Esperança de vida em relação a factores de risco cardiovacular Uma análise do estudo Whitehall

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1 Esperança de vida em relação a factores de risco cardiovacular Life expectancy in relation to cardiovascular risk factors: 38 year follow-up of men in the Whitehall study Clarke R, Emberson J, Fletcher A, B Elizabeth, Marmot M, Shipley MJ. BMJ 2009; 339:b3513 Evangelista Rocha Professor convidado da Faculdade de Medicina de Lisboa. Regente de Epidemiologia/Epidemiologia Clínica na licenciatura em Medicina, na licenciatura em Microbiologia e na licenciatura em Dietética e Nutrição (FML). Cardiologista do Hospital Militar Principal Assistente Graduado (Consultor). Coordenador da Prevenção Cardiovascular da Sociedade Portuguesa de Cardiologia. Autor de cerca de 100 publicações. RESUMO DO ARTIGO Objectivo: avaliar a esperança de vida em relação aos factores de risco cardiovascular registados na meia idade. Desenho do estudo: estudo de coorte prospectivo. Local: homens empregados no serviço público em Londres, Inglaterra. Participantes: homens observados à entrada, em , e com seguimento durante 38 anos, dos quais morreram e foram re-examinados em Principais medidas de efeito: esperança de vida estimada em relação aos quintis e categorias dicotómicas de factores de risco (tabagismo, pressão arterial "baixa" ou "alta (? 140 mm Hg), e colesterol " baixo "ou" alto "(? 5 mmol / l; 190 mg/dl), e um score de risco definido por estes factores de risco. Resultados: À entrada, 42% dos homens eram fumadores, 39% tinham pressão arterial elevada e 51% tinham colesterol alto. Na re-avaliação, cerca de dois terços dos que eram fumadores tinham deixado de fumar pouco depois da sua entrada no estudo e as médias das diferenças entre os valores daqueles com níveis altos e baixos da pressão arterial e do colesterol diminuiram aproximadamente dois terços. Em comparação com homens sem quaisquer factores de risco no estudo basal, a presença dos três factores de risco à entrada associou-se a menos 10 anos de esperança de vida aos 50 anos (23,7 contra 33,3 anos). Comparativamente aos homens com o score de risco 5% mais baixo com base no tabagismo, diabetes, tipo de emprego, e os níveis da pressão arterial, colesterol e índice de massa corporal (IMC), como variáveis contínuas, os homens com o score de risco 5% mais elevado tinham menos 15 anos de esperança de vida aos 50 anos de idade (20,2 v 35,4 anos). Conclusão: Apesar das mudanças significativas nestes factores de risco ao longo do tempo, as diferenças basais nos factores de risco associaram-se a uma redução de 10 a 15 anos de esperança de vida aos 50 anos de idade. 12 Recebido para publicação: Dezembro de 2010 Aceite para publicação: Dezembro de 2010

2 Revista Factores de Risco, Nº20 JAN-MAR 2011 Pág Apresentação do estudo Whitehall O estudo Whitehall teve início nos anos , numa época em que já tinham sido identificadas algumas características estatisticamente associadas ao risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular. Com efeito, desde que o termo factor de risco fora introduzido em 1961 pelos investigadores do Framingham Heart Study, a hipertensão e o colesterol em , o tabaco em 1960, o sedentarismo e a obesidade em 1967 foram associados ao aumento do risco da doença cardíaca e a hipertensão, em 1970, ao acidente vascular cerebral (1). Contudo, o estudo Whitehall trouxe algo de novo que deve ser sublinhado, a propósito da Medicina baseada em factores de risco, em particular das doenças cardiovasculares, e o pretexto para algumas reflexões. O objectivo geral do estudo Whitehall (2) foi definir o impacto dos factores de risco e dos factores de prognóstico, na maioria dos casos sobreponíveis, em termos de esperança de vida. Especificando, estudou a tendência da mortalidade por doença vascular e não vascular na população em estudo, em comparação com a população inglesa, e a esperança de vida aos 50 anos de idade para os homens, não só em relação aos três factores