Pós e Granulados FCF/USP

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1 Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 2016 Pós e Grânulos Formas Sólidas (Pós, Grânulos, Cápsulas e Comprimidos) Formas Semi-Sólidas (pomadas, pastas, supositórios e óvulos) Formas Líquidas (soluções, suspensões) Compostos por um ou mais princípios ativos adicionados OU NÃO de adjuvantes, pulverizados e misturados homogeneamente (pós simples ou compostos) Pós de Uso externo Pós de Uso interno pós para reconstituição; produção de outras FFS. Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 1

2 Partículas de pó - aglomeradas Podem conter uma ou mais substâncias ativas com ou sem substâncias adjuvantes Os grânulos podem consistir, eles próprios, uma forma farmacêutica, ou, mais frequentemente, serem usados como intermediários na preparação de cápsulas ou comprimidos. A forma geométrica não é bem definida (bastonete, parafuso, esfera). Tamanho varia de 0,2 a 4,0 mm (Prista et al., 2003; Parikh, 1997; Aulton, 2005). Grânulos na forma esférica obtidos por granulação úmida; Tamanho de 0,5 mm a 1,5 mm. Podem conter mais do que 90% do fármaco; Obtidos por técnicas específicas de granulação extrusão, esferonização, revestimento de núcleos inertes, dentre outras técnicas. Equipamentos específicos, como extrusores, esferonizadores, leito fluidizado, spray drying, entre outras. Tais equipamentos e técnicas favorecem a obtenção de grânulos extremamente esféricos e com tamanho de partícula bastante uniforme (favorece enchimento de cápsulas; obtenção de comprimidos e processos de revestimento) VANTAGENS: Obtenção de outras formas farmacêuticas; MAIOR - Dissolução e Absorção em relação às FFS (comprimidos e cápsulas) Maior estabilidade em relação às FFL; Administração - grandes doses de um determinado fármaco. DESVANTAGENS: Inconveniências na administração (na forma de pós/granulados) deve ser feita na forma de FFS ou pós/grânulos para reconstituição; Estabilidade (higroscópico); Dificuldades para mascarar sabor (pós para reconstituição) Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 2

3 Pós - 10 mm e menores que um mícron (coloidal); micropós (< 10 m); Grânulos - 0,2 a 4,0 mm Peletes - 0,5 mm a 1,5 mm Como avaliar o tamanho das partículas de pós e granulados???? AVALIA-SE A FREQUÊNCIA DAS PARTÍCULAS EM FUNÇÃO DE SEU TAMANHO Outros métodos: Microscopia; Método por sedimentação; Dispersão ou espalhamento de luz; Laser holográfico. Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 3

4 Tamisação - Padronização do tamanho das partículas, ou Classificação dos pós; Tamanho de Partícula influencia: 1. Taxa de dissolução. 2. Uniformidade da mistura de pós: pós com tamanho de partículas diferentes tendem a segregação. 3. Uniformidade na distribuição do fármaco densidade (sachês, comprimidos e cápsulas). 4. Proporciona boas propriedades de fluxo 5. Penetração partículas no sistema respiratório (partículas > 2µm conseguem alcançar os alvéolos). 6. Aspereza e irritabilidade de pomadas e preparações oftálmicas (quanto maior o tamanho das partículas maior a aspereza e a irritabilidade). Tenuidade dos pós uso tópico ( 50 a 100 um). 7. Suspensibilidade densidade Partículas esféricas melhores propriedades de fluxo. Foto do Livro: Developing solid oral dosage forms (Qiu, Chen, Zhang, Liu, Porter) Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 4

5 Porosidade solubilidade, estabilidade e compressibilidade Quanto maior a porosidade e imperfeições na superfície, maior o contato com outras partículas maior o atrito e menor o fluxo. Forças de adesão e coesão presença de cargas, por exemplo levam a coesão Partículas de pó muito pequenas surgimento de cargas eletrostáticas superficiais (pós - menores que 100 micra); Propriedades dos Pós e Granulados Partícula: Tamanho (densidade) Forma Características de superfície (forças de adesão e coesão) Geometria de Empacotamento Propriedades de Fluxo dos pós Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 5

6 A altura e o diâmetro do cone formado pelo pó ou granulado são medidos e o ângulo de repouso é calculado a partir da equação: tg α = h/r h altura do cone r raio do cone Quanto maior o ângulo de repouso, pior é a capacidade de fluxo do pó Pós com α < 30 : bom fluxo Pós com α > 40 : fluxo ruim e necessita de agentes deslizantes (Aerosil ) Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 6

