanas. A resposta ACR 20 na semana 24 nos grupos combinados de belimumab foi de 29% comparados com 16% no grupo de placebo,

8 Rituximab (Mabthera), uma nova abordagem para tratamento da artrite reumatóide. Uma revisão sistemática 385 sem observação de resposta à dose. O anticorpo foi bem tolerado (43). Esses achados preliminares com a inibição funcional de células B são surpreendentes, considerando a eficácia de rituximab. Pode ser que isso simplesmente represente um problema farmacocinético e signifique que tenha sido usada uma dose muito pequena de belimumab. Outra explicação pode ser que a eficácia de rituximab não esteja relacionada diretamente aos seus efeitos sobre células B. Os dados clínicos de rituximab disponíveis até agora indicam que o CD20 seja um agente terapêutico na AR e endossa o uso de depleção de células B como uma abordagem bem-sucedida ao tratamento que tem um perfil de segurança aceitável sem redução inaceitável de imunidade humoral após um único ciclo de tratamento. Nossa experiência com terapia de células B no Hospital Israelita Albert Einstein se iniciou em 2003 e está resumida na Quadro 2 (44). Quadro 2. Dados demográficos e clínicos de pacientes com artrite reumatóide tratados com rituximab Paciente Sexo Idade (anos) Duração da doença (anos) Esquema Rituximab DAS28 Dose de prednisona (mg) Eficácia* Falha terapêutica ao anti-tnf (n) Antes Depois Antes Depois 1 F g x Positiva 7 2 F g x Positiva 13 3 F g x Positiva 4 4 F g x Positiva 6 5 F g x Positiva 4 6 F g x Positiva 6 7 F mg/m2 x Positiva 5 8 F mg/m2 x Positiva 7 9 F g x Positiva 8 10 F g x Positiva 5 DDAS = escore de atividade da doença; F = feminino; M = masculino. * Avaliação após três meses. Eficácia foi definida como uma redução significativa no escore de atividade da doença, quando disponível, ou como uma redução de sinais, sintomas e dose diária de prednisona. Falha terapêutica ao agente anti-tnf descrita pelo médico do paciente após uso prolongado ( n refere-se ao número de infusões de infliximab administradas antes de introduzir rituximab). CONCLUSÕES O registro de segurança a longo prazo de rituximab, observado a partir do seguimento de pacientes que o receberam para o tratamento de linfoma não-hodgkin, é favorável e as atuais incertezas quanto ao uso de rituximab na artrite reumatóide são: a) como tratar as falhas de tratamento com rituximab e b) a falta de marcadores biológicos confiáveis que informem sobre uma escolha razoável de agente biológico. REFERENCES 1. Egsmose C, Lund B, Borg G, Pettersson H, Berg E, Brodin U, et al. Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year followup of a prospective double blind placebo controlled study. J Rheumatol. 1995;22(12): van der Heide A, Jacobs JW, Bijlsma JW, Heurkens AH, van Booma-Frankfort C, van der Veen MJ, et al. 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