Segurança e eficácia da sildenafila em pacientes com disfunção erétil secundária à lesão espinhal

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1 artigo Original Segurança e eficácia da sildenafila em pacientes com disfunção erétil secundária à lesão espinhal Safety and efficacy of sildenafil in Brazilian men with erectile dysfunction secondary to spinal cord injury Carlos Eurico Dornelles Cairoli 1, Eric Roger Wroclawski 2, Carlos Hermann Schaal 3, Francisco Ricardo Nogueira de Azeredo Coutinho 4, Antonio Paulo Alexandrino 5, Otto Henrique Torres Chaves 6 RESUMO Objetivo: Avaliar o efeito do sildenafil em pacientes brasileiros com disfunção erétil secundária à lesão de medula espinhal. Métodos: Os participantes foram examinados por ocasião da adesão ao estudo, e duas e seis semanas depois. Dados iniciais e de seguimento sobre a função sexual foram obtidos. Depois da segunda semana, a dose inicial de sildenafil (50 mg) podia ser ajustada, de acordo com a eficácia e tolerabilidade. A eficácia foi avaliada principalmente pelos escores nas questões 3 e 4 do questionário do Índice Internacional para Disfunção Erétil. Análises secundárias incluíram questões e domínios do índice, a avaliação da eficácia global, percentual de sucesso na relação sexual, respostas ao questionário de Qualidade de Vida e Função Erétil, além da satisfação da parceira. Resultados: Noventa e um pacientes foram avaliados quanto à eficácia e 94 quanto à segurança. A mediana da idade dos pacientes foi de 33 anos e a mediana do tempo entre a lesão medular e a adesão ao estudo de três anos. O sildenafil levou a um aumento significativo nos escores médios nas questões 3 e 4 (p < 0,001 nas duas comparações), bem como em outras questões e em todos os domínios do Índice Internacional para Disfunção Erétil. A melhora na ereção foi relatada por 89% dos pacientes e a proporção de relações sexuais bem sucedidas aumentou de 6 para 74% (p < 0,001). Os escores médios do questionário de Qualidade de Vida e Função Erétil aumentaram de 60 para 74% (p < 0,001). Noventa por cento de 42 mulheres estavam moderadamente ou bastante satisfeitas com o tratamento do parceiro. Os efeitos adversos mais comuns foram cefaléia (16%), rubor (11%) e congestão nasal (10%). Conclusões: Sildenafil se mostrou seguro e efetivo no tratamento de homens brasileiros portadores de disfunção erétil secundária à lesão traumática da medula espinhal. Descritores: Inibidores de fosfodiesterase/uso terapêutico; Ereção peniana/efeitos de drogas; Disfunção erétil; Traumatismos da medula espinhal; Questionários ABSTRACT Objective: To evaluate the effect of sildenafil in Brazilian patients with erectile dysfunction secondary to spinal cord injury. Methods: Participants were examined at the time of enrollment and two and six weeks later. Baseline and follow-up data on sexual function were collected. After the second week, the initial dose of sildenafil (50 mg) could be adjusted according to efficacy and tolerability. Efficacy was assessed primarily through the scores on questions 3 and 4 of the International Index of Erectile Dysfunction. Secondary analyses included questions and domains of the index, global efficacy evaluation, percentage of success in sexual intercourse attempts, answers to the Quality of Life and Erectile Function Questionnaire, and partner s satisfaction. Results: Ninety-one patients were evaluated as to efficacy and 94 as to safety. Median age of patients was 33 years, and median time between spinal cord injury and study enrollment was three years. Sildenafil produced a significant increase in the mean scores of questions 3 and 4 (p < in both comparisons), as well as in other questions and in all domains of the International Index of Erectile Dysfunction. Improved erections were reported by 89% of patients, and the proportion of successful sexual intercourse attempts went from 6 to 74% (p < 0.001). Mean scores on the Quality of Life and Erectile Dysfunction Questionnaire increased from 60 to 74% (p < 0.001). Ninety percent of 42 women reported being moderately Estudo colaborativo realizado em oito Centros de Pesquisa Clínica Brasil. 1 Membro do Serviço de Urologia da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul PUC-RS, Porto Alegre (RS), Brasil. 2 Professor e Chefe do Departamento de Urologia da Faculdade de Medicina do ABC FMABC, Santo André (SP), Brasil. 3 Urologista associado, Departamento de Urologia do Hospital Amaral Carvalho HAC, Jaú (SP), Brasil. 4 Chefe do Departamento de Neurologia, Associação Brasileira Beneficente de Reabilitação ABBR - São Paulo (SP), Brasil. 5 Membro do Departamento de Urologia da Universidade Estadual de Londrina UEL, Londrina (PR), Brasil. 6 Professor Titular de Urologia, Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais FCMMG, Belo Horizonte (MG), Brasil; Departamento de Urologia Hospital Universitário São José Minas Gerais (MG), Brasil. Autor correspondente: Carlos Eurico Dornelles Cairoli Rua Tomaz Gonzaga, 430 casa 12 CEP Porto Alegre (RS), Brasil Tel.: ccairoli@terra.com.br Este estudo foi patrocinado por Laboratórios Pfizer Ltda. Sem outros conflitos de interesse relatados. Data de submissão: 6/9/2007 Data de aceite: 16/01/2008