7 Interno - deglutidos após reconstituição com água. Exemplos Antiácidos (bicarbonato de sódio, sal de fruta (ENO ); Estomazil ); Vitaminas (Vitamina C pós efervescentes); Pós para inalação - administração pulmonar (dispositivos que permitem a inalação de partículas do fármaco dispersas no ar, partículas <2µm alcançam alvéolos) Externo - administração tópica (aplicados na superfície da pele e mucosas) Exemplos Pós antissépticos (para os pés, axilas); Pós com antimicrobiano (sulfas - sulfadiazina de prata- feridas e queimaduras); Pós secantes (talco) ADERÊNCIA depende da tenuidade BOA ESPALHABILIDADE CAPACIDADE DE ADSORÇÃO DE LÍQUIDOS FLUIDEZ TAMANHO DE PARTÍCULA - Padronizado entre TAMIS (< 100 m) Passíveis de esterilização(calor seco a 150 C; óxido de etileno; radiações ); boa conservação (conservantes). Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 7

8 TALCO hidroxipolissilicato de magnésio de origem natural; quimicamente inerte; untuosos; insolúvel em água; comum nos pós de uso externo; boa aderência e boa fluidez; baixa capacidade de adsorção de água. AMIDO Alta aderência; boa fluidez; e boa capacidade de adsorção de água e óleo; úmidos constituem excelente meios de cultura para microrganismos. LACTOSE Baixa fluidez; baixo pode aderente. Quimicamente inerte. Utilizada para pós absorvíveis. ÓXIDO DE ZINCO pó cristalino; bom adsorvente de água e óleo; boa fluidez; baixa aderência; ação anti-séptica e adstringente. ÓXIDO DE MAGNÉSIO excelente capacidade de adsorção de água e aderência. Baixa fluidez. CARBONATO DE MAGNÉSIO boas propriedades aderentes; boa capacidade de adsorção de água. Baixa fluidez. ESTEARATO Estearatos de alumínio; de magnésio e de zinco. Untuosos; efeito refrescante sobre a pele; Bom poder aderente; Adjuvantes (1-5%) para outras bases - melhorar aderência e fluidez. Não adsorvem água e óleo. DIÓXIDO DE SILÍCIO DE ALTA DISPERSÃO (Aerosil ) boa aderência; boa fluidez; grande capacidade de adsorção de água e óleo. Uso em torno de 0,5 a 3,0% - otimiza a formulação de pós tópicos Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 8

9 PÓS REFRESCANTES - constituídos por amido (adsorção da água) e estearatos (poder refrescante); PÓS HIDRORREPELENTES - contém de 2 a 10 % de substâncias graxas (lanolina; óleo mineral)incorporadas nos pós; PÓS ADSTRINGENTES - substâncias adstringentes (tanino e sais de bismuto) misturados à bases como o amido e talco. PÓS ANTIPRURIGINOSOS E ANALGÉSICOS - mentol, cânfora e calamina misturados a uma base de boa aderência (amido e talco) PÓS ANTI-SÉPTICOS - ácido salicílico; ácido bórico em bases aderentes e com boa capacidade de adsorção de água (óxido de zinco; amido; talco). Pós Efervescentes Bicarbonato de sódio...2,31g Ácido cítrico...2,19 g Carbonato de sódio...0,5 g Pode ainda conter: Aroma na forma de pó corantes edulcorantes Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 9

10 Garantir boa solubilidade dos fármacos. Garantir mascaramento do sabor e odor. Efervescência. Boa conservação. PARÂMETROS IMPORTANTES EFERVESCÊNCIA Ácido orgânico (ác. cítrico, ác. tartárico, ác. fumárico, ác. ascórbico, ác. oxálico). Base (bicarbonato de sódio). Fluimucil acetilcisteína Comprimidos efervescentes Cada comprimido efervescente de 600 mg contém: acetilcisteína 600 mg Excipientes* q.s.p. 1 comprimido *(bicarbonato de sódio, ácido cítrico, aspartame, aroma de limão). Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 10

11 Aulton's Pharmaceutics The Design and Manufacture of Medicines Edited by Michael E.Aulton, 2004 Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 11

12 1) Prevenir separação dos constituintes da mistura dos pós - diferenças nos tamanhos e densidades das partículas (menores se depositam na base e maiores na superfície) Riscos da segregação enchimento irregular de sachês e cápsulas; diferenças nos pesos e teores de comprimidos alta variabilidade dentro de um mesmo lote. 2) Melhorar as propriedades de fluxo da mistura Características de superfície ou pós de partículas muito pequenas não fluem bem resultando em alta variabilidade no mesmo lote - (formato e tamanho de partículas; propriedades de superfície) A granulação permite a obtenção de partículas com forma e tamanho semelhantes normalmente mais esféricos Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 12