de risco major (tabaco, pressão arterial e colesterol) mas também em relação a um modelo de risco mais complexo, incluindo a intolerância à glicose/diabetes, o índice de massa corporal e o tipo de actividade profissional. Relativamente à metodologia, trata-se de um estudo de coorte de grande dimensão que envolveu aproximadamente homens na vida activa, dos anos de idade, seguidos durante 38 anos. Para isso foi necessário definir um sistema de vigilância epidemiológica exequível, desde a avaliação basal, com a colaboração de elementos de enfermagem treinados na aplicação do questionário (sintomas e antecedentes médicos, tabagismo, categoria profissional na função pública, estado civil) e no exame médico (peso, altura, pressão arterial, ECG, provas de função respiratória, doseamento do colesterol e da glicémia, duas horas após sobrecarga com dextrose, excepto para os diabéticos). As causas de morte de indivíduos foram caracterizadas por consulta dos certificados de óbito e apenas em 43 óbitos não foi possível atribuir uma causa específica. Três décadas após o início do estudo foi feita uma re-observação com uma actualização de dados em aproximadamente 50% dos sobreviventes (4811/8448). Esta última colheita de dados baseou-se num questionário via postal e observação pelos médicos assistentes. Foram calculadas as taxas de mortalidade específica para todas as idades e separadamente por cada década de idade, a partir dos 50 anos, e por período de calendário do follow-up (estratificado em quatro classes). Na modelação estatística, a regressão de Cox, um modelo de riscos proporcionais, foi utilizada para avaliar a razão de risco (hazard ratio), ou seja a probabilidade de ocorrência de morte no tempo, em função de um conjunto de exposições do indivíduo. Foi utilizada para caracterizar a força da mortalidade (vascular e não-vascular) segundo os factores de risco à entrada no estudo, isolados e em associação, ajustada para a idade em risco e o período do calendário (por cada aumento de 10 anos de exposição). Com base nos métodos standard de sobrevivência (análise do tempo até ao evento óbito), as taxas de mortalidade específica por idade foram utilizadas para estimar a esperança de vida aos 50 anos (o número de anos estimados viverem os sobreviventes aos 50 anos de idade). Também foi estimada a mortalidade e a esperança de vida em relação ao score de risco de morte por todas as causas (vasculares e não vasculares), utilizando os três principais factores de risco (pressão arterial, colesterol e consumo de tabaco) e, em conjunto, estes três factores com o índice de massa corporal (IMC), a diabetes e o tipo de actividade profissional. Os dois scores foram calculados para cada indivíduo com base nos coeficientes obtidos no modelo da regressão de Cox definido para a mortalidade por todas as causas com as variáveis em estudo. As razões de risco (exponencial dos coeficientes parciais de regressão), a presença de três factores de risco major (tabaco, hipertensão arterial e hipercolesterolémia), numa única observação de homens de meia idade, esteve associada a uma redução de 10 anos na esperança de vida aos 50 anos, em comparação com os homens sem nenhum dos factores. 13

3 Esperança de vida em relação a factores de risco cardiovacular o grupo de risco mais alto comparativamente ao grupo com o score de risco mais baixo esteve associado a uma diferença na esperança de vida aos 50 anos de 15 anos (20,2 versus 35,4 anos). ajustadas para a idade em risco e o período do calendário, e a esperança de vida foram estimadas para os quintis da distribuição do score de risco e, só para o modelo de risco definido com todos os factores de risco em estudo, para a categoria com o score de risco 5% mais elevado comparada com o score de risco 5% mais baixo da distribuição. Pelos resultados, os autores concluíram que a presença de três factores de risco major (tabaco, hipertensão arterial e hipercolesterolémia), numa única observação de homens de meia idade, esteve associada a uma redução