2 Segurança e eficácia da sildenafila em pacientes com disfunção erétil secundária à lesão espinhal 69 satisfied to very satisfied with their partners treatment. The most common adverse events were headache (16%), flushing (11%) and nasal congestion (10%). Conclusions: Sildenafil proved to be safe and effective in treating Brazilian men with erectile dysfunction secondary to traumatic spinal injury. Keywords: Phosphodiesterase inhibitors/therapeutic use; Penile erection/drug effects; Erectile dysfunction; Spinal cord injuries; Questionnaires INTRODUÇÃO Estima-se que cerca de novos casos de lesão de medula espinhal ocorram a cada ano nos Estados Unidos (1). Apesar de não haver estimativas precisas de estudos populacionais no Brasil, os dados hospitalares mostram que uma proporção significativa de lesões de medula espinhal nos grandes centros urbanos brasileiros são causadas por trauma e aproximadamente 70% dos casos são em homens (2-3). As lesões traumáticas da medula espinhal ocorrem freqüentemente em indivíduos jovens e sexualmente ativos, e uma proporção significativa de homens com tais lesões apresenta disfunção erétil (4). Nesses pacientes, a disfunção erétil pode ser causada por fatores orgânicos e psicogênicos e pode levar à piora na qualidade de vida (5). O tratamento de homens com disfunção erétil secundária à lesão da medula espinhal inclui injeções intracavernosas, dispositivos a vácuo e implantes penianos (6). Há evidências recentes de que o sildenafil seja eficaz para o tratamento de homens com disfunção erétil secundária à lesão da medula espinhal. Por meio da inibição seletiva da fosfodiesterase tipo 5, o sildenafil age diretamente sobre o músculo liso do corpo cavernoso facilitando a ereção peniana durante a estimulação sexual. Assim, o sildenafil tem o potencial de melhorar as ereções reflexas e psicogênicas em homens com lesão da medula espinhal. Em um recente artigo de revisão, Derry et al. mostraram que até 94% dos homens com lesões da medula espinhal relatou melhora de função sexual após tratamento com sildenafil. Ademais, estes autores constataram que o sildenafil foi significativamente mais eficaz que o placebo nesta população de pacientes (7). Um estudo randomizado realizado no Brasil e no México confirmou a superioridade de sildenafil em relação ao placebo em homens com disfunção erétil por várias causas, mas não incluiu nenhum paciente com lesão de medula espinhal (8). OBJETIVO Avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do sildenafil para o tratamento de homens brasileiros com disfunção erétil causada por lesão traumática da medula espinhal. MÉTODOS Critérios de inclusão e exclusão O estudo foi conduzido em oito centros de pesquisa clínica no Brasil. Os pacientes convidados a participar eram homens com 18 anos de idade ou mais, com um histórico de lesão traumática da medula espinhal, disfunção erétil segundo os critérios do National Institutes of Health (NIH) (9) e que estivessem em um relacionamento heterossexual estável nos seis meses anteriores à inclusão. Os critérios de exclusão foram 1. uso de outros tratamentos para disfunção erétil ou tratamento simultâneo com nitratos; 2. presença de deformidades genitais ou outros transtornos sexuais que impedissem a relação sexual; 3. comorbidades como diabetes mellitus, hipertensão maligna, níveis de pressão arterial (PA) sistólica > 170 mmhg, níveis de PA diastólica > 110 mmhg, hipotensão < 80 x 50 mmhg, doença cardiovascular significativa, abuso de álcool ou de drogas, ou outros distúrbios importantes, como retinite pigmentosa ou retinopatia degenerativa; e 4. incapacidade para preencher o registro de eventos de maneira adequada. O protocolo foi aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa de todos os centros participantes. Todos os pacientes incluídos no estudo assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. O estudo foi conduzido de acordo com as Diretrizes de Boa Prática Clínica e seguiu os princípios éticos da Declaração de Helsinque. Desenho do estudo Os pacientes candidatos a participar do estudo foram inicialmente avaliados duas semanas antes da inclusão. Nesta primeira consulta, foram instruídos a evitar o uso de qualquer tratamento para disfunção erétil durante as duas semanas seguintes e foram colhidas informações sobre sua função sexual. A função neurológica dos pacientes foi avaliada segundo a avaliação padronizada de deficits neurológicos da American Spinal Injury Association (ASIA), que se baseia em escores motores e sensoriais (10). Os pacientes elegíveis foram incluídos na segunda consulta e foram acompanhados por seis semanas. Durante este período, uma terceira consulta foi feita duas semanas após a inclusão, e a quarta consulta (final) foi agendada para a sexta semana. Os sinais vitais foram registrados em cada consulta. Os pacientes foram instruídos a tomar o sildenafil uma hora antes da relação sexual pretendida, apenas uma vez ao dia. Com base em estudos anteriores, a dose inicial de sildenafil foi 50 mg. Cada paciente recebeu um diário projetado especialmente para o estudo no qual deveriam registrar a data e a dose da medicação tomada, a presença de estimulação sexual e se a relação sexual foi bem sucedida. Os pacientes também foram instruídos a registrar quaisquer sintomas durante o estudo e também a notificarem prontamente a ocorrência de

