Avaliação e tratamento precoces na Artrite Reumatóide: impacto no prognóstico

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1 2011/2012 Maria Inês Póvoa Castanheira Abreu Avaliação e tratamento precoces na Artrite Reumatóide: impacto no prognóstico março, 2012

2 Maria Inês Póvoa Castanheira Abreu Avaliação e tratamento precoces na Artrite Reumatóide: impacto no prognóstico Mestrado Integrado em Medicina Área: Reumatologia Trabalho efetuado sob a Orientação de: Professor Doutor Carlos Cabral Vaz Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Arquivos de Medicina março,

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5 Avaliação e tratamento precoces na Artrite Reumatóide: impacto no prognóstico Early evaluation and treatment in Rheumatoid Arthritis: impact on prognosis * Abreu, Maria Inês Póvoa Castanheira * Estudante do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Correspondência: Rua Tratado de Tordesilhas, Pedrouços Telemóvel: med06080@med.up.pt Agradecimentos: Agradeço ao Professor Doutor Carlos Jorge Cabral Vaz, meu orientador, pela sua disponibilidade e espírito crítico ao longo de todo o processo de elaboração do presente trabalho. Contagem de palavras Resumo: 234 palavras. Abstract: 208 palavras. Texto principal: 4711 palavras. 5

6 Resumo A Artrite Reumatóide é uma doença heterogénea tanto na apresentação clínica como em termos de prognóstico. Em alguns pacientes a doença pode ser pouco erosiva e pouco sintomática, enquanto noutros pode ser mais grave e persistente, conduzindo a danos articulares graves e incapacitantes em poucos anos. Os novos critérios de classificação da ACR/EULAR focam características presentes em estádios precoces da doença, permitindo identificar pacientes cuja duração dos sintomas é relativamente curta. Avaliando o prognóstico precocemente, poderão ser identificados os pacientes que progredirão para formas mais agressivas da doença e que podem beneficiar de tratamentos mais intensivos, melhorando assim a gestão das terapêuticas disponíveis. Atualmente os reumatologistas estão sensibilizados para a existência de uma janela de oportunidade terapêutica (por volta dos 3 meses de sintomas) durante a qual o tratamento intensivo se associa a uma melhoraria do prognóstico da doença a longo prazo. Vários estudos têm surgido no sentido de compreender qual a constituição do tratamento ideal da Artrite Reumatóide Inicial, fazendo comparações entre DMARDs em combinação e monoterapia; entre tratamento intensivo e convencional; entre combinações de DMARDs e agentes biológicos com os mesmos em monoterapia e entre o início imediato de uma combinação ou apenas quando a monoterapia falha. O diagnóstico rápido e acertado, o tratamento precoce e intensivo (incluindo DMARDs ou agentes biológicos) e a monitorização apertada da atividade da doença são a chave para o tratamento eficaz dos pacientes com Artrite Reumatóide. Palavras-chave: artrite reumatóide inicial, diagnóstico, tratamento, DMARDs, agentes biológicos, prognóstico 6

7 Abstract Rheumatoid arthritis is a heterogenous disease in both clinical presentation and prognosis. In some patients the disease may be less erosive and symptomatic while in others it may present as more severe and persistent, leading to important and disabling joint damage in a few years. The new ACR / EULAR classification criteria focus on features at early stages of the disease, permitting the identification of patients whose symptoms duration is relatively short. Early prognosis evaluation may identify patients who would progress to more aggressive forms of the disease who might benefit from more intensive treatments, thereby improving the therapeutic management of the disease. Currently, rheumatologists are aware of the existence of a "window of opportunity" (around 3 months of symptoms), during which intensive treatment is associated with long-term outcome improvement. Several studies have emerged in order to understand the constitution of the ideal treatment, making comparisons between DMARDs combination therapy versus monotherapy; intensive versus conventional treatment; combination of DMARDs and biologic agents versus both in monotherapy; and the prompt initiation of combination therapy or only when monotherapy fails. Prompt and accurate diagnosis, early and intensive treatment (including DMARDs or biologic agents) and close monitoring of disease activity are the key to effective management of patients with Rheumatoid Arthritis. Key-words: initial rheumatoid arthritis, diagnostic, treatment, DMARDs, biologic agents, prognosis 7

8 Índice Lista de abreviaturas e siglas...9 Introdução...11 Métodos...13 Definição de Artrite Reumatóide Inicial...14 Diagnóstico Precoce...16 Novos critérios da ACR/EULAR...17 Prognóstico da Artrite Reumatóide Inicial...19 Tratamento Precoce...21 Qual é o tratamento ideal?...23 Combinação de DMARDs convencionais versus monoterapia...23 Tratamento intensivo versus tratamento de rotina...25 DMARDs convencionais e agentes anti-tnf-α...26 Iniciar de imediato tratamento de combinação ou apenas quando a monoterapia falha?...30 Novas perspetivas...32 Diagnóstico pré-clínico da Artrite Reumatóide...32 Conclusão...33 Referências...34 Apêndice