de 10 anos na esperança de vida aos 50 anos, em comparação com os homens sem nenhum dos factores. Por outro lado, analisando em conjunto as seis variáveis independentes de risco, o grupo de risco mais alto comparativamente ao grupo com o score de risco mais baixo esteve associado a uma diferença na esperança de vida aos 50 anos de 15 anos (20,2 versus 35,4 anos). Importância do estudo Whitehall Numa perspectiva analítica, como pontos fortes desta investigação epidemiológica salienta-se o facto de se tratar de um estudo prospectivo de coorte, de grande dimensão amostral, e um longo período de follow-up. Com efeito, poucos estudos epidemiológicos prospectivos atingiram a duração de quase quatro décadas. Importa também destacar as opções operacionais determinantes da exequibilidade do estudo e, nessa medida, decisivas para atingir o objectivo. É óbvio que o tipo de vigilância definida para estudar os eventos fatais, facilmente localizáveis no tempo e obrigatoriamente registados, não permitiu estudar a morbilidade. Os dados obtidos, todavia, incluíram um elevado número de óbitos, numa avaliação completa no período de 38 anos, o que dá mais robustez ao modelo que define a força da mortalidade. Porém, podem apontar-se algumas limitações, como a inclusão apenas de homens na vida activa e, por isso, a existência do possível efeito do trabalhador saudável, em que se pode esperar uma vida mais prolongada do que na população em geral. Este factor, por si só, restringe a validade externa, isto é, a capacidade de generalização dos resultados para a população em geral e até para o sexo masculino, provável justificação para a esperança de vida na coorte de Whitehall ter sido superior à dos homens no Reino Unido, no mesmo período. No entanto, este possível viés na selecção da amostra teria tido pouco efeito na comparação dos factores de risco na população estudada (validade interna). Relativamente aos lípidos, foi avaliado o efeito do colesterol total e não de outras fracções com maior valor de predição da mortalidade cardiovascular, como o LDL colesterol ou a razão ApoB/ApoA1 (3). Todavia, os primeiros e importantes estudos epidemiológicos que demonstraram a relação entre os lípidos e a doença cardíaca isquémica utilizaram o colesterol total (Estudo de Framingham (1) e o Estudo dos Sete Países (4) ) e, mais recentemente, a razão colesterol total/hdl não demonstrou superioridade, na estimativa do risco cardiovascular, ao colesterol total (projecto SCORE) (5). A interacção com a medicação também não foi ponderada, a maior utilização, em 1997, da aspirina (29%), antihipertensores (28%), estatinas (2%), apesar destes números serem com certeza inferiores aos de 2005 (fim do estudo). Outra limitação metodológica reside no facto da regressão de Cox comum assumir que o valor das variáveis independentes é o mesmo ao longo de todo o tempo e, neste caso, não ter sido utilizada a regressão de Cox com covariáveis (independentes) variando no tempo, embora se tenha controlado a idade que aumenta, obviamente, com o tempo decorrido (6). Com efeito, muitos homens deixaram de fumar entre a observação inicial (1967-9) e a avaliação em 1997, passando a proporção de fumadores de 40% para 13%. No mesmo sentido, a diferença entre os níveis médios da pressão arterial sistólica e do colesterol, entre os homens com níveis altos versus baixos, à entrada, diminuiu aproximadamente 2/3 segundo a avaliação de Contudo, estas características evolutivas só podem ter interferido no sentido de subestimar a associação do risco de morte com o consumo de tabaco e os níveis da pressão arterial e do colesterol. Deste modo, esta investigação, ao quantificar o papel determinante do tabaco, pressão arterial, colesterol, anomalias do metabolismo da glicose, excesso de peso/obesidade e actividade profissional na mortalidade cardiovascular e não-cardiovascular e na esperança de vida, confirma as associações de risco, já bem definidas, dos factores de risco major com os eventos cardiovasculares fatais e não fatais. Para além disso, definiu a diminuição da quantidade de vida associada às variáveis de risco em estudo, quer isoladas, quer em conjunto, e os números são impressionantes. 14