3 70 Cairoli CED, Wroclawski ER, Schaal CH, Coutinho FRNA, Alexandrino AP, Chaves OHT qualquer evento adverso sério. Uma avaliação inicial de resposta ao tratamento e de toxicidade foi feita durante a terceira consulta. Segundo esta avaliação, a dose de sildenafil poderia ser aumentada para 100 mg ou reduzida para 25 mg. A dose determinada para um paciente individual na terceira consulta tinha de permanecer inalterada até o final do estudo. A avaliação final da eficácia do tratamento foi realizada na quarta consulta. Avaliação de resultados A análise de eficácia foi feita segundo o princípio intenção-de-tratar (ITT). A amostra ITT foi composta por todos os pacientes que tomaram pelo menos uma dose de sildenafil e fizeram pelo menos uma avaliação de eficácia depois de duas ou seis semanas de tratamento. A avaliação primária da eficácia do tratamento foi feita usando as respostas às perguntas 3 (capacidade de penetração) e 4 (freqüência de manutenção da ereção) do International Index of Erectile Function (IIEF) com 15 perguntas. Este é um questionário multidimensional, validado e auto-administrado usado para a avaliação clínica da disfunção erétil e resultados do tratamento em estudos clínicos (11). As respostas a estas duas perguntas quanto à capacidade de atingir e manter uma ereção suficiente para a relação sexual conforme descrição na definição de disfunção erétil foram pontuadas por uma escala de 1 (quase nunca ou nunca) a 5 (quase sempre ou sempre). O escore 0 (zero) correspondia a nenhuma tentativa de relação sexual. Realizaram-se análises secundárias de eficácia também levando em consideração as alterações dos escores para as perguntas do IIEF diferentes das de número 3 e 4, os escores combinados para os domínios de IIEF, a proporção de tentativas bem sucedidas de relação sexual, a avaliação feita pelo paciente da eficácia global e da qualidade de vida relacionada ao sexo, e a satisfação do paciente e de sua parceira com o tratamento. As perguntas do IIEF estão agrupadas em cinco domínios: função erétil (questões 1 a 5, e 15), função orgásmica (questões 9 e 10), desejo sexual (questões 11 e 12), satisfação com a relação sexual (questões 6, 7 e 8), e satisfação geral (questões 13 e 14) (11). Os escores para cada domínio foram computados pela soma dos escores de cada questão individual em cada domínio. Os pacientes tiveram de responder uma questão sobre eficácia global ( o tratamento melhorou suas ereções? ) para a qual podia ser dada uma resposta sim ou não. A eficácia também foi avaliada por meio de um Questionário de Qualidade de Vida e Função Erétil, projetado especificamente para o estudo e composto por 40 itens que descrevem os diversos aspectos de qualidade de vida e função erétil. O questionário foi desenvolvido em português (Apêndice). A resposta para cada item podia ser pontuada segundo uma escala de seis pontos, que variava de 0 a 5. O escore de qualidade de vida e função erétil foi obtido pela soma de todas as respostas, dividida por 200 e multiplicada por 100. Assim, o escore podia variar de 0 a 100%, e os valores maiores indicavam uma melhor qualidade de vida e função erétil. Além do Questionário de Qualidade de Vida e Função Erétil, os pacientes responderam uma pergunta geral sobre a qualidade da ereção: se tivesse de permanecer o resto da vida com a mesma qualidade de ereção que tem agora, como se sentiria?. As respostas variavam de 1 (muito insatisfeito) a 5 (muito satisfeito). Esta variável foi analisada apenas descritivamente por meio da proporção de pacientes que melhoraram sua resposta após o tratamento com sildenafil. As parceiras sexuais dos pacientes foram convidadas a preencher um questionário sobre satisfação sexual. Este questionário, em português, foi desenvolvido especificamente para o estudo e continha cinco questões, com cinco respostas possíveis para cada uma. Para cada questão, as respostas foram ordenadas de forma semiquantitativa e procuravam quantificar a percepção de cada mulher sobre o tratamento de seu companheiro, incluindo sua própria satisfação com o tratamento, o impacto que tinha sobre sua vida sexual, e a percepção que tinha da disposição de seu parceiro em continuar tal tratamento. Os pacientes não foram informados sobre as respostas fornecidas pelas suas parceiras. Análises estatísticas O tamanho de amostra pretendido para o estudo era de cem pacientes, com base em uma taxa de desistência de 20%. A inclusão de 80 pacientes forneceria um poder de 80% para detectar um aumento médio de 0,65 nos escores para as questões 3 e 4 do IIEF, com um erro tipo I de 5%. As comparações entre os valores iniciais e finais para cada um dos 15 itens individuais no IIEF foram feitas usando o teste de Wilcoxon (rank sum test). A