9 Lista de abreviaturas e siglas ACR American College of Rheumatism Anti-CCP Anti-peptídeo citrulinado cíclico AR Artrite Reumatóide ASPIRE The Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset study BeSt Behandel Strategieen trail CAMERA The Computer-Assisted Management in Early RA trial CDAI Clinical Disease Activity Index / Índice de atividade clínica da doença COBRA Combinatietherapie Bij Reumatoide Artritis trial COMET The Combination of Methotrexate and Etanercept in Active Early RA trial DAS Disease Activity Score / Score da atividade da doença DMARD Disease-modifying antirheumatic drugs / Fármacos antirreumáticos modificadores da doença EULAR European League Against Rheumatism FIN-RACo The Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy study FR Fator Reumatóide HAQ Health Assessment Questionnaire LERA Late Early Rheumatoid Arthritis / Artrite Reumatóide Inicial Tardia PCR Proteína C Reativa 9

10 RMN Ressonância Magnética Nuclear SDAI Simplified Disease Activity Index / Índice de atividade da doença simplificado SJC Swollen Joint Count / Contagem das articulações inchadas SWEFOT The Swedish Pharmacotherapy trial TEAR The Treatment of Early Aggressive RA trial TICORA The Tight Control of Rheumatoid Arthritis study TJC Tender Joint Count / Contagem das articulações dolorosas TSS Sharp Score Total US Ultrassonografia VERA Very Early Rheumatoid Arthritis / Artrite Reumatóide Muito Inicial VS Velocidade de Sedimentação 10

11 Introdução A Artrite Reumatóide é a mais comum das artrites inflamatórias, afetando cerca de 0.5 a 1% da população mundial, sendo a sua ocorrência observada em todos os grupos étnicos (1). Devido à presença de autoanticorpos, tal como o Fator Reumatóide (FR) e o Anti-peptídeo Citrulinado Cíclico (anti-ccp) cuja presença pode preceder as manifestações da doença em vários anos, a Artrite Reumatóide é considerada uma doença autoimune (2). É nitidamente mais frequente no sexo feminino (cerca de 2.5 a 3:1 em relação ao sexo masculino), acometendo principalmente pacientes entre a 4ª e 6ª décadas de vida (1). É uma doença bastante heterogénea tanto na apresentação clínica como em termos de prognóstico. Em alguns pacientes a doença pode ser pouco erosiva e pouco sintomática, enquanto que noutros pode ser mais grave e persistente, conduzindo a danos articulares graves e incapacitantes em poucos anos (3). A AR (Artrite Reumatóide) pode conduzir a uma grande morbilidade e o índice de afastamento do trabalho pode ser superior a 60% após 15 anos de início da doença (4). Sendo também uma doença sistémica, com envolvimento pulmonar e cardiovascular, a AR condiciona uma diminuição da esperança de vida. Como um grupo, os pacientes com AR sofrem mais de doença cardiovascular do que os que não têm AR (5). Nas últimas décadas houve uma enorme evolução no conhecimento da fisiopatologia da doença, acarretando grandes mudanças na forma de abordagem e na terapêutica da AR (6). Ao mesmo tempo, desenvolveram-se e melhoraram-se os métodos laboratoriais e de imagem que contribuíram para o diagnóstico e determinação do prognóstico mais precocemente. Para além disso, foi reconhecido que uma intervenção terapêutica mais precoce melhora o prognóstico e reduz a progressão das lesões e a incapacidade funcional dos doentes (8,9). 11

12 Atualmente está generalizado o conceito de AR inicial ou precoce e da existência de uma janela de oportunidade terapêutica (período de tempo durante o qual a instituição de terapêutica adequada determina melhoria clínica a longo prazo), firmando a noção de que o diagnóstico e tratamento precoces podem modificar o prognóstico (6). É por isso necessária uma avaliação da atividade da doença e estabelecimento do seu prognóstico precocemente, de forma a reduzir ou mesmo prevenir a progressão da doença através de um tratamento adequado (10). 12

13 Métodos Foi efetuada uma pesquisa bibliográfica de artigos publicados entre janeiro de 2001 e 20 de agosto de 2011, na base de dados MEDLINE, através do motor de busca PubMed. As palavras-chave utilizadas foram rheumatoid arthritis e early, com obtenção de 3360 correspondências. A seleção dos artigos foi feita inicialmente com base nos títulos e resumos e depois com base nos fulltexts. A esta pesquisa foram adicionados, periodicamente até 2 de janeiro de 2012, os artigos mais recentes e ainda artigos de interesse referenciados por artigos de base. Foram incluidos 56 artigos nesta revisão. 13

