MONOGRAFIA

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2 MONOGRAFIA

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4 INTRODUÇÃO PERFIL DO MEDICAMENTO MECANISMO DE ACÇÃO OSSEOR-OSSO 3 -RENOVADO E MAIS FORTE PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS EFICÁCIA CLÍNICA OSSEOR MELHORA A QUALIDADE DE VIDA EM DOENTES COM OSTEOPOROSE.. 58 PERFIL DE SEGURANÇA APRESENTAÇÃO, POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO DESENHO E METODOLOGIA DOS ESTUDOS SOTI E TROPOS RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO BIBLIOGRAFIA... 94

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6 INTRODUÇÃO

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8 A OSTEOPOROSE A osteoporose (OP) caracteriza-se por uma diminuição sustentada e progressiva da massa óssea, acompanhada por alterações da microestrutura do osso, tornando-o mais frágil e susceptível a fracturas. As fracturas são a principal consequência clínica da OP, sendo as mais comuns a fractura da extremidade proximal do fémur, a fractura da extremidade distal do rádio (fractura de Colles) e a fractura dos corpos vertebrais. A osteoporose é um processo multifactorial, estando identificados vários factores de risco, dos quais a densidade mineral óssea (DMO) é o principal factor predictivo de fractura. Por este motivo a Organização Mundial de Saúde (OMS) baseou o diagnóstico na medição da DMO. O método considerado de referência para a medição da DMO é a absorciometria radiológica de dupla energia (DXA). As medições de um indivíduo são comparadas em desvios - padrão (DP) da média, com a DMO de uma população jovem e saudável do mesmo sexo e grupo étnico (T-score). Até um desvio-padrão (DP) de diferença o exame é considerado normal, entre -1 e - 2,5 DP classifica-se como osteopenia e abaixo de -2,5 DP (T-score <-2,5 DP) estabelece-se o diagnóstico de OP. Considera-se ainda o diagnóstico de OP grave quando existe T - score <-2,5 DP e pelo menos uma fractura osteoporótica. A DMO explica provavelmente cerca de 75 a 90% da resistência do osso e por cada DP na DMO o risco de fractura aumenta 2 a 3 vezes. De acordo com estes critérios, propostos por um grupo de peritos nomeados pela OMS, antes dos 50 anos menos de 8% das mulheres tem OP. No entanto, a frequência do diagnóstico de OP aumenta drasticamente com a idade, de tal forma que nas mulheres com 70 a 79 anos a prevalência de OP é de 31% e 53% tem osteopenia. Estes números reflectem-se numa elevada frequência de fracturas osteoporóticas. De facto, o risco de vir a ter uma fractura até ao final da vida numa mulher de 45 anos é de 21,5% para o rádio, 17,5% para o fémur e 15,4% para 1

9 % de risco numa mulher de 45 anos, de vir a ter uma fractura até ao final da vida (consideradas apenas fracturas sintomáticas; aproximadamente o dobro se se considerarem também fracturas vertebrais assintomáticas) Coluna vertebral 15,4% Rádio 21,5% Fémur 15,4% 2

10 a coluna vertebral (consideradas apenas fracturas sintomáticas; aproximadamente o dobro se se considerarem também fracturas vertebrais assintomáticas). A OP tem aumentado de forma exponencial nas últimas décadas devido a múltiplos factores: sedentarismo, dietas hipersalinas e hiperproteicas, excesso de café, tabaco e álcool, mas principalmente devido ao aumento da esperança média de vida das populações. As fracturas do rádio, coluna vertebral e colo do fémur associadas à OP representam custos anuais estimados em 940 milhões de libras no Reino Unido e de 14 biliões de dólares nos Estados Unidos. Nos próximos 15 anos estima-se que a população europeia acima dos 65 anos exceda os 20%, agravando ainda mais o impacto económico deste problema de saúde pública. Em Portugal, os estudos de prevalência disponíveis baseiam-se em metodologias de selecção e avaliação distintas, pelo que os resultados de prevalência de osteoporose obtidos são muito variáveis. Não se conhecem, por isso, com exactidão, o número de doentes com osteoporose, o número anual de fracturas atribuíveis à OP e os custos directos e indirectos daí resultantes. Sabe-se, no entanto, que é seguramente a doença óssea mais prevalente em Portugal, estimandose que existam cerca de mulheres pós-menopáusicas com OP, indivíduos com deformações vertebrais osteoporóticas e que ocorram cerca de fracturas do colo do fémur/ano segundo dados do ano 2000, com uma taxa de crescimento anual estimada em cerca de 3% (Relatório sobre a osteoporose na Comunidade Europeia. Medidas de prevenção. CE, 1998). A prevenção primária, através da correcção dos factores de risco, é um aspecto fundamental na resolução do problema da OP. Nos doentes com OP já estabelecida (prevenção secundária) as medidas terapêuticas têm como objectivo a redução da frequência de fracturas, que se correlaciona com o aumento da DMO induzida pelos fármacos utilizados. Nos próximos capítulos analisa-se a evidência de eficácia e segurança de um novo fármaco antiosteoporótico: o ranelato de estrôncio (OSSEOR ). 3

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12 1 - PERFIL DO MEDICAMENTO

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14 OSSEOR é um novo medicamento, cujo princípio activo (DCI) é o ranelato de estrôncio. Fórmula Química Sr 2+ OOC OOC 2 S N CN COO COO Sr 2+ O ranelato de estrôncio é um novo princípio activo, composto por 2 átomos de estrôncio estável e 1 molécula de ácido ranélico, parte orgânica que permite o melhor compromisso em termos de peso molecular, de farmacocinética e de tolerância do medicamento. OSSEOR (ranelato de estrôncio) está indicado para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica, para redução do risco de fracturas vertebrais e do colo do fémur. O seu mecanismo de acção, inovador, diferencia-o dos outros medicamentos utilizados no tratamento da osteoporose: OSSEOR (ranelato de estrôncio) é o primeiro agente antiosteoporótico a exercer um duplo efeito nas células ósseas, confirmado clinicamente. Aumenta a formação óssea e, simultaneamente, diminui a sua reabsorção. Isto resulta na recuperação das características fisiológicas do osso a favor da formação de um novo osso de boa qualidade. 7

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16 No tratamento da osteoporose pós-menopáusica, OSSEOR (ranelato de estrôncio): diminui o risco de reaparecimento de fracturas vertebrais (redução do risco relativo de 40 a 50%) e do colo do fémur; o seu nível de evidência é elevado e consistente em qualquer destes tipos de fractura, quaisquer que sejam os critérios de diagnóstico, a gravidade da doença ou a idade dos doentes; o efeito é precoce, observando-se a partir do primeiro ano para as fracturas vertebrais; é o único fármaco antiosteoporótico que demonstrou redução do risco relativo de fracturas vertebrais e não vertebrais, em doentes com idades compreendidas entre os 80 e os 100 anos; foi o único a demonstrar um benefício em termos de qualidade de vida; mostrou uma boa tolerância, óssea e sistémica, inclusive nos doentes de 80 a 100 anos. é fácil de utilizar, podendo ser tomado ao deitar. 9

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18 2 - MECANISMO DE ACÇÃO

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20 O programa de desenvolvimento pré-clinico de OSSEOR demonstrou que este é o primeiro tratamento antiosteoporótico com um mecanismo de acção fisiológico; OSSEOR aumenta a formação óssea e diminui a reabsorção óssea em simultâneo. Esta acção reequilibra a remodelação óssea a favor da formação do osso. Esta propriedade única de OSSEOR foi confirmada nos estudos de fase III, através da evolução dos marcadores de formação e reabsorção óssea. Nas páginas seguintes serão detalhados os estudos que documentam este mecanismo de acção único. 13

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22 Objectivo: Avaliar in vitro a acção directa de OSSEOR sobre os osteoblastos, observando: a replicação celular a síntese proteica colagénica e nãocolagénica. Materiais: Cultura de ratos recémnascidos calvariae Cultura celular enriquecida em fibroblastos e osteoblastos de fetos de ratos calvariae com 22 dias Determinações: Auto-radiografia, histomorfometria, e parâmetros bioquímicos de formação óssea. 1. Canalis et al. Bone Em modelos de cultura celular Canalis et al. 1 demonstraram que OSSEOR aumenta a replicação das células pré-osteoblásticas, e consequentemente a actividade formadora de osso dos osteoblastos. Em culturas calvariae de ratos recém-nascidos, foi provado que OSSEOR aumenta a replicação de pré-osteoblastos. A administração de OSSEOR durante 24 horas aumentou significativamente o número de células marcadas com ( 3 H) timidina, na zona osteoprogenitora onde os pré-osteoblastos estão localizados. Adicionalmente, a administração durante 24 horas de OSSEOR aumentou significativamente: A superfície de osso coberta com a matriz marcada em 30% (p<0.05) e 20% (p<0.05) versus o controlo, respectivamente 24 e 48 horas após o tratamento. A taxa de formação óssea em 35% (p<0.05) e 30% (p<0.05) versus o controlo, respectivamente 24 e 48 horas após o tratamento (Figura 1). 15

23 Taxa de formação óssea (µm 3 /µm 2 /d) % Taxa de formação óssea +20% *p<0.05 vs controlo **p<0.05 vs controlo (1mM) Controlo Figura h após interrupção do tratamento 48 h após interrupção do tratamento 72 h após interrupção do tratamento Em cultura de células calvariae, foi demonstrado que OSSEOR (1mM durante 24 horas) aumentou significativamente a síntese de DNA pelos pré-osteoblastos em 30% (p<0.05) e a síntese das proteínas colagénicas e não colagénicas em osteoblastos enriquecidos, em 35% (p<0.05), comparativamente com o grupo controlo. 16