correlação entre a eficácia do tratamento, indicada pela alteração induzida pelo tratamento nos escores para cada questão do IIEF, e o tempo a partir a lesão da medula espinhal e a função neurológica basal do paciente foi explorada por meio do coeficiente de correlação de Pearson. A proporção de tentativas bem sucedidas de relação sexual, calculada com dados do registro de eventos, foi comparada entre a terceira e quarta consulta, usando um modelo de equações de estimativas generalizadas com uma estrutura de correlação uniforme. Para as comparações múltiplas, foram usadas as estatísticas de Wald. A proporção de pacientes que indicaram melhora das ereções após o tratamento foi calculada juntamente com um intervalo de confiança (IC) de 95%. As comparações entre os escores médios iniciais e finais no Questionário de Qualidade de Vida e Função Erétil foram feitas

4 Segurança e eficácia da sildenafila em pacientes com disfunção erétil secundária à lesão espinhal 71 usando o teste t pareado de Student. As respostas das parceiras foram comparadas com as dos pacientes em relação à pergunta de eficácia global por meio de tabelas de contingência, que mostram a proporção de casos em que houve concordância entre as respostas dadas por cada casal com os dados disponíveis para análise. Todas as análises estatísticas foram feitas com o programa do pacote SAS (Statistical Analysis System, Cary, NC) e valores bicaudais de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. RESULTADOS Características dos pacientes Dos 109 pacientes triados, 94 tomaram pelo menos uma dose de sildenafil e foram incluídos na análise de segurança. As características demográficas destes pacientes são mostradas na Tabela 1. A idade mediana dos pacientes era 33 anos (variação de 19 a 69 anos), e 60% deles não eram fumantes. A mediana do tempo entre a lesão da medula espinhal e a inclusão no estudo foi de três anos (variação de 0,3 a 27 anos). A Tabela 1 também mostra os escores ASIA para a função neurológica dos pacientes abaixo do local da lesão espinhal. Aproximadamente dois terços dos pacientes apresentavam perda total de função sensitiva e motora abaixo do nível da lesão. Nos seis meses que precederam a inclusão no estudo, 21% dos pacientes haviam utilizado alguma forma de tratamento para disfunção erétil. Dez pacientes que tomaram o sildenafil antes do estudo não haviam usado a droga nos 14 dias antes da inclusão. Tabela 1. Características dos pacientes no início do estudo Variável n (%) Intervalo (mediana) Idade, anos 19 a 69 (33) Tabagista Atualmente ou no passado 38 (40) Nunca foi 56 (60) Tempo a partir da lesão da medula espinhal, anos 0,3 a 27 (3) Nível da lesão da medula espinhal Função neurológica ASIA * Sem função sensorial ou função motora 64 (68) Sem função motora 8 (9) Sem função sensorial, força muscular < 3 7 (7) Sem função sensorial, força muscular 3 15 (16) Tratamento para disfunção erétil nos últimos seis meses Nenhum 74 (78) Sildenafil 10 (11) Injeção intracavernosa com drogas vasoativas 10 (11) * ASIA, American Spinal Injury Association (10) Análise de eficácia Ao final do tratamento, 49 dos 94 pacientes (52%) tinham tomado a dose de 50 mg de sildenafil, 43 (46%) a dose de 100 mg, e dois (2%) tomaram 25 mg. Três dos 94 pa- cientes que tomaram pelo menos uma dose de sildenafil não possuíam dados para análise. Assim, a população foi composta por 91 pacientes, cujas respostas ao tratamento são mostradas na Tabela 2. As diferenças entre os escores para as questões 3 e 4 do IIEF, antes e depois do tratamento, foram de 1,93 e 2,22, respectivamente (p < 0,001 para ambas comparações). Além disso, houve melhoras significativas em todos os cinco domínios de IIEF (função erétil, satisfação com a relação sexual, função orgásmica, desejo sexual e satisfação geral com p < 0,001 para todos os cinco domínios). Não houve nenhuma correlação entre os escores de IIEF e o tempo a partir da lesão da medula espinhal ou escores ASIA (dados não exibidos). Tabela 2. Escores de pacientes no Índice Internacional de Função Erétil (IIEF), n = 91. As linhas sombreadas indicam análise primária de eficácia Domínios e perguntas do IIEF Média ± dp dos escores antes do tratamento Média ± dp dos escores após tratamento Média ± dp diferença entre os escores Valor de p Domínio de função 13,36 ± 6,02 24,57 ± 6,39 11,21 ± 7,78 < 0,001 erétil 1: Freqüência das 2,82 ± 1,64 4,27 ± 1,34 1,45 ± 1,99 < 0,001 ereções 2: Manutenção da 2,11 ± 1,39 4,20 ± 1,32 2,09 ± 1,79 < 0,001 ereção 3: Capacidade de 2,44 ± 1,49 4,37 ± 1,16 1,93 ± 1,82 < 0,001 penetração 4: Freqüência de 1,78 ± 1,16 4,00 ± 1,30 2,22 ± 1,60 < 0,001 manutenção 5: Capacidade de 1,98 ± 1,14 4,04 ± 1,30 2,07 ± 1,49 < 0,001 manutenção 15: Segurança com a 2,23 ± 1,13 3,68 ± 1,13 1,45 ± 1,44 < 0,001 ereção Domínio de satisfação 7,02 ± 2,95 12,35 ± 2,43 5,33 ± 2,98 < 0,001 com a relação sexual 6: Freqüência das 2,91 ± 1,40 4,44 ± 1,10 1,53 ± 1,48 < 0,001 relações sexuais 7: Satisfação com as 2,01 ± 1,32 4,10 ± 1,23 2,09 ± 1,56 < 0,001 relações sexuais 8: Prazer com a 2,10 ± 1,17 3,81 ± 1,02 1,71 ± 1,24 < 0,001 relação sexual Domínio de função 3,11 ± 2,14 4,36 ± 2,68 1,25 ± 2,68 < 0,001 orgásmica 9: Freqüência de 1,41 ± 1,14 2,04 ± 1,49 0,64 ± 1,38 < 0,001 ejaculação 10: Freqüência de 1,70 ± 1,29 2,32 ± 1,47 0,62 ± 1,66 0,001 orgasmo Domínio de desejo 7,71 ± 1,87 8,34 ± 1,47 0,63 ± 1,64 0,001 sexual 11: Freqüência de 4,03 ± 1,02 4,32 ± 0,88 0,29 ± 1,01 0,007 desejo 12: Intensidade do 3,68 ± 1,04 4,02 ± 0,79 0,34 ± 0,91 0,001 desejo Domínio de 4,73 ± 1,90 7,88 ± 2,17 3,15 ± 2.56 < 0,001 satisfação geral 13: Satisfação geral 2,15 ± 1,01 3,85 ± 1,05 1,69 ± 1,26 < 0,001 14: Satisfação com as relações sexuais 2,57 ± 1,12 4,03 ± 1,22 1,46 ± 1,54 < 0,001 dp = desvio padrão