14 Definição de Artrite Reumatóide Inicial Atualmente, os reumatologistas esperam avaliar um paciente com sintomas articulares o mais cedo possível, pois seria ideal iniciar o tratamento num período em que fosse ainda possível prevenir os danos articulares. A definição de artrite reumatóide inicial compreende as primeiras semanas ou meses de sintomas (menos de 12 meses), sendo os primeiros 3 meses de manifestações classificados como AR muito inicial (VERA do inglês Very Early Rheumatoid Arthritis) e o período compreendido entre mais de 3 meses e menos de 12 meses é denominado de AR inicial tardia (LERA do inglês Late Early Rheumatoid Arthritis) (11). Vários estudos têm sugerido que, entre os pacientes com AR inicial, uma proporção significativa entrará em remissão espontânea e que, entre aqueles com sintomas persistentes, somente alguns progredirão para artrite reumatóide propriamente dita (cerca de um terço), enquanto outros permanecerão com uma forma de artrite indiferenciada ou irão desenvolver outras doenças reumatológicas (3,12). É consensualmente aceite que deixar doentes com AR inicial não-diagnosticados ou nãotratados aumenta o risco de dano articular progressivo e incapacidade funcional. Contudo, tratar agressivamente pacientes com formas leves da doença e que provavelmente entrariam em remissão espontânea, ou outros que nem sequer progredirão para AR, expõe estes pacientes a riscos sem benefício. Assim sendo, é fulcral determinar marcadores clínicos, serológicos ou genéticos que permitam a distinção dos pacientes que irão evoluir para formas graves de AR e que portanto podem beneficiar de tratamento intensivo e precoce (6). Dixon e Symmons (13) sugeriram em 2005 que os pacientes com AR inicial deveriam apenas ser classificados após um seguimento por alguns meses ou mais, pois só nessa altura é possível decidir qual o diagnóstico final (AR seropositiva, seronegativa ou outros). Defendem ainda que o ciclo de vida da AR está dividido em 4 fases: a primeira fase sendo 14

15 um período que precede o início da artrite no qual ocorrem os fenómenos que desencadeiam o seu início; a segunda fase corresponde a um período durante o qual a persistência ou remissão da artrite é determinada; a terceira fase sendo a evolução para uma forma específica de artrite e a última fase que corresponde ao desfecho da doença. Os autores defendem que em alguns doentes estas quatro fases sucedem-se rapidamente, enquanto noutros prolongam-se durante meses ou anos, o que revela a influência de fatores genéticos e ambientais. Os autores sugeriram também que em vez de usar o conceito de AR inicial, os doentes deveriam ser classificados como tendo AR estabelecida ou uma artrite inflamatória indiferenciada, defendendo que o termo AR inicial não é adequado. 15

16 Diagnóstico precoce Compreendendo que a instituição terapêutica precoce na AR é importante e que constitui um objetivo alcançável, faz sentido investir no seu diagnóstico precoce. A deteção dos anticorpos anti-ccp (anticorpos anti-peptideo Citrulinado Cíclico) oferece uma especificidade superior à do FR (Fator Reumatóide), mantendo a mesma sensibilidade, no diagnóstico da AR. Além disso, a pesquisa simultânea dos dois fatores revela uma maior exatidão diagnóstica do que os mesmos separadamente (14). Antes do desenvolvimento da RMN (Ressonância Magnética Nuclear), os médicos dependiam obrigatoriamente da história clínica, exame físico e das radiografias convencionais para fazer o diagnóstico da AR. Contudo, as radiografias demonstram apenas as alterações tardias da AR. Por sua vez, a RMN consegue detetar alterações precoces e em muitos casos, na RMN observam-se erosões enquanto as radiografias não demonstram qualquer alteração (15). A ultrasonografia de alta resolução tem a capacidade de detetar sinovite e erosões clássicas 6.5 vezes mais do que a radiografia convencional (16). Um estudo de 2006 (17) comparou a radiografia convencional com a US (ultrasonografia) e a RMN no diagnóstico e follow up da AR. No início do estudo a radiografia convencional detetou erosões em 5/128 (4%) das articulações, a US detetou 12/128 (9%) e a RMN detetou 34/128 (27%). Alguns estudos sugerem que o edema medular, detetado por RMN, tem valor preditivo do desenvolvimento de erosões, que se desenvolvem mais tardiamente no decurso da doença (10). A RMN contrastada é um método excelente para a observação de sinovites e tenosinovites, sendo ambas manifestações iniciais comuns da AR (18). Desta forma, muitos autores consideram a RMN o método mais sensível para a deteção de erosões em estado inicial (15). A realização de uma RMN durante a apresentação inicial da doença poderá 16