24 Objectivo: Determinar os efeitos, a longo prazo, de OSSEOR no metabolismo ósseo vertebral, in vivo. Modelo: Ratinhos adultos tratados com Osseor nas doses de 200, 600 e 1800 mg/kg/dia, durante 104 semanas. Grupo controlo Em modelos normais Delannoy et al. 2 demonstraram que OSSEOR aumenta a formação óssea em ratinhos normais, adultos. OSSEOR aumentou de forma significativa e dose-dependente o volume trabecular ósseo em 25% (p < 0.05) e 59% (p < 0.05) em fêmeas tratadas com 600 e 1800 mg/kg/dia, respectivamente, versus o grupo controlo. Determinações: Histomorfometria das vértebras para avaliar o volume e a formação ósseas. 2. Delannoy P et al. Metabolism Objectivo: Determinar se OSSEOR pode prevenir a osteopenia trabecular induzida pela deficiência de estrogénios, in vivo. Modelo: Ratos fêmea ovariectomizados (OVX) e tratados durante 2 meses com 77, 154 ou 308 mg/kg/dia. Grupos de controlo com ratos sham (operados sem ovariectomia) e ratos OVX não tratados Em modelos ovariectomizados Modelo Osteopénico Marie et al. 3. demonstraram que OSSEOR aumenta a formação óssea em ratos ovariectomizados (OVX). O volume ósseo trabecular é 30-36% superior (p<0,05) nos ratos OVX tratados com OSSEOR do que nos OVX controlo. A superfície osteóide, a superfície osteoblástica (Figura 2), a taxa de aposição mineral e a taxa de formação óssea em ratos OVX tratados com OSSEOR são tão elevadas quanto a dos controlos OVX e significativamente superiores às dos controlos sham (p<0.05). 17

25 Determinações: Histomorfometria óssea da metáfise tibial para avaliação dos índices de absorção e reabsorção óssea. Marcadores Bioquímicos da remodelação óssea. Absorciometria dupla por raios X (DXA) para medição do conteúdo mineral ósseo 3. Marie P J et al. J Bone Miner Res Objectivo: Determinar se OSSEOR trata a osteoporose trabecular induzida por deficiência de estrogénios, in vivo. Modelo: Ratos fêmea OVX tratados 3 meses após a ovariectomia, com OSSEOR nas doses de 154 e 771 mg/kg/dia, durante 3 meses. Grupos controlo com ratos sham e ratos OVX não-tratados Determinações: Densitometria femoral Histomorfometria da metáfise tibial proximal para avaliação dos índices de formação e reabsorção ósseas. % Superfície óssea Superfície osteoblástica *p<0.05 vs sham Figura 2 0 Sham OVX (mg/kg/d) Modelo Osteoporótico Arlot et al 4. demonstraram que OSSEOR aumenta a formação óssea no modelo osteoporótico. OSSEOR na dose de 771 mg/kg/dia, aumentou a densidade mineral óssea em 4 % relativamente aos controlos sham. 4. Arlot ME et al. Bone

26 2.2 OSSEOR DIMINUI A REABSORÇÃO ÓSSEA Objectivo: Avaliar o efeito de OSSEOR sobre a diferenciação dos osteoclastos, in vitro. Metodologia/Modelo: Células da medula óssea de ossos longos de galinha, isoladas e tratadas durante 6 dias com OSSEOR na presença ou na ausência de vitamina D3. Determinações: Bioquímica dos marcadores de osteoclastos 5. Baron et al. Eur. J. Pharmacol 2002 Em modelos de cultura celular Baron et al. 5 demonstraram que OSSEOR inibe a reabsorção óssea por decréscimo da diferenciação dos osteoclastos. No sistema de cultura de medula óssea de galinha, a vitamina D3 induz um aumento da expressão dos marcadores dos osteoclastos: anidrase carbónica II (CaII) e receptor da vitronectina (VNR). Sabe-se que a vitamina D3[1,25 (OH) ] induz diferenciação dos osteoclastos. 2 OSSEOR inibe significativamente e de modo dose-dependente a vitamina D [1,25 (OH).] A expressão quer da CaII (Fig. 3) quer da VNR (Fig. 4) foi 3 2 reduzida em 46% e 40% vs. controlo, respectivamente, com 1mM. 500 Anidrase Carbónica II Sem vitamina D3 [1,25(OH)2] Com vitamina D3 [1,25(OH)2] Expressão de Call (%) *p<0.05 Figura 3 0 Controlo (mm) 19

27 Expressão de VNR (%) Figura 4 0 Controlo Sem vitamina D3 [1,25(OH)2] Receptor da Vitronectina Com vitamina D3 [1,25(OH)2] *p< (mm) Baron et al. 5 também demonstraram que OSSEOR inibe a actividade de reabsorção óssea nos osteoclastos. Objectivo: Avaliar o efeito de OSSEOR na actividade reabsortiva óssea in vitro. A pré-incubação de secções ósseas com OSSEOR induziu uma inibição da actividade de reabsorção (Fig. 5) Materiais: Osteoclastos do rato enriquecidos por aderência à matriz óssea celular, formada por secções ósseas bovinas, pré-incubadas durante 24h. Determinações: Morfologia digitalizada para a medida das pit areas (áreas de reabsorção resultantes da actividade dos osteoclastos). 5. Baron et al. Eur. J. Pharmacol 2002 (%) do controlo Figura 5 0 Controlo Índice de pit area *p<0.05 **p< (mm) 20

28 2.2 OSSEOR DIMINUI A REABSORÇÃO ÓSSEA Objectivo: Avaliar os efeitos de OSSEOR na actividade de reabsorção resultantes da actividade dos osteoclastos, in vitro. Materiais: Dois sistemas de cultura: células de medula óssea de ratinhos cultura de órgãos de ossos longos de ratinho fetal Determinações: Sistema de análise de imagens para avaliação da área de formação de pit areas. Histoquímica enzimática e microscopia electrónica para determinação do número de morfologia dos osteoclastos. 6. Takahashi N et al. J Bone Miner Res Takahashi et al. 6 demonstraram que OSSEOR diminui a reabsorção óssea osteoclástica. Células da medula óssea de ratinhos foram co-cultivadas com osteoclastos primários para produzirem células-tipo osteoclastos multinucleadas (OCLs). Os OCLs produzidos deste modo foram então utilizados para investigar o efeito de OSSEOR nas pit areas de reabsorção pelos OCLs em secções de dentina e estas áreas formadas após 48 h eram medidas. Verificou-se que OSSEOR reduziu significativamente em 40% (p < 0,05) a área total reabsorvida por secção, relativamente aos controlos. Numa cultura de ossos longos de ratinho fetal, OSSEOR diminuiu significativamente a reabsorção óssea basal em 19% (p 0.05) e a vitamina D.[1,25 (OH) ] estimulou marcadamente a reabsorção óssea, 45% (p<0,05)

29 Objectivo: Determinar se OSSEOR previne a osteopenia trabecular induzida por deficiência de estrogénios, in vivo. Modelo: Ratos fêmeas OVX tratados durante 2 meses com OSSEOR em doses de 77, 154 e 308 mg/kg/dia. Grupos controlo com ratos sham, e ratos OVX não tratados. Determinações: Histomorfometria óssea da metáfise tibial para determinação dos índices de formação e reabsorção ósseas. Bioquímica: marcadores do turnover ósseo. DXA para medição da densidade mineral óssea (DMO) 3. Marie P J et al. J Bone Miner Res Em modelos ovariectomizados Os resultados do modelo animal preventivo e curativo, permitem concluir que OSSEOR diminui a reabsorção óssea, induzida pela deficiência estrogénica. Modelo Osteopénico 3 OSSEOR reduziu significativamente a superfície osteoclástica em ratos OVX (Figura 6). Nos ratos tratados com OSSEOR, os índices histológicos de reabsorção óssea foram reduzidos entre 13% e 24% comparativamente com os controlos OVX. O volume ósseo foi 30% a 36% superior (p < 0.05) nos ratos tratados com OSSEOR do que nos controlos OVX. % Superfície óssea Superfície osteoclástica *p<0.05 vs sham **p<0.05 vs OVX Figura 6 10 Sham OVX (mg/kg/d) 22

30 2.2 OSSEOR DIMINUI A REABSORÇÃO ÓSSEA Objectivo: Avaliar o efeito terapêutico do OSSEOR em ratos fêmea OVX. Modelo: Ratos adultos OVX tratados com OSSEOR nas doses de 154 e 771 mg/kg/dia durante 3 meses. Grupos controlo com ratos sham, e ratos OVX não tratados. Modelo Osteoporótico Na dose de 771 mg/kg/dia OSSEOR diminuiu o turnover ósseo e aumentou significativamente a DMO ajustada (Figura 7) DMO ajustada 280 *p<0.05 vs OVX Determinações: DXA para medida da DMO 7. Marie P J et al. J Bone Miner Res mg/cm Figura Sham OVX (mg/kg/d) REDUZ A REABSORÇÃO ÓSSEA 23

31 OSSEOR aumenta os marcadores da formação óssea e diminui os marcadores de reabsorção óssea. Na fase III do desenvolvimento utilizaram-se os marcadores de formação e reabsorção óssea para avaliar a remodelação óssea com OSSEOR. No estudo SOTI (ver anexo), a partir do terceiro mês, e em todas as avaliações posteriores a balp sérica (um marcador da formação óssea) foi significativamente superior no grupo OSSEOR comparativamente com o grupo placebo (+8,1%, p<0.001). Comparativamente com o placebo, o CTX sérico (um marcador de reabsorção óssea) foi significativamente inferior em cada avaliação a partir do terceiro mês de tratamento (-12,2%, p<0.001) (Figura 8) E Duplo modo de acção OSSEOR confirmação clínica b-alp s-ctx pmol/l b-alp ng/ml E=Estimativa da diferença entre o grupo OSSEOR e o grupo Placebo. Análise de covariância para o efeito de grupo ajustado na baseline s-ctx b-alp = fosfatase alcalina s-ctx = C-telopéptido sérico *p<0.001 **p<0.01 ***p<0.003 ****p<0.006 Figura Tempo (meses) No estudo TROPOS (ver adiante), a balp sérica aumentou significativamente comparativamente com o grupo placebo. O NTX urinário diminuiu no grupo OSSEOR comparativamente com o grupo placebo. Estes resultados confirmam, na prática clínica, a acção fisiológica única de OSSEOR no metabolismo ósseo. 24

32 2.3 CONFIRMAÇÃO CLÍNICA DO MECANISMO DE ACÇÃO DE OSSEOR Tal como está esquematizado na figura 9, OSSEOR aumenta a replicação dos pré- osteoblastos em osteoblastos, e consequentemente promove a síntese da matriz óssea pelos osteoblastos maduros. 10 OSSEOR também inibe a diferenciação dos pré-osteoclastos em osteoclastos e diminui a actividade de reabsorção dos osteoclastos. Por conseguinte, OSSEOR tem um mecanismo de acção único sobre o metabolismo ósseo, aumentando simultaneamente a formação óssea e reduzindo a reabsorção óssea. Figura 9 25