5 72 Cairoli CED, Wroclawski ER, Schaal CH, Coutinho FRNA, Alexandrino AP, Chaves OHT A avaliação de eficácia global mostrou que 89% (IC95% 82% a 95%) dos 91 pacientes na população ITT relataram melhora nas ereções após o tratamento com sildenafil. A proporção de relações sexuais bem sucedidas aumentou de 6% (IC95% 10% a 3%) nas duas semanas antes da inclusão para 57% (IC95% 48% a 65%) durante as duas primeiras semanas de tratamento, e 74% (IC 95% 66% a 81%) entre a segunda e terceira semanas de tratamento (p < 0,001). A análise das respostas do Questionário de Qualidade de Vida e Função Erétil também mostrou uma significativa diferença após o tratamento com sildenafil: os escores médios (± desvio padrão) aumentaram de 60% (± 14%) na inclusão para 74% (± 13%) ao final do estudo (p < 0,001). Quando perguntados sobre qual seria o grau de satisfação se fossem continuar com a mesma qualidade de ereção que tinham à época da inclusão, (79%) responderam negativamente (muito insatisfeitos ou um pouco insatisfeitos). Em contraste, 69% dos pacientes responderam positivamente à mesma pergunta feita ao final do estudo (um pouco satisfeitos ou muito satisfeitos). Levando em consideração a resposta de cada paciente na fase da inclusão, 71% dos pacientes relataram uma melhora na sua satisfação com a qualidade atual das ereções. Quando perguntados sobre o grau de satisfação com o tratamento de seu parceiro, 90% (IC95% 82% a 99%) das 42 mulheres responderam que estavam moderadamente ou muito satisfeitas. A tabulação cruzada das respostas de satisfação dos pacientes (medida pela avaliação de eficácia global) e satisfação das mulheres (medida por suas respostas a cada uma das cinco questões) forneceu dados referentes a 42 casais. Como mostra a Tabela 3, a maioria dos 42 casais deu respostas que estavam em concordância com respeito à satisfação com o tratamento com sildenafil. Análise de segurança Não houve nenhuma alteração significativa nos sinais vitais dos pacientes tratados com sildenafil. A PA sistólica média dos pacientes na inclusão e ao final do estudo foi 115,9 mmhg (± 10,8 mmhg) e 116,1 mmhg (± 13,6 mmhg), respectivamente (p = 0,752). Os valores médios correspondentes para a PA diastólica foram 76,0 mmhg (± 8,1 mmhg) e 75,6 mmhg (± 8,7 mmhg), respectivamente (p = 0,302). Do mesmo modo, não houve nenhuma alteração significativa na média de freqüência cardíaca dos pacientes (77,8 ± 11,6 na inclusão e 78,0 ± 9,8 ao final do estudo, p = 0,514). Trinta e oito (40%) dos 94 pacientes que tomaram pelo menos uma dose de sildenafil apresentaram pelo menos um tipo de evento adverso a maioria de intensidade leve. Os eventos adversos mais comuns foram cefaléia (16% de todos os pacientes incluídos), rubor (11%) e congestão nasal (10%), conforme a Tabela 4. Tabela 3. Comparação entre satisfação dos pacientes e satisfação das parceiras com o tratamento (n = 42 casais). As colunas sombreadas indicam desacordo entre as respostas do casal Questionário sobre satisfação da parceira sexual 1. Qual é seu grau de satisfação com o tratamento de seu parceiro? 2. Nas últimas 4 semanas, quanto o tratamento atendeu a suas expectativas? 3. Nas últimas 4 semanas, quanto o tratamento afetou sua sensação de se sentir sexualmente desejada? 4. Nas últimas 4 semanas, quão satisfeita esteve com a melhora da capacidade de seu parceiro para atingir uma ereção? 5. Como pensa que seu parceiro se sente em relação à continuação deste tratamento? Avaliação dos pacientes sobre eficácia global Paciente não Paciente satisfeito satisfeito Parceira satisfeita Parceira não satisfeita Parceira satisfeita Parceira não satisfeita n % n % n % n % Tabela 4. Eventos adversos que ocorreram em 2% dos pacientes durante o estudo (n = 94) Eventos Número (%) de pacientes com evento adverso* Total Intensidade Leve Moderada Grave Cefaléia 15 (16) Rubor facial 10 (11) Congestão nasal 9 (10) Infecção do trato urinário 4 (4) Diarréia 3 (3) Náusea 2 (2) *Cada paciente pode ter tido mais de um evento adverso Seis eventos adversos definidos pelo protocolo como sérios foram observados em três pacientes: dois casos de infecção do trato urinário e um caso cada de hidronefrose, cálculos renais, abscesso perianal e úlcera de decúbito. Nenhum destes eventos sérios foi considerado relacionado ao tratamento com o sildenafil. Nenhum paciente teve de ser retirado do estudo em função de eventos adversos. DISCUSSÃO Os pacientes com deficiência física freqüentemente apresentam várias limitações em sua capacidade de função social. Em muitos casos, no longo prazo, a frustração com tais limitações leva a uma baixa auto-estima e sofrimento psicológico intenso (12). Lesões traumáticas