17 ajudar a avaliar o prognóstico radiológico dos pacientes e, deste modo, permitir o tratamento adequado dos pacientes com formais mais agressivas de AR (19). Nos últimos anos, a US tem-se revelado promissora no diagnóstico das doenças reumatológicas, principalmente devido a oferecer uma boa visualização dos tecidos moles e erosões ósseas iniciais (16). Novos critérios da ACR/EULAR (20) Os critérios de classificação da Artrite Reumatóide de 1987 da American College of Rheumatology foram vastamente criticados pela sua falta de sensibilidade em relação à AR inicial. Com os tratamentos modernos, o objetivo é prevenir os pacientes de atingir o estado crónico e avançado que é exemplificado nos critérios de Os novos critérios podem ser aplicados apenas se dois requisitos forem preenchidos. Deve existir evidência da presença atual de sinovite (tumefação) em pelo menos uma articulação e essa sinovite não pode ser melhor explicada por outro diagnóstico. Assim sendo, a classificação de um doente como tendo definitivamente AR é baseada nestes dois requisitos e na aquisição de 6 ou mais pontos (de 10 possíveis) através da pontuação individual em 4 domínios: número e local de articulações envolvidas (pontuação de 0 a 5), resultados serológicos FR e/ou anti-ccp (pontuação de 0 a 3), resposta de fase aguda PCR e/ou VS (pontuação de 0 a 1) e duração dos sintomas mais ou menos de 6 semanas (pontuação de 0 a 1). Um paciente com pontuação inferior a 6 não pode ser classificado como tendo definitivamente AR mas pode vir a preencher os critérios algum tempo mais tarde. Este novo sistema de classificação foca características presentes em estádios mais precoces da doença, permitindo identificar pacientes cuja duração dos sintomas é relativamente curta e que podem beneficiar de uma instituição precoce de DMARDs ou 17

18 entrar em ensaios clínicos com novos fármacos que podem vir a alterar o desenvolvimento da doença. 18

19 Prognóstico da Artrite Reumatóide Inicial A avaliação dos fatores relacionados com mau prognóstico na AR inicial pode ajudar a identificar pacientes que tenham AR mais agressiva, a qual pode progredir mais rapidamente para a destruição articular. Estes doentes poderão ser bons candidatos ao tratamento precoce e intensivo com metotrexato e um agente biológico logo à partida em vez da sua adição apenas mais tarde (21). Este conceito é também importante do ponto de vista médico-económico, pois os agentes biológicos apesar da sua eficácia na diminuição da progressão da doença, têm um custo bastante elevado e por vezes associam-se a efeitos adversos, não devendo ser prescritos a pacientes em que a probabilidade de desenvolvimento de erosões é nula (19). Desta forma, é importante tentar definir que pacientes com artrite indiferenciada irão progredir realmente para AR. Devido à complexidade da doença, o seu prognóstico não pode ser definido por apenas um teste laboratorial, necessitando de uma combinação de vários parâmetros (22). Foram criados alguns modelos, utilizando vários fatores de prognóstico, com o objetivo de criar um modelo de prognóstico para a AR (23,24). Um destes modelos foi desenvolvido através da utilização de dados da Leiden Early Arthritis Clinic. Foram selecionados 570 pacientes com Artrite Indiferenciada e foi monitorizada a sua progressão durante um ano de follow up. Foram identificadas as características com valor preditivo independente do desenvolvimento de AR: sexo, idade, localização dos sintomas, rigidez matinal, TJC (tender joint count), SJC (swollen joint count), nível de PCR, FR positivo e anti-ccp positivo. Com o conjunto destes fatores criaram um modelo preditivo com um score possível de 0-14, em que os valores preditivos positivo e negativo dependem do cutoff selecionado. Quando os cutoffs superior e inferior foram 8 e 6, os correspondentes valores preditivo positivo e negativo foram 84% e 91%, respetivamente. 25% dos pacientes encontravam-se entre 6 e 8, sendo neles igual a probabilidade de desenvolver AR ou não. Um grupo independente de pacientes com Artrite Indiferenciada foi usado para validação externa do modelo. Os 19

20 autores concluíram que o risco de desenvolvimento de AR pode ser avaliado, permitindo decisões terapêuticas mais individualizadas (24). 20

21 Tratamento precoce Desde há várias décadas que os reumatologistas têm o conhecimento de que as erosões ósseas, a tradução radiográfica da AR, ocorrem cedo no decurso da doença, muitas vezes durante os primeiros dois anos após o início dos sintomas articulares (25). Os novos métodos de imagem, tal como a RMN, provaram que as lesões articulares e ósseas ocorrem bastante antes de nas radiografias se observarem as típicas erosões da AR. Vários estudos revelam que as lesões articulares podem ocorrer, em muitos pacientes, apenas 4 meses depois do aparecimento dos sintomas iniciais, demonstrando a importância de intervir mais cedo no decurso da doença e, assim, melhorar o seu prognóstico (26). Tem vindo a ser demonstrado que o atraso na implementação terapêutica na AR é prejudicial a nível da progressão radiológica da doença e também da resposta ao tratamento (27). Num estudo de 2002, um atraso de apenas 4 meses reduziu a capacidade do tratamento convencional com monoterapia induzir remissão em doentes com AR inicial (28). Um estudo Austríaco de 2004 (11) comparou o tratamento em doentes com AR muito inicial (VERA) com o tratamento em doentes com AR inicial tardia (LERA). Vinte pacientes VERA foram comparados com 20 pacientes LERA (que esperaram em média 12 meses para iniciar o tratamento com DMARDs). Aos 3 meses de tratamento, tanto a atividade da doença como as lesões radiográficas eram significativamente melhores no grupo VERA. No final do estudo, o grupo VERA teve uma melhoria no DAS de 2.8 enquanto que o grupo LERA teve uma melhoria no DAS de 1.7 (P<0.05). Também os Larsen Scores demonstraram uma diminuição da progressão radiográfica significativamente superior no grupo VERA comparativamente ao LERA. Os autores defendem a existência de uma janela de oportunidade terapêutica para o tratamento da AR, durante o primeiro ano, mas especialmente durante os primeiros 3 meses de tratamento. 21