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34 3 - OSSEOR OSSO RENOVADO E MAIS FORTE

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36 3 - OSSO RENOVADO E MAIS FORTE Os dados dos estudos pré-clínicos e clínicos mostraram que OSSEOR é o primeiro antiosteoporótico que simultaneamente aumenta a formação óssea e reduz a reabsorção óssea. Esta acção reequilibra a remodelação óssea a favor da formação de osso. Este osso renovado com OSSEOR mostrou ser de boa qualidade e mais forte. Nas páginas seguintes serão analisados detalhadamente os estudos que mostram que OSSEOR renova o osso e torna- - o mais forte. 29

37 Objectivo: Avaliar os efeitos a longo prazo de OSSEOR sobre: massa óssea, dimensões ósseas externas a nível da coluna lombar (L 4 ) e da diáfise femoral resistência óssea Modelo: Ratos fêmea intactos com 7 semanas, alimentados com uma dieta ad libitum contendo OSSEOR, correspondendo às doses de 225, 450 e 900 mg/kg/dia, durante 104 semanas. Grupo controlo com animais não tratados Determinações: DXA para medição da DMO. Teste biomecânico do osso para determinação da resistência óssea. Histomorfometria para medição da microarquitectura 11. Ammann P et al. J Bone Miner Res 2004 Em modelos normais Ammann et al. confirmaram que o modo de acção de OSSEOR conduz a um aumento da massa óssea. 11 No corpo vertebral e na diáfise do fémur, OSSEOR aumenta a massa óssea, avaliada por medição da DMO e pelo peso. A DMO aumentou significativamente de 16% a 57% no corpo da L, com doses de mg/kg/dia 4 respectivamente. (Fig. 10). Aumentos semelhantes foram observados a nível de fémur. O volume do corpo vertebral também aumentou significativamente (+6,4%) com a dose mais elevada assim como o diâmetro da diáfise femoral (+4,3%). DMO (mg/cm 2 ) DMO Lombar 400 *p<0.05 vs controlo Figura 10 0 Controlo (mg/kg/d) Ammann et al. comprovaram também que OSSEOR melhora a microarquitectura óssea a nível trabecular e cortical, em modelos animais intactos. 30

38 3.1 OSSEOR AUMENTA A MASSA E MELHORA A MICROARQUITECTURA ÓSSEA O tratamento a longo prazo com OSSEOR aumentou significativamente e de forma dosedependente o volume do osso trabecular. Este aumento significativo do volume do osso trabecular é o resultado de um aumento, também significativo, da espessura trabecular e do número de trabéculas. A separação trabecular foi diminuída significativamente e de forma dose-dependente em todas as doses. O tratamento com OSSEOR também aumentou significativamente a área óssea total (+10%), p < 0.05%), a área cortical (+13%, p < 0.001) e o perímetro ósseo periosteal (+5%, p < 0.01) na dose de 900 mg/kg/dia (ver Fig. 11 e 12). (mm) 8.5 Perímetro periosteal *p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001 (mm) 0.9 Espessura cortical Figura 11 Controlo (mg/kg/d) 0.4 Controlo (mg/kg/d) Figura 12 Controlo OSSEOR O tratamento a longo prazo com OSSEOR aumenta a massa óssea trabecular e cortical e restaura a microarquitectura óssea em ratos normais. 31

39 Objectivo: Avaliar os efeitos do tratamento preventivo com OSSEOR Modelo: Ratos Sprague - Dawley com 6 meses, OVX tratados durante 52 semanas com OSSEOR, nas doses de 125, 250 e 625 mg/kg/dia. Grupos controlo com ratos sham e ratos OVX tratados com o veículo. Determinações: Histomorfometria da tibia proximal para análise da microarquitectura. 12. Bain S et al. J. Bone Miner Res Em modelos animais ovariectomizados Bain et al. 12 demonstraram a melhoria da microarquitectura óssea com OSSEOR em modelos ovariectomizados. Em ratos OVX a terapêutica preventiva com OSSEOR mostrou efeitos positivos e dose-dependentes sobre todos os parâmetros da microarquitectura óssea, comparativamente com o grupo de controlo OVX. O volume do osso trabecular e o número de trabéculas aumentaram significativamente com as doses de 250 e 625 mg/kg/dia. A separação de trabéculas diminuiu significativamente com todas as doses. Além disso, a espessura trabecular aumentou nos ratos tratados com OSSEOR. Estes resultados estão patentes na Figura 13. Estas melhorias na microarquitectura do osso cortical e trabecular demonstram que OSSEOR exerce um efeito positivo sobre a estrutura óssea. Tíbia proximal Volume ósseo trabecular(%) 10 Nº trabéculas(/mm osso) 3 Separação das trabéculas (µm) 2500 *p<0.05 vs OVX **p<0.01 vs OVX SHAM OVX SHAM OVX SHAM OVX Figura 13 (mg/kg/d) (mg/kg/d) (mg/kg/d) 32

40 3.2. OSSEOR PRESERVA A ESTRUTURA DO CRISTAL ÓSSEO E O PROCESSO DE MINERALIZAÇÃO ÓSSEA Objectivo: Avaliar a distribuição e a clearance do OSSEOR e medir o grau de mineralização do osso. Modelo: Amostras do osso ilíaco obtidas de macaco macho: Tratados com 200, 500 ou 1250 mg/kg/dia de OSSEOR durante 52 semanas e examinados no final do tratamento. Tratados com 200, 500 ou 250 mg/kg/dia, durante 52 semanas e examinados 10 semanas após o fim do tratamento. Grupo controlo com animais tratados. Determinações: Microanálise por raios-x para avaliação da absorção e distribuição do estrôncio. Imagem de raios-x para análise da distribuição do estrôncio. Difracção com raios-x para análise de cristais. Microespectometria para determinação da vibração de grupos de átomos no retículo do cristal 13. Farlay D et al. J. Bone Miner Res Distribuição e clearance de OSSEOR no tecido ósseo Farlay et al. 13 demonstraram que OSSEOR é encontrado principalmente no osso novo formado e é rapidamente eliminado após cessar o tratamento. O estrôncio distribui-se de forma heterogénea, concentrando-se 1,2 a 2,5 vezes mais no novo osso do que no osso antigo (p < 0,005). Esta observação é explicada pelo facto da ligação do estrôncio ao novo osso ser efectuada por adsorção e trocas iónicas à superfície dos cristais e por substituição heteroiónica dentro dos cristais. A ligação ao osso antigo é feita, principalmente, através de adsorção e trocas iónicas, ocorrendo pouca substituição heteroiónica. As experiências com as amostras de osso de macacos mostram que o estrôncio é incorporado, de forma dose-dependente, na substância mineral quer do osso compacto quer do osso trabecular. A clearance do estrôncio a partir do osso é rápida após a interrupção do tratamento com OSSEOR. O conteúdo do osso em estrôncio diminui até cerca de 50%, 10 semanas após a cessação do tratamento. Em resumo, o estrôncio liga-se ao osso através de dois processos diferentes: 33

41 1. Troca hetero-iónica A maior parte de estrôncio é adsorvida no exterior do cristal e permanece à superfície. Quando se pára o tratamento com OSSEOR, o estrôncio é rapidamente eliminado e excretado pela urina. 2. Substituição hetero-iónica Uma pequena proporção de estrôncio é incorporada no cristal. Estas experiências mostram que menos de 1 em cada 10 iões de cálcio presentes em cada cristal, são substituídos por iões de estrôncio, em altas doses. Objectivo: Analisar o efeito do tratamento com OSSEOR nas características minerais ósseas e nas trocas minerais iónicas. Modelo: Macacos fêmea Macaca Fascicularis tratados com 200, 500 ou 1250 mg/kg/dia de OSSEOR durante 52 semanas Grupo de controlo com animais não tratados. 4 animais sacrificados em cada grupo e 2 animais sacrificados 10 semanas após o fim do tratamento. Determinações: Análise de amostra de osso da diáfise humeral e da epífise. Difracção por raios-x para análise de cristais. Espectroscopia de infravermelhos para avaliação das características de estrutura fina. 14. Le Geros R et al. Osteoporos Int OSSEOR preserva as características da estrutura cristalina óssea LeGeros et al. 14 demonstraram que o estrôncio contido no osso preserva as características da estrutura do cristal, e não modifica a estoiquiometria ou o tamanho do cristal O teste de trocas iónicas demonstrou que ocorre uma taxa de trocas, pequena mas constante, de 9% a 12% do estrôncio contido na diáfise. Esta taxa foi independente da dose de tratamento e do conteúdo de estrôncio ósseo, indicando que este estrôncio facilmente mobilizável estava localizado num meio lábil hidratado não apatítico. Após este teste de trocas iónicas não se observou qualquer modificação nas características do cristal. 34

42 3.2. OSSEOR PRESERVA A ESTRUTURA DO CRISTAL ÓSSEO E O PROCESSO DE MINERALIZAÇÃO ÓSSEA OSSEOR preserva as características de mineralização do osso. OSSEOR preserva o processo fisiológico de mineralização do osso durante e após o 13, 15 tratamento. Em mulheres pós-menopáusicas tratadas durante dois anos com OSSEOR, o grau médio de mineralização óssea não diferiu entre o grupo tratado com as várias doses de OSSEOR e o grupo controlo, (Figura 14) Microradiografia em mulheres osteoporóticas após 2 anos de tratamento Medições (%) Placebo 2 g/dia 5 Figura Grau médio de mineralização óssea (g/cm 3 ) 15. Meunier PJ et al. J Clin Endocrinol Metab