6 Segurança e eficácia da sildenafila em pacientes com disfunção erétil secundária à lesão espinhal 73 Tabela 5. Estudos clínicos de sildenafil para disfunção erétil secundária à lesão da medula espinhal Autor (ano) Pacientes tratados com sildenafil Pacientes tratados com placebo Dose inicial (mg) e esquema Avaliação da eficácia global (%) Diferença na questão 3 do IIEF Diferença na questão 4 do IIEF Derry (1998) , fixa 75 NS NS Giuliano (1999) , flexível 80 < 0,0001 < 0,0001 Green (2000) 40-50, flexível 90 NR NR Schmid (2000) 41-50, flexível 93 < 0,005 < 0,005 Sánches Ramos (2001) , flexível 88 < 0,0001 < 0,0001 Gans (2001) 17-25, flexível 94 < 0,005 < 0,005 Estudo atual 91-50, flexível 89 < 0,001 < 0,001 IIEF = International Index of Erectile Function; NS = não significativo; NR = não relatado da medula espinhal, com freqüência, afetam indivíduos jovens e previamente ativos, para quem as funções sexuais e reprodutivas são de extrema importância. O tratamento da disfunção erétil poderá contribuir para a melhoria de qualidade de vida desses pacientes. A ereção peniana é um fenômeno neurovascular complexo, que depende do sistema nervoso central e do periférico, além de vários transmissores que controlam o equilíbrio entre a contração e relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos. Ademais, os estímulos visuais, olfatórios e imaginários representam componentes psicogênicos da ereção peniana. Ao contrário do que ocorre em homens mais idosos, nos jovens com lesão da medula espinhal, a anatomia peniana, o desejo sexual, o sistema arterial vascular e venooclusivo estão intactos. O reflexo espinhal para a ereção situa-se no nível de S2-S4. Os pacientes com lesões da medula torácica poderão apresentar ereções reflexas iniciadas por estimulação peniana ou por mecanismos psicogênicos. Por outro lado, alguns pacientes com lesões parciais ou completas das fibras nervosas do arco reflexo podem apresentar ereções causadas por mecanismos psicogênicos. Embora a tumescência peniana possa ocorrer em pacientes com lesão da medula espinhal, a rigidez e duração de tais ereções podem ser insuficientes para permitir uma relação sexual adequada (13). Até a década de 1990, as principais opções para o tratamento de pacientes com disfunção erétil secundária à lesão da medula espinhal eram injeções intracavernosas, dispositivos de vácuo e implantes penianos. Os dispositivos de vácuo eram raramente usados, e os implantes penianos eram geralmente evitados por causa do maior risco de complicações em pacientes com alterações sensoriais na região genital. Estas alterações sensoriais e a necessidade de baixas doses de medicamentos vasoativos tornaram as injeções intracavernosas o tratamento mais comum para disfunção erétil neste contexto (13). O principal inconveniente das injeções intracavernosas é sua natureza invasiva e o risco de priapismo e fibrose dos corpos cavernosos com o uso contínuo (6,13-14). A descoberta do citrato de sildenafil resultou do maior conhecimento da fisiologia da ereção peniana. O sildenafil tem eficácia comprovada no tratamento da disfunção erétil (15). Uma metanálise de dez estudos randomizados que comparavam o sildenafil ao placebo confirmou a eficácia e a segurança do sildenafil para o tratamento da disfunção erétil por uma variedade de doenças orgânicas e psicogênicas (16). Derry et al. identificaram seis estudos clínicos sobre sildenafil em pacientes com lesão da medula espinhal (7,17-24). Dois estudos eram duplocego, controlados por placebo e randomizados (17,19) ; um dos estudos foi conduzido por Derry et al. (17). Os principais aspectos dos seis estudos e os achados do presente estudo são mostrados na Tabela 5. No primeiro estudo randomizado, o tratamento com sildenafil levou a uma diferença significativa na avaliação da eficácia global (17). Todavia, não houve nenhuma diferença significativa nos escores de IIEF de pacientes tratados com sildenafil ou com o placebo. É possível que estes resultados possam ser explicados pelo tamanho relativamente pequeno da amostra (n = 27), o que confere um poder insuficiente para a detecção de diferenças mais sutis, e pelo uso de uma dose fixa de sildenafil (50 mg). Em outros estudos em que se utilizou uma dose flexível, 60 a 80% dos pacientes necessitaram de 100 mg de sildenafil para obter a resposta ótima. Um terceiro fator que pode ter contribuído para os resultados relatados por Derry et al. é a curta duração do tratamento neste estudo (quatro semanas). O maior estudo randomizado até hoje foi realizado na Austrália, Bélgica, França, Alemanha, Noruega, Suécia e Reino Unido, e foi descrito por Giuliano et al. (19). Nesse estudo, 178 pacientes com disfunção erétil secundária à lesão traumática da medula espinhal foram randomizados para um tratamento inicial com o sildenafil ou o placebo por seis semanas. Após um período de washout de duas semanas, os tratamentos dos pacientes foram trocados por mais seis semanas, sempre de maneira duplo-cega. Ao final do estudo, 80% dos homens relataram que o uso do sildenafil melhorou as relações sexuais em comparação com 10% dos pacientes que referiram melhora com o placebo. Ademais, os escores de IIEF nas questões relativas à obtenção e manutenção das ereções, e a satisfação com a relação sexual também favoreceram o sildenafil em relação ao placebo. Os autores concluíram que o sildenafil é eficaz e bem tolerado no tratamento de homens com disfunção eré-