22 Atualmente está generalizado o conceito de janela de oportunidade terapêutica durante a qual a instituição de tratamento intensivo trará benefícios a longo prazo (29). As dimensões exatas desta janela não estão bem determinadas, mas é bastante claro que o mesmo tratamento é mais eficaz quando aplicado precocemente no decurso da doença do que mais tarde (28,29). Foi demonstrado que a resposta inicial ao tratamento (por volta dos 4 meses) é preditor da remissão a longo prazo (30). Com base em publicações que demonstram a eficácia do tratamento precoce, os reumatologistas estão neste momento sensibilizados para o início do tratamento com DMARDs o mais precocemente possível (31,32). 22

23 Qual é o tratamento ideal? Embora seja cada vez mais aceite que o tratamento intensivo da AR deve começar o mais precocemente possível, é necessário definir a sua constituição. Foram feitos diversos estudos nesse sentido, comparando a eficácia das várias opções terapêuticas e suas combinações. Sabia-se já, desde os anos 50, que altas doses de corticosteroides orais melhoravam rapidamente a sinovite e reduziam a progressão radiológica, contudo, com excessiva toxicidade e efeitos laterais. Corticosteroides em baixas doses têm menos efeito nos sintomas mas reduzem a progressão das erosões, com menor toxicidade (12). O primeiro estudo a analisar este tema demonstrou que 7.5mg diários de predisolona oral, associada a outros tratamentos (definidos pelos reumatologistas dos pacientes do estudo) por um período de 2 anos, reduziram substancialmente a progressão radiológica em doentes com AR inicial (33). Combinação de DMARDs convencionais versus monoterapia: Vários estudos têm sugerido que o tratamento com combinações de DMARDs convencionais é superior ao seu uso em monoterapia na diminuição da progressão radiológica e na supressão da atividade da doença (34-36). COBRA (Combinatietherapie Bij Reumatoide Artritis trial) (37) O ensaio clínico COBRA procurou esclarecer a importância da combinação terapêutica no tratamento intensivo da AR inicial. Neste estudo com 155 pacientes, a mediana da duração dos sintomas era de 4 meses. A um grupo de doentes foi administrada sulfasalazina (2g/dia), metotrexato (7.5mg/dia) e prednisolona (numa dose diária inicial de 60mg que foi 23

24 sendo diminuída rapidamente até aos 7.5mg/dia às 6 semanas). O metotrexato e a prednisolona foram sendo diminuídos até serem retirados após as 28 semanas de tratamento. Ao segundo grupo foi administrada apenas sulfasalazina (2g/dia). Foi demonstrado que a combinação terapêutica implementada precocemente conduz a um melhor controlo da doença a nível clínico e radiográfico. Os efeitos benéficos persistiram por mais de 5 anos. Estes achados demonstram que um período inicial de tratamento intensivo, de cerca de 6 meses, que inclua altas doses de corticosteroides, resulta numa supressão sustentada da progressão radiográfica em doentes com AR inicial (38). FIN-RACo (The Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy study) (35) Este estudo finlandês comparou a combinação de DMARDs (sulfasalazina, metotrexato e hidroxicloroquina) mais prednisolona com DMARD em monoterapia com e sem prednisolona, em 195 doentes com AR inicial. Verificou-se que a terapêutica combinada oferecia melhores resultados aos 2 anos, sem maior toxicidade. Aos 2 anos, 37% dos pacientes que receberam terapêutica combinada entraram em remissão, em comparação com apenas 18% no grupo que recebeu DMARD em monoterapia (P=0.003). O Dell et al. (39) avaliaram 3 combinações de DMARDs convencionais em 171 pacientes com AR inicial que nunca tinham sido tratados metotrexato ou cujo seu uso tinha falhado, mas que nunca tinham sido sujeitos a nenhuma das combinações do estudo. Os pacientes foram randomizados de forma a constituir 3 grupos que receberiam metotrexato e hidroxicloroquina, metotrexato e sulfasalazina ou a combinação dos três. Todos os tratamentos foram bem tolerados. 24