43 Objectivo: Avaliar os efeitos a longo prazo de OSSEOR sobre: a massa óssea. as dimensões exteriores do osso a nível lombar (L4) e na diáfise femoral, a resistência óssea Modelo: Ratos fêmea intactos, com 7 semanas, alimentados ad libitum com uma dieta contendo OSSEOR, correspondente a doses de 225, 450 e 900 mg/kg/dia, durante 104 semanas. Grupo-controlo com animais não tratados. Determinações: Teste biomecânico do osso e da resistência óssea 11. Ammann P. et.al. J. Bone Miner. Res Ammann et al. 11 e Bain et al. 16 demonstraram que OSSEOR melhora as propriedades biomecânicas do osso. Ammann et al. mediram a energia máxima absorvida até à fractura do osso, em ratos fêmea. Observou-se que o OSSEOR aumentou a resistência máxima da vértebra e do fémur, em 20% e 15% respectivamente, relativamente ao controlo, na dose de 900 mg/kg/dia (Fig. 15). A energia máxima absorvida até à fractura foi significativamente aumentada na vértebra em 54% (p <0.05), com a dose de 900 mg/kg/dia. Este aumento foi devido essencialmente a um aumento significativo na energia plástica (+ 137%, p <0.05), sem influência sobre a energia elástica. Observaram-se resultados semelhantes a nível do fémur. Além disso, não se observou diferença a nível da resistência óssea entre os grupos. Teste de compressão vertebral Teste de curvatura da diáfise femoral Força máxima (N) 400 Força máxima (N) 200 *p<0.05 vs controlo Figura 16 Controlo (mg/kg/d) 0 Controlo (mg/kr/d) 36

44 3.3 OSSEOR AUMENTA A RESISTÊNCIA ÓSSEA MANTENDO A ELASTICIDADE ÓSSEA Objectivo: Avaliar os efeitos, a longo prazo, do OSSEOR na resistência óssea. Modelo: Ratos fêmea Sprague- Dawley, com 6 meses de idade, OVX, tratados durante 52 semanas com OSSEOR nas doses de 125, 250 ou 625 mg/kg/dia. Grupo controlo com ratos OVX não tratados. Determinações: Teste biomecânico do osso para determinação da força óssea. 16. Bain et al. Osteoporos Int Energia até fractura: Osso vertebral Energia até fractura (N.mm) 200 *p<0.05 vs controlo Figura 16 0 Controlo (mg/kg/d) Em ratos OVX, Bain et al. avaliaram as propriedades biomecânicas da vértebra lombar. OSSEOR aumentou significativamente a carga máxima em 25% (p < 0.05), a força máxima em 26% (p < 0.01) e a energia até fractura em 75% (p < 0.01), em ratos OVX tratados com 625 mg/kg/dia de OSSEOR, comparativamente com o grupo controlo OVX. Além disso, não houve alteração na resistência óssea. Estes resultados sugerem fortemente que o tratamento com OSSEOR aumenta a resistência do osso à deformação, mantendo as suas propriedades elásticas, semelhantes às do osso fisiológico. OSSEOR é o primeiro fármaco a aumentar simultaneamente a formação óssea e a diminuir a sua reabsorção, reequilibrando a remodelação óssea a favor da formação. Esta acção única sobre o metabolismo ósseo conduz à formação de osso novo com mineralização normal, e consequentemente aumenta a resistência óssea. 37

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46 4 - PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

47 4 - PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS de OSSEOR As propriedades farmacocinéticas do estrôncio e do ácido ranélico foram avaliadas em voluntários sãos, jovens do sexo masculino e mulheres menopáusicas, bem como no decorrer da exposição crónica de mulheres menopáusicas sofrendo de osteoporose, incluindo mulheres idosas. Dada a sua forte polaridade, a absorção, a distribuição e a ligação às proteínas plasmáticas do ácido ranélico são fracas. Não existe acumulação de ácido ranélico e nenhum metabolismo foi colocado em evidência, quer em animais, quer no Homem. O ácido ranélico absorvido é rapidamente eliminado pelo rim sem sofrer alterações ABSORÇÃO A biodisponibilidade absoluta do estrôncio é de cerca de 25% (de 19 a 27%) após uma administração oral de 2 g de OSSEOR (ranelato de estrôncio). As concentrações plasmáticas máximas são atingidas num período de 3 a 5 horas após a administração de uma dose única de 2 g. O estado de equilíbrio é atingido após 2 semanas de tratamento. Por analogia com o cálcio, pode ser postulado que o estrôncio tem um duplo mecanismo de absorção gastrointestinal: uma absorção activa, predominante com baixas doses (< 1g), e uma passiva, não saturável, predominante para uma dose mais elevada. A toma de OSSEOR (ranelato de estrôncio) juntamente com cálcio reduz a biodisponibilidade do estrôncio em cerca de 60 a 70% comparativamente com a sua administração 3 horas após uma refeição. Isto é devido, provavelmente, a uma competição para os locais de absorção activa. A administração concomitante de alimentos também afecta negativamente a biodisponibilidade do estrôncio. Devido à absorção relativamente lenta do estrôncio, a ingestão de alimentos e de cálcio deve ser evitada antes e imediatamente após a administração de OSSEOR (ranelato de estrôncio). Os suplementos orais de vitamina D não têm efeito sobre a exposição ao estrôncio. 40

48 4 - PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS 4.2. DISTRIBUIÇÃO O estrôncio tem um volume de distribuição de cerca 11/kg. A ligação do estrôncio às proteínas plasmáticas humanas é fraca (25%) mas ele possui uma forte afinidade para o tecido ósseo. A medida da concentração em estrôncio nas biópsias da crista ilíaca em doentes tratadas até 60 meses, com 2 g de ranelato de estrôncio por dia, parece indicar que as concentrações ósseas estabilizam após aproximadamente 3 anos de tratamento. Não estão disponíveis quaisquer dados sobre a cinética de eliminação óssea do estrôncio nos doentes, após a paragem do tratamento METABOLISMO Sendo um catião bivalente, o estrôncio não é metabolizado. OSSEOR (ranelato de estrôncio) não inibe as enzimas do citocromo P450. Esta propriedade explica por que motivo OSSEOR (ranelato de estrôncio) não tem qualquer interacção medicamentosa senão a potencialmente existente com as tetraciclinas e as quinolonas orais, nem efeito hepático ELIMINAÇÃO A eliminação do estrôncio é tempo e dose - independente. A semivida efectiva do estrôncio é de cerca 60 horas. A sua excreção faz-se por via renal e gastrointestinal. A clearance plasmática do estrôncio é cerca de 12 ml/min (CV 22%) e a sua clearance renal é cerca de 7 ml/min (CV 28%). 41

49 4.5. DADOS FARMACOCINÉTICOS EM CONDIÇÕES CLÍNICAS PARTICULARES IDOSOS Os dados populacionais de farmacocinética não mostraram qualquer relação entre a idade e a clearance aparente do estrôncio na população-alvo. Não é necessária qualquer alteração de posologia em doentes idosos. INSUFICIÊNCIA RENAL Em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada clearance da creatinina compreendida entre 30 e 70 ml/min), a clearance do estrôncio diminui tal como a da creatinina (diminuição de cerca de 30% quando a clearance da creatinina está compreendida entre 30 e 70 ml/min), induzindo deste modo um aumento das taxas plasmáticas de estrôncio. Nos estudos de Fase III, 85% dos doentes tinham uma clearance de creatinina entre 30 e 70 ml/min e 6% tinham uma clearance da creatinina inferior a 30 ml/min na altura da inclusão, sendo a clearance média da creatinina cerca de 50 ml/min. Por este motivo, não é necessária nenhuma alteração de posologia nos doentes com insuficiência renal ligeira a moderada. Não é necessária nenhuma alteração de posologia em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada clearance da creatinina compreendida entre 30 e 70 ml/min). Não estão disponíveis dados de farmacocinética em doentes com insuficiência renal grave ( clearance da creatinina inferior a 30 ml/min). 42

50 4 - PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA Não estão disponíveis dados em doentes com insuficiência hepática. Devido às propriedades farmacocinéticas do estrôncio não se esperam quaisquer efeitos deletérios a nível deste órgão. 43

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52 5 - EFICÁCIA CLÍNICA

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54 5 - EFICÁCIA CLÍNICA Um programa de desenvolvimento de fase III, em larga escala, avaliou a eficácia antifracturária de OSSEOR, com o objectivo de verificar se o seu mecanismo de acção e a formação de osso novo e mais forte conduzia à redução do risco de fractura. Este programa consistiu num estudo de run-in e dois grandes estudos clínicos internacionais, SOTI e TROPOS (ver no anexo o desenho e características basais do estudo), que confirmaram a eficácia antifracturária de OSSEOR, a nível vertebral e do colo do fémur. Nas próximas páginas detalham-se os resultados destes estudos-piloto em termos de eficácia e tolerabilidade. 47

55 No estudo SOTI, OSSEOR administrado na dose de 2 g /dia por via oral, reduziu significativamente o risco de novas fracturas vertebrais em 49% logo após o primeiro ano de tratamento, e em 41% nos doentes com fracturas vertebrais prévias, ao fim de 3 anos, comparativamente com placebo (Figura 17) 8. Novas fracturas vertebrais % Placebo RR = Risco relativo CI = Intervalo de confiança *p<0.01 N= 1442 % Doentes % 5 RR % CI (0.36; 0.74) RR % CI (0.48; 0.73) Figura ano 0-3 anos A eficácia antifracturária vertebral de OSSEOR foi confirmada no TROPOS, onde o risco de fractura vertebral era um objectivo secundário

56 5.1 OSSEOR PROPORCIONA EFICÁCIA ANTIFRACTURÁRIA PRECOCE E SUSTENTADA OSSEOR aumentou a DMO da coluna lombar em 14.4% ao fim de 3 anos comparativamente com o placebo (p<0.001) (Figura 18). A média de aumento anual foi de 4%. O aumento na DMO da coluna lombar foi significativo a partir do 6º mês de tratamento (p<0.001) 8. % 20 Novas fracturas vertebrais Placebo *teste t de Student unilateral para amostras independentes 5 14,4% p< Figura Tempo (meses) 49