4 Revista Factores de Risco, Nº20 JAN-MAR 2011 Pág Implicações práticas Que tipo de implicações se podem aduzir a propósito desta investigação epidemiológica? Uma, essencial, é que as políticas de saúde para terem maior impacto e eficiência têm de promover alterações positivas nos principais factores de risco em toda a população. O facto de se repetir que é necessário implementar este tipo de abordagem justifica-se na medida em que as estratégias de alto risco e populacional foram fundamentadas em dados do Whitehall e publicadas em 1992 (7). Nesse texto, sobre a estratégia de medicina preventiva, constam importantes conceitos e princípios, tais como a evidência de que a maioria dos eventos ocorrem em indivíduos com risco pouco elevado e que não serão identificados nem protegidos numa estratégia isolada de alto-risco. Esta evidência que reflecte a diferente dimensão do risco ao nível da comunidade e do indivíduo, a base do paradoxo de Rose, foi também confirmada, entre outros, no estudo das coortes do projecto SCORE (5). Pouco depois, demonstrou-se que reduções modestas nos factores de risco major na população se associaram a melhoria da esperança de vida (8). Esta orientação é definida para a prevenção primária, a que é aplicável à maioria da população mas não só, pois, em indivíduos com doença vascular estabelecida, aproximadamente metade da redução das mortes coronárias foram atribuíveis a reduções nos factores de risco major e outra metade aos avanços terapêuticos (9). É lógico que a melhor estratégia preventiva é uma estratégia mista. No entanto, numa altura em que já foram identificados diversos factores de risco vascular modificáveis, com uma força de associação distinta que se reflecte na definição dos modelos da função de risco cardiovascular, será que se justifica uma expectativa muito optimista baseada na identificação de novos factores? O meu ponto de vista é que as evidências disponíveis em relação aos efeitos dos factores de risco modificáveis são suficientes para obter muitos ganhos em saúde e o que é necessário é melhorar na prática os comportamentos, quer relativos aos estilos de vida saudáveis, quer às terapêuticas disponíveis. Em apoio deste fundamento, salienta-se a concordância entre os resultados deste estudo, em que aproximadamente 90-94% do risco foi atribuído a seis características, e os do INTERHEART (3), em relação ao enfarto do miocárdio, com 90% do risco comunitário atribuível a nove características. Estas foram, por ordem decrescente, a razão ApoproteínasB/ApoproteinasA1, tabaco, factores psicosociais, obesidade, hipertensão arterial, diabetes, dieta (vegetais/frutas, álcool) e exercício físico. No mesmo tipo de estudo caso-controlo INTERSTROKE (10), colectivamente estes factores e causas cardíacas explicaram 88% do risco comunitário atribuível para todos os acidentes vasculares cerebrais. Outro argumento é que a estimativa de risco de eventos cardiovasculares, definida pela curva ROC, depende em demonstrou-se que reduções modestas nos factores de risco major na população se associaram a melhoria da esperança de vida. grande parte de factores não modificáveis, como a idade e o sexo, e outra parte corresponde aos factores mais importantes já identificados (major). Por estas razões, os factores emergentes dificilmente melhoram o perfil da curva ROC. Contudo, é um facto que a curva ROC não é o melhor método para saber se um novo factor de risco deve ser incorporado numa função de risco, já que esta não é um método de diagnóstico. Em todo o caso, um novo factor com potencial de risco para entrar no modelo tem de ter uma força de associação (risco relativo) com os eventos vasculares elevada. Por isso, os desenvolvimentos do projecto SCORE vão no sentido de incorporar o índice de massa corporal e o HDL colesterol na sua estimativa, numa análise