25 O grupo que recebeu a combinação dos três fármacos obteve as melhores respostas ACR20-78% vs 60% no grupo metotrexato-hidroxicloroquina (P=0.05) e 49% no grupo metotrexato-sulfasalazina (P=0.002). Tratamento intensivo versus tratamento de rotina: Alguns estudos compararam o tratamento intensivo (através de um controlo estreito da atividade da doença) com o tratamento convencional, procurando demonstrar que desta forma o prognóstico pode ser melhorado. Na prática clínica, o tratamento intensivo consiste na intensificação da terapêutica quando a atividade da doença não é inferior a um determinado nível pré-definido (idealmente o da remissão) (40). TICORA (The Tight Control of Rheumatoid Arthritis study) (41) Este estudo comparou o tratamento intensivo com o tratamento de rotina em 110 pacientes com AR inicial. O tratamento intensivo constituía na administração escalada de DMARDs baseada na avaliação mensal com base na atividade da doença, enquanto que o tratamento de rotina era decidido pelo médico, ajustado de 3 em 3 meses, sem medição formal da atividade da doença. Aos 18 meses de tratamento, os pacientes que recebiam o tratamento intensivo alcançaram uma descida no DAS28 de -3.5 para o tratamento intensivo e de -1.9 para o tratamento convencional (P<0.0001), e uma maior taxa de remissão comparativamente ao grupo em tratamento de rotina (65% versus 16% [P<0.0001]), contudo demonstrava ainda uma significante progressão radiográfica. Assim, mesmo com um controlo intensivo, utilizando DMARDs convencionais, continua a existir importante progressão radiográfica. 25

26 Uma possível explicação para esta situação é que os DMARDs convencionais não suprimem completamente a sinovite, mesmo estando os pacientes em remissão, permitindo a contínua progressão radiográfica (40). CAMERA (The Computer-Assisted Management in Early RA trial) (42) O estudo CAMERA comparou um tratamento intensivo com metotrexato (baseado na utilização de um protocolo estrito e de um programa de decisão computorizada) com o tratamento convencional com metotrexato em monoterapia, num grupo de 299 pacientes com AR inicial. No grupo de tratamento intensivo, a terapêutica foi ajustada pelo programa de decisão computorizada, mensalmente. Os pacientes em tratamento convencional foram seguidos de 3 em 3 meses, tendo sido a sua terapia ajustada de acordo com o critério do reumatologista. Era adicionada ciclosporina no caso de os pacientes demonstrarem resposta inadequada a doses máximas de metotrexato. Cerca de 50% dos pacientes do grupo de tratamento intensivo atingiram, pelo menos, um período de remissão durante os 2 anos do estudo, comparativamente com 37% no grupo de tratamento convencional (P=0.03). Os resultados demonstraram que, através da intensificação da terapêutica, é possível aumentar substancialmente a eficácia do tratamento no início do decurso da doença, permitindo aos pacientes atingir a remissão com maior frequência, rapidez e por um maior período de tempo. DMARDs convencionais e agentes anti-tnf-α O TNF-α tem um papel central no desenvolvimento da sinovite nos pacientes com AR e os agentes que inibem a sua ação têm eficácia demonstrada na AR estabelecida (43,44). Vários estudos procuram avaliar o seu desempenho ao nível da AR inicial e compara-los 26

27 com os DMARDs convencionais, com o objetivo de compreender qual será a melhor opção terapêutica para a AR inicial. ERA (Etanercept in Early RA trial) (45) Foi o primeiro estudo a comparar o metotrexato em monoterapia com um agente biológico, no tratamento da AR inicial. Neste estudo, 632 pacientes com AR inicial, que nunca tinham recebido metotrexato, foram randomizados para o tratamento com etanercept (10 ou 25 mg, duas vezes por semana) ou metotrexato oral semanalmente (média 19mg/semana), durante 12 meses. Os pacientes que receberam etanercept (25mg) sofreram uma progressão radiográfica significativamente menor do que o grupo de tratamento com metotrexato, resultados que se mantiveram por mais de 2 anos. Na extensão do estudo verificou-se ainda que 72% dos pacientes que receberam etanercept (25mg) alcançaram uma resposta ACR20 aos 2 anos, comparativamente com 59% no grupo que recebeu metotrexato (P=0.005). Este estudo revelou que uma terapêutica supressiva precoce, com o uso de um agente biológico, conduz a melhores resultados radiológicos comparando com metotrexato em monoterapia (46). ASPIRE (The Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset study) (47) Este estudo comparou a combinação de infliximab e metotrexato com metotrexato em monoterapia em 1049 pacientes com AR inicial. Os pacientes foram randomizados para o tratamento com infliximab (3mg/Kg ou 6mg/Kg às semanas 0, 2, 4 e depois de 8 em 8 semanas) mais metotrexato ou metotrexato em monoterapia (20mg/semana). Às 54 semanas, uma percentagem significativamente superior dos pacientes que receberam qualquer uma das doses de infliximab associado a metotrexato atingiu os níveis de 27