57 No estudo TROPOS a eficácia de OSSEOR na redução do risco de fractura da anca foi investigada em mulheres de idade igual ou superior a 74 anos com uma DMO do colo do fémur inferior ou igual a 3 (limite do fabricante corresponde a -2.4 DP usando a NHANES III). O critério principal de inclusão no estudo foi a idade igual ou superior a setenta e quatro anos, por se entender que esta é a idade em que a incidência de fractura da anca aumenta exponencialmente. No total foram incluídos 1977 doentes. Ao fim de 3 anos, OSSEOR reduziu significativamente o número de doentes que tiveram fractura da anca, em 36 % 17 (Quadro I). Quadro I Placebo OSSEOR Redução de risco relativo vs placebo (IC95%), valor de p TROPOS N=995 N=982 fractura do colo do fémur ao fim de 3 anos 6.4% 4.3% 36% (0-59), p=0.046 OSSEOR aumentou a DMO em 8.3% comparativamente com o placebo ao fim de 3 anos (P <0.001), correspondendo a um aumento médio anual de 2%. No TROPOS, OSSEOR também demonstrou que reduzia significativamente o risco de fractura periférica ao longo de 3 anos. Reduziu ainda significativamente o risco de fracturas osteoporóticas major (úmero, pélvis e sacro, costelas, anca, clavícula, punho) ao fim de 3 anos. 50

58 5.2 OSSEOR REDUZ O RISCO DE FRACTURAS OSTEOPORÓTICAS MAIS FREQUENTES (VÉRTEBRAS E COLO DO FÉMUR) OSSEOR é eficaz na redução do risco de fracturas osteoporóticas major incluindo as vértebras e do colo do fémur. Na Europa o OSSEOR está indicado no tratamento da osteoporose pós-menopáusica para reduzir o risco de fracturas vertebrais e do colo do fémur. 51

59 Os resultados do estudo SOTI demonstraram que OSSEOR é eficaz na redução do risco de fractura vertebral em mulheres com fracturas vertebrais prévias. (Fig. 17). Uma análise combinada dos estudos SOTI e TROPOS confirmou que OSSEOR reduz o risco de fractura em doentes sem fracturas vertebrais prévias 18. OSSEOR também evidenciou reduzir o risco de ocorrência de fracturas vertebrais em doentes osteopénicos. Na mesma análise combinada do SOTI e TROPOS, foram avaliados doentes com uma DMO da coluna lombar e/ ou do colo do fémur, no intervalo osteopénico e sem fractura prevalente. Nestas doentes, OSSEOR reduziu o risco de uma primeira fractura vertebral em 72%, em 3 anos (P= 0.045) 19. Nas mulheres com uma DMO da coluna lombar osteopénica e sem fracturas vertebrais, também se constatou que OSSEOR reduziu o risco de fracturas vertebrais

60 5.3 OSSEOR REDUZ O RISCO DE FRACTURA INDEPENDENTE- MENTE DA GRAVIDADE DA OSTEOPOROSE Concluindo: OSSEOR é eficaz independentemente da gravidade da doença, da existência ou não de fracturas vertebrais prévias, e quer sejam doentes osteopénicas ou osteoporóticas. 53

61 Na mesma análise combinada dos estudos SOTI e TROPOS, em doentes com idade igual ou superior a 80 anos, OSSEOR reduziu em 32% o risco relativo de ocorrência de novas fracturas vertebrais em 3 anos 9. Nestes doentes observou-se ainda uma redução semelhante no risco de ocorrência de fracturas periféricas. 54

62 5.4 OSSEOR PROPORCIONA EFICÁCIA ANTIFRACTURÁRIA VERTEBRAL E PERIFÉRICA, EM DOENTES IDOSAS OSSEOR demonstrou ser seguro e bem tolerado. É o primeiro tratamento a reduzir o risco de fracturas vertebrais e periféricas em mulheres osteoporóticas de idade igual ou superior a 80 anos. 55

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64 6 - MELHORA A QUALIDADE DE VIDA EM DOENTES COM OSTEOPOROSE

65 A osteoporose, devido às fracturas e às suas consequências, afecta a qualidade de vida física e psicológica dos doentes. Os questionários de qualidade de vida (critério secundário dos estudos SOTI e TROPOS) dão informações sobre a vivência dos doentes, integrando o benefício e a aceitabilidade percebidos do tratamento. O estudo SOTI 8 demonstrou que OSSEOR reduziu o risco de novas fracturas clínicas vertebrais. Uma nova fractura clínica vertebral é definida como uma fractura vertebral associada a dor no dorso e/ou, pelo menos, perda de 1cm de altura corporal. O número de doentes que experimentou uma nova fractura clínica vertebral foi significativamente reduzido em 52% e 38%, respectivamente após o primeiro ano e ao fim de 3 anos de tratamento com o OSSEOR (Fig.19). 20 Novas fracturas vertebrais Placebo RR = Risco relativo CI = Intervalo de confiança 15 38% *p<0.003 **p<0.001 % Doentes 10 5 RR % CI (0.29; 0.80) 52% RR % CI (0.44; 0.83) Figura ano 0-3 anos APRESENTOU UMA RÁPIDA E SUSTENTADA EFICÁCIA ANTIFRACTURA VERTEBRAL 58

66 6 - MELHORA A QUALIDADE DE VIDA EM DOENTES COM OSTEOPOROSE No estudo SOTI OSSEOR também reduziu significativamente o número de doentes que perdeu altura corporal de, pelo menos, 1 cm comparativamente com o placebo (p=0.003) No programa de desenvolvimento clínico do OSSEOR (ranelato de estrôncio), a qualidade de vida foi avaliada em doentes osteoporóticas durante o estudo SOTI, graças a um questionário específico de osteoporose vertebral (QUALIOST ) em complemento do questionário geral SF-36 utilizado nos estudos SOTI e TROPOS. 21 O QUALIOST foi elaborado pela Sociedade MAPI Values (Lyon) após entrevistas a doentes e especialistas. Foi validado em termos de idiomas por cada um dos países envolvidos na Fase III (tradução seguida de retroversão da mesma), em termos de sensibilidade, de reproductibilidade e em termos de precisão. Os questionários foram centralizados e analisados em Lyon pela Sociedade MAPI Values. A partir das respostas, foram calculados três tipos de resultados: físico, emocional (psicológico) e um resultado global. Quanto mais elevado era o resultado, maior era a alteração da qualidade de vida. As fracturas vertebrais conduzem a uma alteração da qualidade de vida passível de ser avaliada por questionários. No estudo SOTI, o questionário QUALIOST permitiu medir a relação e a intensidade da degradação média dos resultados medidos nas subpopulações de doentes (grupos de tratamento aleatórios) que tinham sofrido uma, duas, três ou mais novas fracturas vertebrais ou não, dependendo do estudo. No final dos 3 anos de seguimento houve uma melhoria significativa de todos os pontos deste questionário nas doentes que receberam tratamento com OSSEOR (ranelato de estrôncio) comparativamente às que foram tratadas com placebo. 59

67 8 Resultado global Alteração do resultado relativamente à baseline >3 Número de fracturas ocasionais Figura 20: Alteração do resultado global relativamente à inclusão segundo o número de novas fracturas 8 Resultado físico e emocional Alteração do resultado relativamente à baseline Número de fracturas ocasionais Físico Emocional Figura 21: Alteração dos resultados físico e emocional relativamente à inclusão, segundo o número de novas fracturas 60

68 6 - MELHORA A QUALIDADE DE VIDA EM DOENTES COM OSTEOPOROSE A comparação dos grupos de tratamento mostra que o resultado físico se degradou no grupo placebo ao contrário do grupo OSSEOR (ranelato de estrôncio). O resultado emocional e o resultado global diminuíram no grupo OSSEOR (ranelato de estrôncio) testemunhando a melhoria da qualidade de vida neste grupo relativamente ao grupo com placebo (ver Figura 22). 2 Resultado emocional Alteração do resultado relativamente à inclusão Resultado global Resultado físico p = 0,032 Resultado emocional p = 0,018 Placebo Figura 22: Comparação das alterações dos resultados do QUALIOST durante o estudo SOTI 61

69 Uma das questões do questionário QUALIOST dizia respeito ao aparecimento de dores dorsais ou lombares, que são um sintoma frequentemente relatado pelas doentes osteoporóticas. No grupo tratado ficou demonstrado que a frequência de dores dorsais ou lombares foi diminuída em 29% relativamente ao grupo placebo [RR = 1,287 (IC 95% 1,074; 1,543); p = 0,006] 21. A probabilidade de evitar a dor no grupo OSSEOR (ranelato de estrôncio) relativamente ao grupo placebo, é significativamente mais elevada desde o primeiro ano de tratamento. Este resultado é corroborado por uma diminuição das dores raquidianas relatadas nos acontecimentos indesejáveis ao longo do estudo SOTI [17,6% no grupo OSSEOR (ranelato de estrôncio) versus 20,6% no grupo placebo; p = 0,067]. OSSEOR (ranelato de estrôncio) tem um efeito benéfico em termos de qualidade de vida nas doentes osteoporóticas. Diminui a frequência das dores dorsais ou lombares e melhora as componentes física e emocional. É o único agente antiosteoporótico que demonstrou um benefício na qualidade de vida, que integra elementos de eficácia, de aceitação e do benefício percebido pelas doentes. 62

70 6 - MELHORA A QUALIDADE DE VIDA EM DOENTES COM OSTEOPOROSE OSSEOR é o único fármaco antiosteoporótico que demonstrou, com um questionário validado, específico da osteoporose, um efeito benéfico na qualidade de vida das doentes. Este efeito adiciona uma dimensão terapêutica clínica importante para as doentes. 63

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72 7 - PERFIL DE SEGURANÇA

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74 7 - PERFIL DE SEGURANÇA Nos estudos SOTI e TROPOS, OSSEOR demonstrou ser bem tolerado especialmente a nível do tracto gastrintestinal superior. Não se observou diferença entre grupos no que se refere a esofagite, gastrite e úlceras gástricas. Globalmente, a incidência de efeitos adversos com OSSEOR não diferiu do placebo. A análise de segurança documenta que a administração do ranelato de estrôncio durante longos períodos de tempo é bem tolerada. Não se registaram efeitos adversos graves em frequência superior aos do placebo. Verificaram-se apenas algumas diferenças marginais entre os doentes tratados com ranelato de estrôncio e os tratados com placebo nalguns efeitos adversos reportados (diferenças quase sempre inferiores a 1%). Nomeadamente nos doentes tratados com ranelato de estrôncio, por comparação com o grupo placebo, houve um ligeiro aumento da frequência de náuseas (6,6% vs. 4,3%), diarreia (6,5% vs. 4,6%), e cefaleias (3,9% vs. 2,9%). Não foi detectada qualquer interacção com as terapêuticas concomitantes mais habituais. Não surgiram efeitos adversos diferentes ou mais frequentes nos doentes muito idosos (mais de 80 anos) ou nos doentes com insuficiência renal crónica clearance da creatinina <30 ml/min). Os dados de histomorfometria não documentaram qualquer efeito deletério sobre o osso. 67