7 74 Cairoli CED, Wroclawski ER, Schaal CH, Coutinho FRNA, Alexandrino AP, Chaves OHT til causada por lesão da medula espinhal. A análise da qualidade de vida mostrou que o sildenafil produziu melhora significativa nas questões do IIEF relativas à satisfação geral com a vida sexual, relação sexual com a parceira e preocupações com problemas de ereção, além de outros domínios de qualidade de vida, como saúde mental, bem-estar, depressão e ansiedade (20). Outras séries relatadas na literatura basicamente confirmam a eficácia do sildenafil em homens com lesões da medula espinhal (21-24). Nesses estudos, até 94% dos pacientes apresentaram melhora de sua função sexual. A eficácia do tratamento foi caracteristicamente melhor dentre os pacientes com lesões motoras incompletas. Em nosso estudo, nenhuma correlação foi identificada entre a eficácia do sildenafil e o estudo ASIA ou o tempo desde a lesão, confirmando os achados de Sánchez Ramos et al. (23). Em todos os estudos relatados até hoje, o sildenafil foi muito bem tolerado, e a descontinuação do tratamento raramente ocorreu por eventos adversos ou falta de eficácia. CONCLUSÕES Os principais resultados do presente estudo estão em concordância com relatos anteriores. Confirmou-se o achado de que o sildenafil produz melhora significativa na função erétil de pacientes com lesões de medula espinhal. Além disso, nossos dados demonstram a eficácia de sildenafil para o tratamento de pacientes brasileiros. Outros achados interessantes de nosso estudo são: alta taxa de ereções melhores após o tratamento (89%), alta proporção de relações sexuais bem sucedidas ao final do tratamento (74%), melhora da qualidade de vida relacionada ao sexo (indicada pelo Questionário de Qualidade de Vida e Função Erétil), e satisfação dos pacientes e suas parceiras com o tratamento. Em nosso estudo, a maioria dos pacientes que atingiram ereções satisfatórias necessitou de uma dose de sildenafil de 50 mg, um achado que está em concordância com o que foi descrito por outros autores (22). Concluindo, o sildenafil é eficaz e seguro para o tratamento de homens com disfunção erétil causada por lesões da medula espinhal e deve ser considerado um dos tratamentos de escolha para estes pacientes. REFERÊNCIAS National Spinal Cord Injury Statistical Center. Spinal cord injury: facts and figures at a glance [Internet]. Birmingham; University of Alabama; c [cited 2004 Mar 21]. Available from: show.asp?durki=21446 Solino JL, Melo MFFV, Silva DHA, Elias N. Traumatismos da coluna vertebral. Avaliação de etiologia, incidência e freqüência. Rev Bras Ortop. 1990;25(8): Cunha FM, Menezes CM, Guimarães EP. Lesões traumáticas da coluna torácica e lombar Rev Bras Ortop. 2000;35(1/2): Smith EM, Bodner DR. Sexual dysfunction after spinal cord injury. Urol Clin North Am. 1993;20(3): Rice D, MacKenzie E. Cost of injury in the USA: a report to Congress. San Francisco, CA, Institute for Health and Aging. University of California; and Injury Prevention Center. California: The Johns Hopkins University, Lisenmeyer TA. Evaluation and treatment of erectile dysfunction following spinal cord injury: a review. J Am Paraplegia Soc. 1991;14(2): Derry F, Hulting C, Seftel AD, Sipskin ML. Efficacy and safety of sildenafil citrate (Viagra) in men with erectile dysfunction and spinal cord injury: a review. Urology. 2002;60(Suppl 2B): Glina S, Bertero E, Claro JA, Damião R, Faria G, Fregonesi A, et al. Efficacy and safety of sildenafil citrate for the treatment of erectile dysfunction in Latin America. Braz J Urol. 2001;27(2): NIH Consensus Conference. Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA. 1993;270(1): Ditunno JF Jr, Young W, Donovan WH, Creasey G. The international standards booklet for neurological and functional classification of spinal cord injury. American Spinal Injury Association. Paraplegia. 1994;32(2): Rosen RC, Riley A, Wagner C, Osterloh IH, Kirkpatrick J, Mishra A. The international index of erectile function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology. 1997;49(6): Girolano PP, Reis JMSM. Tratamento da disfunção sexual do deficiente físico. In: Glina S, Puech-Leão P, Reis JMSM, Pagani E, editores. Disfunção sexual masculina. São Paulo: Instituto H. Ellis; p Watanabe T, Chancellor MB, Rivas DA, Hirsch IH, Bennett CJ, Finocchiaro MV, et al. Epidemiology of current treatment for sexual dysfunction in spinal cord injury centers. J Spinal Cord Med. 1996;19(3): Bodner DR, Leffer B, Frost F. The role of intracavernous injection of vasoactive medication for the restoration of erection in spinal cord injury males: a three-year follow-up. Paraplegia. 