28 resposta ACR-N do que os pacientes em monoterapia com metotrexato (38.9% e 46.7% versus 26.4% respetivamente; P<0.001 para todas as comparações). Os pacientes que receberam infliximab também apresentaram uma menor progressão radiográfica do que os que receberam apenas metotrexato. Os autores concluíram que na AR em estádio precoce, a terapêutica de combinação com infliximab e metotrexato permite um melhor controlo clínico, radiográfico e funcional do que a monoterapia com metotrexato. BeSt (Behandel Strategieen trail) (48) O estudo BeSt comparou diretamente terapêuticas convencionais com biológicas, utilizando 4 diferentes estratégias terapêuticas, num grupo randomizado de 508 pacientes Holandeses com AR há menos de 2 anos. As 4 diferentes estratégias consistiram em: grupo 1 monoterapia sequencial; grupo 2 terapia step up; grupo 3 combinação inicial de DMARDs e prednisolona; grupo 4 combinação de metotrexato com infliximab. O tratamento foi ajustado a cada 3 meses, baseado no DAS; os pacientes com scores 2.4 avançavam para o passo seguinte do protocolo terapêutico. Se um paciente atingisse um DAS inferior a 2.4 por mais de 6 meses consecutivos, o tratamento podia ser reduzido a um único DMARD. Aos 12 meses, uma significativamente maior proporção de pacientes dos grupos 3 e 4 mantinham o seu regime de tratamento inicial, comparado com os dos primeiros 2 grupos, para além de apresentarem mais precoce melhoria clínica e menor progressão radiológica. O aumento médio no Sharp Score Total (TSS) foi de 2.0, 2.5, 1.0 e 0.5 nos grupos 1-4, respetivamente (P<0.001). 28

29 Quando o estudo foi prolongado por mais um ano verificou-se que 33%, 31%, 36% e 53% dos pacientes nos grupos 1-4, respetivamente, estavam a receber tratamento com um único fármaco (49). PREMIER (50) Este estudo comparou a combinação de adalimumab e metotrexato com adalimumab ou metotrexato em monoterapia em 799 pacientes com AR inicial que nunca tinham recebido tratamento com metotrexato. Os pacientes foram randomizados para o tratamento com adalimumab (40mg/semana) mais metotrexato, adalimumab (40mg/semana) em monoterapia ou metotrexato em monoterapia. O tratamento de combinação foi superior à monoterapia em todos os outcomes avaliados. Ao fim de 1 ano de tratamento, mais pacientes do grupo em tratamento de combinação atingiram o ACR50 (62%) do nos grupos que receberam metotrexato ou adalimumab em mototerapia (46% e 41%, respetivamente; P<0.001 para ambas as comparações). COMET (the Combination of Methotrexate and Etanercept in Active Early RA trial) (51) O estudo COMET comparou um grupo de pacientes tratados com etanercept mais metotrexato com outro grupo tratado com metotrexato em monoterapia, em 542 doentes com AR inicial que nunca tinham recebido tratamento com metotrexato. Dos pacientes sob terapia de combinação, 50% tinham atingido a remissão clínica, após um ano de tratamento (definida por DAS28<2.6), comparativamente com 28% no grupo que recebeu monoterapia com metotrexato (P<0.0001). Verificou-se ainda que uma percentagem muito maior dos pacientes que receberam etanercept mais metotrexato, alcançou a não-progressão radiográfica (TSS 0.5), comparativamente ao grupo em monoterapia com metotrexato (80% vs 59%; P<0.0001), ao fim de um ano de tratamento. 29

30 Os autores concluíram que a remissão e a não-progressão radiográfica são objetivos alcançáveis ao fim de um ano de tratamento combinado com etanercept e metotrexato, em pacientes com AR inicial. Iniciar de imediato tratamento de combinação ou apenas quando a monoterapia falha? TEAR (The Treatment of Early Aggressive RA trial) (52) Este estudo procurou determinar se é melhor iniciar logo à partida uma terapêutica de combinação ou utiliza-la apenas quando a monoterapia falha. Comparou ainda a combinação de metotrexato e etanercept com uma terapêutica tripa de DMARDs convencionais. Os pacientes foram randomizados em 4 grupos distintos: metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina; metotrexato e etanercept; metotrexato em monoterapia, sequindo-se a adição de sulfasalazina e hidroxicloroquina se DAS às 24 semanas; e metotrexato em monoterapia seguindo-se a adição de etanercept se DAS às 24 semanas. Aos 6 meses de tratamento, as respostas ACR20, 50 e 70 foram significativamente superiores nos grupos que iniciaram o tratamento com a combinação. Contudo, aos 2 anos de tratamento, não havia diferenças significativas a nível do DAS28. Assim se conclui que o uso inicial de metotrexato em monoterapia, com adição após 6 meses, se necessário, de sulfasalazina e hidroxicloroquina ou de etanercept, é uma estratégia terapêutica razoável, com resultados semelhantes aos 2 anos. Apesar de não existirem diferenças no DAS28 aos 2 anos, os dados do estudo indicam que o tratamento inicial de combinação conduz a uma melhoria mais rápida a nível clínico, mas ainda não se sabe se esta mais rápida melhoria poderá refletir-se em melhores resultados radiográficos e funcionais a longo prazo (21). 30