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76 8 - APRESENTAÇÃO, POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO

77 Uma embalagem de OSSEOR contém 28 saquetas de grânulos para suspensão oral. Cada saqueta contém 2 g de ranelato de estrôncio. Os outros ingredientes são aspartame, maltodextrina e manitol. 70

78 8 - APRESENTAÇÃO, POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO OSSEOR é fácil de tomar; uma carteira de 2 g diluída num copo com água, ao deitar. Deve ser bebido imediatamente após a preparação. Se o desejarem, as doentes podem deitar-se em seguida. 1. Colocar o conteúdo da saqueta num copo 2. Adicionar água 3. Mexer até completa diluição 71

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80 9 - DESENHO E METODOLOGIA DOS ESTUDOS SOTI E TROPOS

81 O objectivo do programa da fase III foi demonstrar a eficácia antifractura vertebral e periférica, com uma dose diária de 2g de OSSEOR, por via oral, versus placebo, em mulheres com osteoporose pós-menopáusica. O programa realizado em larga- escala da fase III consistiu num estudo run-in conhecido por FIRST (Fracture International Run-in for Strontium TRial) a que se seguiram 2 grandes ensaios clínicos, o SOTI(Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) e o TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis) (Fig.23), em que a análise principal durante 3 anos foi recentemente completada. Este programa de desenvolvimento envolveu 75 centros em 12 países (Fig. 24) A descrição do SOTI e do TROPOS encontram-se adiante Desenho dos estudos SOTI e TROPOS SOTI (n=1649) OSSEOR 2 g + cálcio + Vit D OSSEOR 2 g Placebo FIRST (n=9196) cálcio + Vit D TROPOS (n=5091) Placebo + cálcio + Vit D OSSEOR 2 g + cálcio + Vit D Figura 23 Placebo + cálcio + Vit D Mês M3 M6 M12 M18 M24 M30 M36 M48 M54 M60 Inclusão Análise estatística principal 74

82 9 - DESENHO E METODOLOGIA DOS ESTUDOS SOTI E TROPOS - Bélgica - Dinamarca - França - Alemanha - Grécia - Hungria - Itália - Polónia - Espanha - Suiça - Reino Unido - Austrália Figura 24 Países e número de centros participantes no programa de desenvolvimento 75

83 DESCRIÇÃO DOS ESTUDOS SOTI E TROPOS Estudo SOTI Spinal Osteoporosis Therapeutic Objectivos Estudo TROPOS TReatment Of Peripheral OSteoporosis Demonstrar a eficácia antifractura vertebral de OSSEOR Demonstrar a eficácia antifractura periférica de OSSEOR Avaliar o perfil de tolerabilidade de OSSEOR Avaliar o perfil de tolerabilidade de OSSEOR Desenho do estudo Ensaios internacionais, multicêntricos, randomizados, em dupla ocultação, controlados com placebo 75 centros, 12 países 1649 mulheres incluídas 5091 mulheres incluídas 1442 mulheres População ITT* 4932 mulheres População ITT* OSSEOR 2 g 719 mulheres Placebo 723 mulheres OSSEOR 2 g 2479 mulheres Placebo 2453 mulheres *Doentes que fizeram tratamento com, pelo menos, 1 saqueta e fizeram pelo menos um Raio X vertebral na baseline e outro pós- baseline *Doentes que fizeram tratamento com, pelo menos, 1 saqueta e com avaliação, pós- baseline de fractura periférica. Duração: 5 anos com principal análise estatística aos 3 anos As doentes receberam OSSEOR 2g/dia ou placebo, e um suplemento diário de cálcio e vitamina D. Critérios de inclusão Além dos critérios do FIRST as mulheres tinham de: ter mais de 50 anos ter tido pelo menos uma fractura osteoporótica vertebral ( pelo menos grau 1 segundo Genant) ter tido uma DMO g/cm 2 (Hologic) Além dos critérios do FIRST as mulheres tinham de: ter mais de 74 anos ou idades entre 70 e 74 com um factor de risco adicional* ter uma DMO do colo do fémur <0.600g/cm 2 (Hologic) * história pessoal de fractura osteoporótica após menopausa, ou internamento em lar de 3ª idade, ou mãe com história de fractura osteoporótica. Critérios de avaliação Objectivo primário Redução do risco relativo de nova(s) fractura(s) vertebrais no período de 3 anos, avaliados centralmente pelo método semi-quantitativo (Genant) Objectivos secundários Redução do risco relativo de nova(s) fractura(s) clínicas vertebrais DMO lombar e do colo do fémur Marcadores do metabolismo ósseo ( serum balp* e s-ctz**) Qualidade de vida Perfil de tolerabilidade *serum balp- fosfatase alcalina óssea sérica **serum CTX- Telopeptídeo C do colagénio tipo I Objectivo primário Redução do risco relativo de fractura periféricas num período de 3 anos Objectivos secundários Redução do risco relativo de novas fracturas vertebrais DMO lombar e do colo do fémur Marcadores do metabolismo ósseo ( serum balp* e u-ntx***) Qualidade de vida Perfil de tolerabilidade *** urinary NTX- Telopeptídeo N do colagénio tipo I 76

84 9 - DESENHO E METODOLOGIA DOS ESTUDOS SOTI E TROPOS CARACTERÍSTICAS DAS POPULAÇÕES SOTI E TROPOS Quadro II - População ITT do estudo SOTI: as características dos grupos do OSSEOR e Placebo são semelhantes na baseline (média±dp) SOTI Idade (anos) Anos desde a menopausa Índice de massa corporal (kg/m 2 ) História familiar de osteoporose (%) Quedas nos anos anteriores (%) Doentes com, pelo menos, uma fractura vertebral prévia (%) Número médio de fracturas vertebrais prévias Doentes com, pelo menos, uma fractura não-vertebral prévia (%) DMO lombar (g/cm 2 ) Pontuação T lombar Doente com pontuação T-lombar <-2.5(%) DMO do colo do fémur (g/cm 2 ) Pontuação T do colo do fémur OSSEOR 2 g(n=719) 69.4± ± ± ± ± ± ± ±0.8 Placebo (n=723) 69.2± ± ± ± ± ± ± ±0.8 Quadro III - População ITT do estudo TROPOS: as características dos grupos do OSSEOR e Placebo são semelhantes na baseline (média±dp) TROPOS Idade (anos) Anos desde a menopausa Índice de massa corporal (kg/m 2 ) História familiar de osteoporose (%) Quedas nos anos anteriores (%) Doentes com, pelo menos, uma fractura vertebral prévia (%) Doentes com, pelo menos, uma fractura não-vertebral prévia (%) Doentes com, pelo menos, uma fractura proximal do fémur prévia (%) DMO lombar (g/cm 2 ) Pontuação T lombar DMO do colo do fémur (g/cm 2 ) Pontuação T do colo do fémur Doentes com pontuação T do colo do fémur <-2.5 (%) 77 OSSEOR g(n=2479) 76.7± ± ± ± ± ± ± Placebo (n=2453) 76.8± ± ± ± ± ± ±

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86 Os resultados do desenvolvimento clínico de OSSEOR demonstraram que se trata de um novo e eficaz tratamento de primeira linha para mulheres com osteoporose pósmenopáusica. Proporciona uma rápida e sustentada eficácia antifracturária das vértebras e anca, e é eficaz independentemente da gravidade da doença e da idade da doente. Esta eficácia deve-se à sua acção única sobre o metabolismo ósseo, que reequilibra a remodelação óssea a favor da formação. Ficou também demonstrado que OSSEOR melhora a qualidade de vida do doente e tem boa tolerabilidade. Todas estas características-chave de OSSEOR estão descritas no Resumo das Características do Medicamento recentemente aprovado na União Europeia. OSSEOR já está disponível para o tratamento de todas as mulheres com osteoporose pós-menopáusica e com risco de fractura vertebral e da anca. 79

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88 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

89 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO OSSEOR 2 g grânulos para suspensão oral. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada saqueta contém 2 g de ranelato de estrôncio. Para excipientes ver secção FORMA FARMACÊUTICA Cada saqueta contém 2 g de ranelato de estrôncio. Excipientes: aspartame (E 951), maltodextrina, manitol (E 421)Lista completa de excipientes, ver secção INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento da osteoporose pós-menopáusica para redução do risco de fracturas vertebrais e do colo do fémur (ver secção 5.1). 4.2 Posologia e modo de administração A dose diária recomendada é uma saqueta de 2g uma vez por dia por via oral. Devido à natureza da doença tratada o ranelato de estrôncio destina-se a uso prolongado. A absorção do ranelato de estrôncio é reduzida pelos alimentos, leite e produtos derivados, portanto OSSEOR deve ser administrado no intervalo das refeições. Devido à lenta absorção, OSSEOR deve ser tomado à hora de deitar, preferencialmente pelo menos duas horas após a refeição (ver secções 4.5 e 5.2). Os grânulos nas saquetas devem ser tomados como uma suspensão num copo de água. Embora os estudos de utilização tenham demonstrado que o ranelato de estrôncio é estável em suspensão durante 24 h após preparação, a suspensão deve ser tomada imediatamente após ser preparada. Os doentes tratados com ranelato de estrôncio devem receber suplemento de vitamina D e de cálcio se a dieta for inadequada. Utilização no idoso A eficácia e segurança do ranelato de estrôncio foi estabelecida num vasto leque etário (até 100 anos à inclusão) de mulheres pós-menopáusicas com osteoporose. Não é necessário ajuste da dose relacionado com a idade. Utilização na insuficiência renal Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (30-70 ml/min depuraçãoda creatinina) (ver secção 5.2). O ranelato de estrôncio não é recomendado em doentes com insuficiência renal grave (depuraçãoda creatinina inferior a 30 ml/min) (ver secções 4.4 e 5.2). 82