estratificada por subclasses, e não no modelo global definido e recomendado na prática clínica. Conclusões Na evolução do conhecimento científico, desde que a medicina adoptou a abordagem do factor de risco, primeiro numa perspectiva isolada, com critérios que têm variado no tempo segundo evidências epidemiológicas e clínicas, depois dirigida também para a população, desde meados dos anos 70, mas com pouca efectividade, muitos factores de risco têm emergido regularmente na literatura. Neste momento, estão identificados factores pró-inflamatórios, pró-aterogénicos, pró-trombóticos, além da préhipertensão e da pré-diabetes. Na diversidade e complexidade de avaliação de risco ainda se definiu a síndrome metabólica que pode ser considerada um construto que incorpora factores já estabelecidos de risco. Portanto, há milhares, milhões de indivíduos com um pequeno excesso de risco com consequências psicosomáticas e/ou económicas que podem ficar fora de controlo (11). Como está visto que a ciência médica só não consegue controlar estes problemas de saúde, eles são um desafio político, provavelmente mais do que técnico. Na sequência das vantagens e dificuldades em controlar o desenvolvimento da doença aterosclerótica, da 15

5 Esperança de vida em relação a factores de risco cardiovacular carga financeira insustentável para os orçamentos dos cuidados de saúde, da necessidade duma abordagem global, com intervenções multisectoriais, e a existência de factores de risco comuns ao desenvolvimento de outras doença crónicas, tais como o cancro, excesso de peso /obesidade, diabetes tipo 2, doenças respiratórias crónicas, doença renal crónica e doença hepática, a OMS (12) e a Comissão Europeia (13) definiram uma estratégia com recomendações relativas ao tabaco (reduzir o consumo), nutrição (alimentação equilibrada), actividade física (prática regular do exercício físico) e consumo de álcool (diminuir o impacte negativo do consumo excessivo de bebidas alcoólicas). Estas prioridades, definidas para o controlo das doenças crónicas, representam uma maneira de investir em saúde, isto é, nas pessoas e na melhoria da economia. Evangelista Rocha Bibliografia: 1. A Timeline of Milestones from The Framingham Heart Study Clarke R, Emberson J, Fletcher A, B Elizabeth, Marmot M, Shipley MJ. Life expectancy in relation to cardiovascular risk factors: 38 year follow-up of men in the Whitehall study. BMJ 2009; 339:b Yusuf S, Hawken S, Öunpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, et al, on behalf of the INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: Verschuren WM, Jacobs DR, Bloemberg BPM, Kromhout D, Menotti A, Aravanis C, et al. Serum Total Cholesterol and Longterm Coronary Heart Disease Mortality in Different Cultures:Twenty five-year Follow-up of the Seven Countries Study. JAMA 1995;274: Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Backer G, et al, on behalf of the SCORE project group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular diseases in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003; 24: Oliveira AG. Bioestatística, Epidemiologia e Investigação - Teoria e Aplicações. Lidel Edições Técnicas, Lda; Rose G. Strategy of preventive medicine. Oxford: Oxford University Press, Emberson J, Whincup P, Morris P, Walker M, Ebrahim S. Evaluating the impact of population and high-risk strategies for the primary prevention of cardiovascular disease. Eur Heart J 2004; 25:484: Ford ES, Ajani UA, Croft JB, Critchley JA, Labarthe DR, Kottke TE, et al. Explaining the decrease in US deaths from coronary disease, N Eng J Med 2007;356: Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. O Donnell MJ, Xavier D, Liu L, Zhang H, Chin SL, Rao- Melacini P, et al, on behalf of the INTERSTROKE investigators. Lancet 2010; Accad M, Fred HL. Risk-factor Medicine: An Industry out of Control? Editorial. Cardiology 2010; 117: WHO Action Plan for the Global Strategy for the Prevention and Control of Non Communicable Diseases /Pages/Chronic-Disease-Alliance.aspx 16