31 SWEFOT (The Swedish Pharmacotherapy trial) (53) Este estudo comparou adição de infliximab com a adição de sulfasalazina e hidroxicloroquina em 258 pacientes com AR inicial que não tinham conseguido atingir um DAS28<3.2 após 3 a 4 meses de tratamento com metotrexato em monoterapia. Doze meses após esta adição significativamente mais pacientes que receberam infliximab atingiram uma boa resposta EULAR (DAS 3.2 e melhoria no DAS de 1.2) comparativamente ao grupo tratado com a combinação de DMARDs convencionais (39% vs 25% respetivamente; P=0.016). Verificou-se também que os pacientes que receberam infliximab sofreram menos progressão radiográfica aos 24 meses. Estes resultados sugerem que em pacientes em que o tratamento com metotrexato em monoterapia falha, a adição de um agente biológico, como o infliximab, conduz a melhores resultados do que a adição de outros DMARDs convencionais. 31

32 Novas perspetivas Neste momento ainda não existe consenso sobre qual a estratégia de tratamento ideal. Vários autores acreditam que todos os pacientes deveriam iniciar o tratamento com os fármacos mais potentes e depois reduzi-los assim que a remissão seja atingida (49,54). Outros defendem que se consegue uma boa resposta ao tratamento com combinações de DMARDs convencionais, não sendo necessário o tratamento inicial com agentes biológicos (52). A solução passaria por tentar identificar precocemente que pacientes irão progredir para uma AR mais agressiva, necessitando de tratamento mais intensivo, e por outro lado tentar prever a sua resposta ao tratamento, de forma a melhorar a acuidade terapêutica (55). Diagnóstico pré-clínico da Artrite Reumatóide: Vários estudos demonstram que níveis mínimos de inflamação e autoanticorpos podem estar presentes até 10 anos antes do início dos sintomas articulares (2). Seria ideal poder identificar estes pacientes antes do desenvolvimento dos sintomas, permitindo o tratamento ainda mais precoce da doença. Futuramente, os centros de AR inicial deverão estar aptos a diagnosticar os pacientes o mais cedo possível no decurso da doença, de forma a iniciar o tratamento apropriado antes do desenvolvimento das lesões (40). A identificação e o estudo dos pacientes com AR pré-clínica permitiriam o aumento dos conhecimentos acerca dos fenómenos que ocorrem nos estádios mais iniciais da doença. Os maiores desafios são principalmente o recrutamento de um número suficiente de indivíduos e o prolongamento do estudo tempo suficiente para conseguir resultados significativos a um custo aceitável (56). 32

33 Conclusão Com base em publicações que demonstram a eficácia do tratamento precoce, os reumatologistas estão neste momento sensibilizados para o início do tratamento com DMARDs o mais precocemente possível. De acordo com os estudos sobre o tratamento da AR inicial conclui-se que: o tratamento precoce e intensivo conduz a uma diminuição da progressão radiográfica da doença a longo prazo; a combinação de DMARDs é superior ao seu uso em monoterapia; os agentes anti-tnf-α quando combinados com DMARDs convencionais conduzem a uma melhoria mais rápida a nível clínico e a uma diminuição acentuada da progressão radiográfica; a adição de um agente biológico, em pacientes em que a monoterapia com DMARD falha, conduz a melhores resultados do que a adição de outros DMARDs convencionais. Avaliando o prognóstico precocemente, poderão ser identificados os pacientes que progredirão para formas mais agressivas da doença, os quais podem beneficiar de tratamentos mais intensivos, melhorando assim a gestão das terapêuticas disponíveis. O diagnóstico rápido e acertado, o tratamento precoce e intensivo (incluindo DMARDs ou agentes biológicos) e a monitorização apertada da atividade da doença são a chave para o tratamento eficaz dos pacientes com Artrite Reumatóide. 33

34 Referências 1. Silman AJ, Pearson JE. Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis. Arthritis Res. 2002;4 Suppl 3:S Epub 2002 May Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, Hallmans G, Wadell G, Stenlund H et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum Oct;48(10): Hitchon CA, Peschken CA, Shaikh S, El-Gabalawy HS. Early undifferentiated arthritis. Rheum Dis Clin North Am Nov;31(4): Sokka T. Work disability in early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol Sep- Oct;21(5 Suppl 31):S del Rincón ID, Williams K, Stern MP, Freeman GL, Escalante A. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum Dec;44(12): Mota LM, Laurindo IM, Santos Neto LL. Early rheumatoid arthritis: concepts. Rev Assoc Med Bras Mar-Apr;56(2): Majithia V, Geraci SA. Rheumatoid arthritis: diagnosis and management. Am J Med Nov;120(11): Bukhari MA, Wiles NJ, Lunt M, Harrison BJ, Scott DG, Symmons DP et al. Influence of disease-modifying therapy on radiographic outcome in inflammatory polyarthritis at five years: results from a large observational inception study. Arthritis Rheum Jan;48(1): van Dongen H, van Aken J, Lard LR, Visser K, Ronday HK, Hulsmans HM et al. Efficacy of methotrexate treatment in patients with probable rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum May;56(5):

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