90 Utilização na insuficiência hepática Como o ranelato de estrôncio não é metabolizado, não é necessário ajuste da dose nos doentes com insuficiência hepática. Utilização em crianças e adolescentes A eficácia e segurança do ranelato de estrôncio não foi estabelecida em crianças e adolescentes e o uso nestes grupos etários não é recomendado. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Na ausência de dados de segurança no osso, em doentes com insuficiência renal grave tratados com ranelato de estrôncio, OSSEOR não é recomendado em doentes com uma depuração da creatinina inferior a 30 ml/min (ver secção 5.2). De acordo com a boa prática clínica, recomenda-se a avaliação periódica da função renal nos doentes com insuficiência renal crónica. A continuação do tratamento com OSSEOR em doentes que desenvolvam insuficiência renal grave deve ser considerada numa base individual. Nos estudos de fase III controlados com placebo, o tratamento com ranelato de estrôncio foi associado a um aumento da incidência anual de tromboembolismo venoso (TEV), incluindo embolismo pulmonar (ver secção 4.8). A causa deste achado é desconhecida. OSSEOR deve ser usado com precaução em doentes com risco aumentado de TEV, incluindo doentes com história anterior de TEV. Quando se tratarem doentes em risco ou com potencial risco de TEV, deve ser prestada particular atenção aos possíveis sinais e sintomas de TEV e tomar as medidas preventivas adequadas. O estrôncio interfere com os métodos colorimétricos para determinação das concentrações sanguíneas e urinárias de cálcio. Por isso, na prática clínica, a espectrometria de massa com plasma indutivamente acoplado ou a espectrometria de absorção atómica deverão ser os métodos usados para garantir uma determinação exacta das concentrações sanguíneas e urinárias de cálcio. OSSEOR contém uma fonte de fenilalanina, que pode ser prejudicial às pessoas com fenilcetonúria. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Alimentos, leite e produtos derivados e medicamentos que contenham cálcio podem reduzir a biodisponibilidade do ranelato de estrôncio em aproximadamente 60-70%. Por isso, a administração de OSSEOR e daqueles produtos deve ser separada de pelo menos duas horas (ver secção 5.2). Um estudo clínico de interacção in vivo, demonstrou que a administração de hidróxidos de alumínio e magnésio duas horas antes ou em simultâneo com o ranelato de estrôncio causou uma ligeira diminuição na absorção do ranelato de estrôncio (diminuição de 20-25% da AUC), enquanto que a absorção não foi praticamente afectada quando o antiácido foi tomado duas horas após o ranelato de estrôncio. Por isso, é preferível tomar os antiácidos pelo menos duas horas após OSSEOR. No entanto, quando este 83

91 regime posológico for impraticável devido à administração de OSSEOR recomendada ao deitar, é aceitável a toma concomitante. Como os catiões bivalentes formam complexos com as tetraciclinas orais e quinolonas ao nível gastrointestinal reduzindo por isso a sua absorção, não é recomendável a administração simultânea de ranelato de estrôncio com estes medicamentos. Como medida de precaução, o tratamento com OSSEOR deve ser suspenso durante o tratamento com tetraciclinas orais ou quinolonas. Não foi observada interacção com suplementos orais de vitamina D. Não houve evidência de interacções clínicas ou aumento relevante dos níveis sanguíneos de estrôncio, com os medicamentos habitualmente prescritos concomitantemente com OSSEOR na população alvo, durante os ensaios clínicos. Estes incluíram: anti-inflamatórios não esteroides (incluindo ácido acetilsalicílico), anilidas (como o paracetamol), bloqueadores H2 e inibidores da bomba de protões, diuréticos, digoxina e glicosidos cardíacos, nitratos orgânicos e outros vasodilatadores para doenças cardíacas, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadoresbeta, IECAs, antagonistas da angiotensina II, agonistas selectivos dos adrenoreceptoresbeta-2, anticoagulantes orais, inibidores da agregação plaquetária, estatinas, fibratos e derivados benzodiazepínicos. 4.6 Gravidez e aleitamento OSSEOR está destinado unicamente para uso em mulheres pós-menopáusicas. No que respeita ao ranelato de estrôncio, não existem dados clínicos sobre gravidezes a ele expostas. Em altas doses, os estudos em animais revelaram efeitos reversíveis no osso nos descendentes de ratinhos e coelhos tratados durante a gestação (ver secção 5.3). Se OSSEOR for utilizado inadvertidamente durante a gravidez, o tratamento deverá ser parado. O estrôncio é excretado no leite. O ranelato de estrôncio não deve ser administrado a mulheres a amamentar. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de OSSEOR sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis. 4.8 Efeitos indesejáveis OSSEOR foi estudado em ensaios clínicos que envolveram aproximadamente 8000 participantes. A segurança a longo prazo foi avaliada em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, tratadas até 56 meses com ranelato de estrôncio 2g/dia (n=3.352) ou com placebo (n=3.317) em estudos de fase III. A idade média foi de 75 anos na inclusão e 23% das doentes incluídas tinham entre 80 e100 anos de idade. As taxas de incidência global dos acontecimentos adversos com o ranelato de estrôncio não diferiu do placebo, tendo sido normalmente ligeiros e transitórios. Os acontecimentos adversos mais frequentes foram a náusea e diarreia, que foram geralmente reportados no início do tratamento, sem que se observasse mais tarde uma diferença significativa entre os grupos. A interrupção da terapêutica foi devido principalmente a náuseas (1,3% e 2,2% no grupo placebo e no grupo ranelato de estrôncio respectivamente). Reacções adversas, definidas como acontecimentos adversos considerados pelo menos possivelmente 84

92 atribuíveis ao tratamento com ranelato de estrôncio, em estudos de fase III, estão listadas usando a seguinte convenção (frequências versus placebo): muito frequentes (> 1/10); frequentes (>1/100, <1/10);pouco frequentes (>1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, <1/1000); muito raras ( <1/10000). Doenças do sistema nervoso Frequentes: cefaleia (3,0% vs. 2,4%) Doenças gastrointestinais Frequentes: náusea (6,6% vs. 4,3%), diarreia (6,5% vs. 4,6%), fezes pastosas (1,1% vs. 0,2%) Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: dermatite (2,1% vs. 1,6%), eczema (1,5% vs. 1,2%) Não existiram diferenças na natureza dos acontecimentos adversos entre os grupos de tratamento, independentemente da idade no momento da inclusão ser superior ou inferior a 80 anos. Durante os estudos de fase III, a incidência anual de tromboembolismo venoso (TEV) observada ao longo de 4 anos, foi aproximadamente de 0,7%, com um risco relativo de 1,42 ( IC 1,02; 1,98, p=0,036) nas doentes tratadas com ranelato de estrôncio comparativamente com o placebo (ver secção 4.4). Durante os estudos de fase III, ao longo de 4 anos, foram reportadas doenças do sistema nervoso com maior frequência em doentes tratadas com ranelato de estrôncio, comparativamente com placebo: perturbações de consciência (2,5% vs 2,0%), perda de memória (2,4% vs 1,9%) e crises convulsivas (0,3% vs 0,1%). Exames complementares de diagnóstico Ocorreram elevações transitórias (> 3 vezes o limite superior do intervalo normal) na actividade da creatinina quinase (CK) (fracção musculo-esquelética) reportadas em 1,0% e 0,4% nos grupos ranelato de estrôncio e placebo respectivamente. Na maioria dos casos, estes valores normalizaram espontaneamente sem qualquer alteração do tratamento. 4.9 Sobredosagem Foi demonstrada uma boa tolerância num estudo clínico que investigou a administração repetida de 4 g de ranelato de estrôncio por dia, durante 25 dias, em mulheres pós-menopáusicas saudáveis. Administrações únicas de doses até 11g, em jovens voluntários saudáveis do sexo masculino, não causaram sintomas particulares. Na sequência de episódios de sobredosagem durante ensaios clínicos (até 4 g/dia durante uma duração máxima de 147 dias) não foram observados eventos clinicamente relevantes. A administração de leite ou antiácidos pode ser útil na redução da absorção da substância activa. No caso de sobredosagens substanciais, o vómito pode ser considerado para remover a substância activa ainda não absorvida. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para o tratamento de doenças ósseas - Outros medicamentos que afectam a estrutura óssea e a mineralização Código ATC: M05BX03 85

93 In vitro o ranelato de estrôncio: - aumenta a formação de osso em culturas de tecido ósseo, bem como a replicação do precursor dos osteoblastos e a síntese de colagénio em cultura de células ósseas; -reduz a reabsorção óssea através da diminuição da diferenciação dos osteoclastos e da actividade de reabsorção. Isto resulta num reequilíbrio do turnover ósseo a favor da formação do osso. A actividade do ranelato de estrôncio foi estudada em vários modelos não clínicos. Particularmente em ratos intactos, o ranelato de estrôncio aumenta a massa óssea trabecular, o número de trabéculas e a sua espessura; isto resulta numa melhoria da força óssea. No tecido ósseo de animais tratados e em humanos, o estrôncio é principalmente adsorvido à superfície do cristal e só substitui ligeiramente o cálcio nos cristais de apatite do novo osso formado. O ranelato de estrôncio não modifica as características do cristal ósseo. Em biópsias ósseas da crista ilíaca obtidas após 60 meses de tratamento com ranelato de estrôncio 2g/dia em estudos de fase III, não se observaram efeitos nocivos na qualidade ou na mineralização do osso. Os efeitos combinados da distribuição do estrôncio no osso (ver secção 5.2) e o aumento da absorção de raios-x pelo estrôncio em comparação com o cálcio, leva a um aumento da densidade mineral óssea (DMO) medida por absorciometria radiológica de dupla energia (DXA). Os dados disponíveis indicam que estes factores contabilizam aproximadamente 50% da medida da variação da DMO ao longo de 3 anos de tratamento com OSSEOR 2g/dia. Isto deve ser considerado quando se interpretarem as variações de DMO durante o tratamento com OSSEOR. Em estudos de fase III, que demonstraram a eficácia anti-fracturas do tratamento com OSSEOR, a DMO média medida aumentou desde o início com OSSEOR, em aproximadamente 4% por ano na coluna lombar e 2% por ano no colo do fémur, atingindo 13 a 15% e 5 a 6 % respectivamente após 3 anos, dependendo do estudo. Em ensaios de fase III, em comparação com o placebo, os marcadores bioquímicos de formação de osso (fosfatase alcalina específica do osso e propeptido C-terminal do procolagénio tipo I) aumentaram e os de reabsorção óssea (ligações cruzadas de C-telopéptido sérico e N-telopéptido urinário) diminuíram desde o terceiro mês até ao terceiro ano de tratamento. Secundariamente aos efeitos farmacológicos do ranelato de estrôncio foram observadas ligeiras reduções do nível sérico do cálcio e da hormona paratiroide (PTH), aumentos das concentrações sanguíneas do fósforo e da actividade da fosfatase alcalina total, sem consequências clínicas observadas. Eficácia Clínica A osteoporose é definida como uma DMO da coluna ou do colo do fémur 2,5 DP ou mais, abaixo do valor médio de uma população jovem normal. São vários os factores de risco associados à osteoporose pós-menopáusica incluindo massa óssea reduzida, densidade mineral óssea reduzida, menopausa precoce, história de tabagismo e história familiar de osteoporose. A consequência clínica da osteoporose são as fracturas. O risco de fracturas aumenta com o número de factores de risco. Tratamento da osteoporose pós-menopáusica: O programa de estudos anti-fractura do OSSEOR foi constituído por dois estudos de fase III controlados com placebo: o estudo SOTI e o estudo TROPOS. SOTI envolveu mulheres pósmenopáusicas com osteoporose estabelecida (DMO lombar reduzida 86