1992;30(2): Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers WD, Wicker PA. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group. N Engl J Med. 1998;338(20): Moore RA, Edwards JE, McQuay HJ. Sildenafil (Viagra) for male erectile dysfunction: a meta-analysis of clinical trial reports. BMC Urol. 2002;2(1): Derry FA, Dinsmore WW, Fraser M, Gardner BP, Glass CA, Maytom MC, et al. Efficacy and safety of oral sildenafil (Viagra) in men with erectile dysfunction caused by spinal cord injury. Neurology. 1998;51(6): Maytom MC, Derry FA, Dinsmore WW, Glass CA, Smith MD, Orr M, et al. A two-part pilot study of sildenafil (VIAGRA) in men with erectile dysfunction caused by spinal cord injury. Spinal Cord. 1999;37(6): Giuliano F, Hultling C, El Masry WS, Smith MD, Osterloh IH, Orr M, et al. Randomized trial of sildenafil for the treatment of erectile dysfunction in spinal cord injury. Sildenafil Study Group. Ann Neurol. 1999;46(1): Hultling C, Giuliano F, Quirk F, Peña B, Mishra A, Smith MD. Quality of life in patients with spinal cord injury receiving Viagra (sildenafil citrate) for treatment of erectile dysfunction. Spinal Cord. 2000;38(6): Green BG, Martin S. Clinical assessment of sildenafil in the treatment of neurogenic male sexual dysfunction: after the hype. NeuroRehabilitation. 2000;15(2): Schmid DM, Schurch B, Hauri D. Sildenafil in the treatment of neurogenic sexual dysfunction in spinal cord injured male patients. Eur Urol. 2000;38(2): Sánchez Ramos A, Vidal J, Jáuregui ML, Barrera M, Recio C, Giner M, et al. Efficacy, safety and predictive factors of therapeutic success with sildenafil for erectile dysfunction in patients with different spinal cord injuries. Spinal Cord. 2001;39(12): Gans WH, Zaslau S, Wheeler S, Galea G, Vapnek JM. Efficacy and safety of oral sildenafil in men with erectile dysfunction and spinal cord injury. J Spinal Cord Med. 2001;24(1):35-40.

8 Segurança e eficácia da sildenafila em pacientes com disfunção erétil secundária à lesão espinhal 75 Apêndice. Questionário sobre qualidade de vida e disfunção erétil QUESTIONÁRIO DE QUALIDADE DE VIDA E DISFUNÇÃO ERÉTIL Por favor, ao responder as questões a seguir pense em como você se sentiu nas últimas quatro semanas. Marque apenas uma resposta para cada questão. Sempre A maior parte do Metade do Algum tempo Pouco tempo Nunca Pergunta tempo tempo NAS ÚLTIMAS QUATRO SEMANAS (1) (2) (3) (4) (5) (6) 1. Eu me senti satisfeito com a minha vida 2. Eu consegui falar com minha companheira sobre assuntos que me preocupavam 3. Meu relacionamento com minha companheira foi tenso 4. Eu me senti apaixonado pela minha companheira 5. Eu tive um bom relacionamento com minha companheira 6. Eu consegui falar com minha companheira sobre qualquer assunto 7. Eu estive satisfeito com nosso relacionamento em geral 8. Minha companheira esteve satisfeita com nosso relacionamento em geral 9. Eu estive feliz com nosso relacionamento 10. Minha companheira esteve feliz com nosso relacionamento 11. Eu tive um bom relacionamento com minha companheira 12. Eu senti que meu relacionamento com minha companheira foi muito intenso 13. Eu senti que meu relacionamento com minha companheira foi tudo aquilo que eu gostaria que ele fosse 14. Eu me senti confiante com minha performance sexual 15. Eu me senti confiante que durante o sexo minha ereção duraria o suficiente 16. Eu me senti tranqüilo em iniciar o relacionamento sexual com minha companheira 17. Eu iniciei o relacionamento sexual 18. Eu arrumei uma desculpa se minha companheira iniciou a relação 19. Eu estive satisfeito com nossas relações sexuais 20. Minha companheira esteve satisfeita com nossas relações sexuais 21. Eu me senti irritado em ter de fazer planos para ter sexo 22. Eu me senti culpado porque a relação sexual não tem sido tão boa como costumava ser 23. Eu me senti chateado porque a relação sexual não tem sido tão boa como costumava ser 24. Eu estive satisfeito com meu desempenho sexual 25. Eu senti que a diminuição na qualidade de nossas relações sexuais foi minha culpa 26. Eu estive preocupado com a qualidade de nossas relações sexuais 27. Eu senti que minha companheira esteve preocupada com a qualidade de nossas relações sexuais 28. Minha companheira esteve feliz com a qualidade de nossas relações sexuais 29. Eu senti que não estive bem de alguma maneira 30. Eu me senti ansioso 31. Em geral eu me senti confiante 32. Eu estive irritado em casa 33. Eu perdi a paciência com outras pessoas 34. Eu estive preocupado com o sustento de minha família 35. Pequenas coisas me irritaram 36. Eu fiquei deprimido ao pensar que as coisas continuariam iguais pelo resto de minha vida 37. Eu me senti excluído mesmo entre meus amigos 38. Eu estive satisfeito com minha saúde em geral 39. Eu me preocupei com minha saúde 40. Eu tive dificuldades em dormir Fonte: Traduzido de: Rosen RC, Riley A, Wagner C, Osterloh IH, Kirkpatrick J, Mishra A. The international index of erectile function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology. 1997;49(6):