94 e fracturas vertebrais prévias) e com uma média de idades de 70 anos. TROPOS envolveu mulheres posmenopáusicas com osteoporose (DMO do colo do fémur reduzida e fracturas prévias em mais de metade delas) com uma idade média de 77 anos. No total, SOTI e TROPOS incluíram doentes com mais de 80 anos na inclusão (23,1% da população do estudo). Em adição ao seu tratamento (2 g/dia de ranelato de estrôncio ou placebo), as doentes receberam suplementos adaptados de cálcio e vitamina D ao longo de ambos os estudos. OSSEOR reduziu o risco relativo de uma nova fractura vertebral em 41% ao longo de 3 anos, no estudo SOTI (tabela 1). O efeito foi significativo desde o primeiro ano. Foram demonstrados benefícios semelhantes em mulheres com múltiplas fracturas iniciais. Relativamente às fracturas vertebrais clínicas (definidas como fracturas associadas a raquialgias e/ou diminuição da altura de pelo menos 1 cm), o risco relativo foi reduzido em 38%. OSSEOR também reduziu o número de doentes com diminuição de pelo menos 1 cm de altura em comparação com o placebo. A avaliação da qualidade de vida com a escala específica QUALIOST assim como os resultados de percepção de Saúde Geral da escala geral SF-36 indicaram o benefício do OSSEOR, comparativamente ao placebo. A eficácia do OSSEOR em reduzir o risco de novas fracturas vertebrais foi confirmada com o estudo TROPOS, incluindo doentes osteoporóticas sem fracturas de fragilidade iniciais. Tabela 1: Incidência de doentes com fracturas vertebrais e redução do risco relativo Placebo OSSEOR redução do risco relativo vs. placebo (95%CI), valor de p SOTI Nova fractura vertebral após 3 anos Nova fractura vertebral após 1 ano Nova fractura vertebral clinica após 3 anos TROPOS Nova fractura vertebral após 3 anos N=723 32,8% 11,8% 17,4% N= ,0% N=719 20,9% 6,1% 11,3% N= ,5% 41% (27-52), p< % (26-64), p< % (17-53), p< % (27-49), p<0.001 Em doentes com mais de 80 de idade no momento da inclusão, uma análise conjunta dos estudos SOTI e TROPOS demonstrou que OSSEOR reduziu o risco relativo de novas fracturas vertebrais em 32% ao longo de 3 anos (incidência de 19,1% com o ranelato de estrôncio vs. 26,5% com o placebo). Numa análise conjunta, a-posteriori, dos doentes dos estudos SOTI e TROPOS com uma DMO inicial da coluna e/ou do colo do fémur osteopénica e sem fracturas prévias, mas com pelo menos um factor de risco adicional de fractura (N= 176), OSSEOR reduziu o risco de uma primeira fractura vertebral em 72% 87

95 ao longo de 3 anos (incidência de fractura vertebral com o ranelato de estrôncio de 3,6% vs. 12,0% com o placebo). Foi realizada uma análise a-posteriori de um sub-grupo de doentes do estudo TROPOS com um interesse clínico particular e com elevado risco de fractura [definido por uma DMO do colo fémural com um T-score - 3DP (intervalo para o fabricante correspondente a 2,4 DP usando o NHANES III) e com idade 74 anos (n= 1.977, i.e. 40% da população do estudo TROPOS)]. Neste grupo, ao longo de 3 anos de tratamento, OSSEOR reduziu o risco de fractura do colo do fémur em 36% relativamente ao grupo placebo (tabela 2). Tabela 2: Incidência de doentes com fractura do colo do fémur e redução do risco relativo em doentes com DMO -2.4 SD (NHANES III) e idade 74 anos Placebo OSSEOR redução do risco relativo vs. placebo (95%CI), valor de p TROPOS Fractura do colo do fémur após 3 anos N=995 6,4% N=982 4,3% 36% (0-59), p= Propriedades farmacocinéticas O ranelato de estrôncio é constituído por 2 átomos de estrôncio estável e 1 molécula de ácido ranélico, a parte orgânica que permite o melhor compromisso em termos de peso molecular, farmacocinética e aceitabilidade do medicamento. As farmacocinéticas do estrôncio e do ácido ranélico foram avaliadas em homens jovens saudáveis e em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, bem como durante longas exposições em mulheres osteoporóticas pós-menopáusicas, incluindo mulheres idosas. Devido à sua elevada polaridade, a absorção, distribuição e ligação às proteínas plasmáticas do ácido ranélico são baixas. Não há acumulação do ácido ranélico e não há evidência de metabolismo em animais e humanos. O ácido ranélico absorvido é rapidamente eliminado, sem modificações por via renal. Absorção A biodisponibilidade absoluta do estrôncio é cerca de 25% (entre 19-27%) após uma dose oral de 2 g de ranelato de estrôncio. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas 3-5 horas após uma dose única de 2g. O estado de equilíbrio é atingido após 2 semanas de tratamento. A toma de ranelato de estrôncio com cálcio ou alimentos reduz a biodisponibilidade do estrôncio em aproximadamente 60-70%, comparativamente com a administração 3 horas após a refeição. Devido à relativamente baixa absorção do estrôncio, a ingestão de alimentos e cálcio deve ser evitada antes e durante a administração de OSSEOR. Os suplementos orais com vitamina D não têm efeito sobre a exposição ao estrôncio. Distribuição O estrôncio tem um volume de distribuição de cerca de 1 l/kg. A ligação do estrôncio às proteínas humanas plasmáticas é baixa (25%) e o estrôncio tem uma alta afinidade para o tecido ósseo. A medição 88

96 da concentração do estrôncio nas biópsias ósseas da crista ilíaca dos doentes tratados durante 60 meses com ranelato de estrôncio 2g/dia, indica que as concentrações do estrôncio no osso podem alcançar um plateau após cerca de 3 anos de tratamento. Não existem dados em doentes que demonstrem a cinética de eliminação do estrôncio do osso após a terapêutica. Biotransformação Como um catião bivalente o estrôncio não é metabolizado. O ranelato de estrôncio não inibe as enzimas do citocromo P450. Eliminação A eliminação do estrôncio é independente da dose e do tempo. A semi-vida efectiva do estrôncio é cerca de 60 horas. A excreção do estrôncio ocorre por via renal e do tracto gastrointestinal. A sua depuração plasmática é cerca de 12 ml/min (CV 22%) e a sua depuração renal cerca de 7 ml/min (CV 28%). Farmacocinética em situações clinicas especiais Idosos Os dados de farmacocinética populacionais demonstraram não haver relação entre a idade e a aparente depuração do estrôncio na população alvo. Doentes com insuficiência renal Em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (30-70 ml/min de depuração da creatinina) a depuração do estrôncio decresce com a diminuição da depuraçãoda creatinina (aproximadamente 30% de decréscimo para uma depuração da creatinina entre ml/min) induzindo assim um aumento dos níveis do estrôncio plasmático. Nos estudos de fase III, 85% dos doentes tinham uma depuração da creatinina entre 30 e 70 ml/min e 6% abaixo de 30 ml/min na inclusão, sendo a depuração média da creatinina cerca de 50ml/min. Portanto, nos doentes com insuficiência renal ligeira a moderada não é necessário nenhum ajuste da dose. Não existem dados farmacocinéticos em doentes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina abaixo de 30 ml/min). Doentes com insuficiência hepática Não existem dados farmacocinéticos em doentes com insuficiência hepática. Devido às propriedades farmacocinéticas do estrôncio, não é esperado qualquer efeito. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados de segurança pré-clínica não revelaram nenhum risco especial para os humanos, baseados nos estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade e potencial carcinogénico. A administração crónica oral de ranelato de estrôncio em altas doses a roedores, induziu anomalias ósseas e dentárias, consistindo principalmente em fracturas espontâneas e atraso na mineralização. Estes efeitos foram reportados com níveis de estrôncio no osso 2-3 vezes superiores aos níveis de estrôncio no osso, em ensaios clínicos de longo prazo e foram reversíveis com a interrupção do tratamento. Estudos de toxicidade em ratos e coelhos durante o desenvolvimento, provocaram anomalias ósseas e dentárias (ossos longos encurvados e costelas onduladas) nos descendentes. Nos ratos estes efeitos foram reversíveis 8 semanas após cessação do tratamento. 89

97 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Aspartame (E951) Maltodextrina. Manitol (E421) 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Saquetas de papel/polietileno/alumínio/ polietileno. Tamanho de embalagens Caixas contendo 7, 14, 28, 56, 84 ou 100 saquetas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO LES LABORATOIRES SERVIER 22, rue Garnier Neuilly-sur-Seine França 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Saqueta - 28 unidade(s) Saqueta - 14 unidade(s) 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 21/09/ DATA DA REVISÃO DO TEXTO 10/2006 Sob licença Servier 90