13 grânulos pós Aulton's Pharmaceutics The Design and Manufacture of Medicines Edited by Michael E.Aulton, ) Melhorar as características de compressão dos pós Os grânulos são sempre mais compressíveis do que os pós deve-se à melhor distribuição do aglutinante. 4) Outros Materiais higroscópicos armazenamento Ocupam menos espaço do que os pós armazenamento Obtenção de Preparações extemporâneas: fármacos instáveis em solução ou suspensão podem ser dispensados na forma de grânulos secos que são dissolvidos com água antes do uso (Fluimucil, n- acetil cisteína) Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 13

14 Regularidade na cor e forma Resistência mecânica 3-5% de umidade (compressibilidade) Grânulos - Tamanho de 0,2 a 4,0 mm Peletes Tamanho de 0,5 a 1,5 mm Boa solubilidade em água Corantes - aspecto estético tornando-os mais atrativos; diferenciação; auxiliar na determinação da homogeneidade da mistura de pós. Ex. eritrosina Edulcorantes - Ex. sacarina ou sacarinato de sódio, ciclamatos de sódio e cálcio. Aromatizantes - A sua utilização é normalmente complemetar a dos edulcorantes, empregando-se várias essências. Ex. essências de laranja, limão, cereja e hortelã. Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 14

15 VIA ÚMIDA VIA SECA As partículas são aglomeradas por meio de pontes líquidas uso de algum líquido em que as partículas não se dissolvem. Etapa de umectação Etapa de secagem As partículas são aglomeradas por meio da compactação/pressão. Etapa de pré-compressão Pesagem Moagem Tamisação Via úmida Mistura Via seca Umectação adição de líquido (água ou solvente orgânco) Granulação - úmida Pré-compressão Granulação - seca Secagem Calibração do grânulo Lubrificação Via Úmida Via Seca Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 15

16 Via Úmida NÃO é viável para fármacos que sofrem hidrólise ou são sensíveis ao calor; Maior número de etapas e maior tempo; Grânulos mais esféricas, densos e coesos (MELHORIA fluxo, compressibilidade; uniformidade, coesão e densidade); Baixa pressão de compressão na compactação para comprimidos; Pode aumentar taxa de dissolução de fármacos com baixa solubilidade; Melhor distribuição e uniformidade de conteúdo; Permite a adição de soluções e suspensões no preparo dos grânulos. VIA SECA Permite a produção de granulados de fármacos sensíveis ao calor e umidade; Economia de equipamentos, área e tempo; Menor número de operações e equipamentos para validar. Diluentes - Ex. lactose, celulose microcristalina, manitol. Aglutinantes - Ex. açucares na forma de pós ou xaropes, pasta de amido (10 à 30%), gomas arábica e adraganta (10 à 20%), gelatina (4%), derivados de celulose, entre outros. Granulação úmida soluções contendo aglutinante (solvente água ou solvente orgânico). Desagregantes - Ex. amido (5 a 15%), Explotabe (amido glicolato de sódio), derivados da celulose (2%), alginatos (2 a 10%), bentonita, veegum, gelatina (4%). Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 16

17 Lubrificantes - Deslizantes - Ex. talco e carbowaxes (PEG). Antiaderentes - estearato de magnésio, gorduras e parafinas. Molhantes - Ex. lauril sulfato de sódio, polissorbatos (Tween 80). Absorventes - Ex. aerosil (absorve 200% de água continuando no estado seco); carbonato de cálcio. Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 17

18 Processo de REDUÇÃO do tamanho de partículas (FRICÇÃO; INTERVENÇAO; LEVIGAÇÃO) Depende das características do material: DUREZA ELASTICIDADE CAPACIDADE DE FRAGMENTAÇÃO VISCOSIDADE Trituração em pequena escala Trituração - gral com pistilo ou fricção na malha do tamis. Pulverização por intervenção (recristalização) para substâncias de estrutura cristalina de alta dureza. Uso de um solvente volátil interventor. Ex.: canfora e álcool; peróxido de benzoíla e acetona. Levigação trituração de um sólido em pequena quantidade de líquido (Óleo mineral, glicerina, propilenoglicol) no qual o sólido não é solúvel. Trituração em larga escala com emprego de moinhos (facas, bolas, martelos trituração por fricção/corte; coloidais por levigação; spray ) o princípio é o mesmo Moinhos de facas/martelos Moinho coloidal Aulton's Pharmaceutics The Design and Manufacture of Medicines Edited by Michael E.Aulton, 2004 Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 18

19 Spray drying: Por intervenção - solução do fármaco é aspergida dentro de uma câmara de secagem sob uma corrente de ar quente e seco que evapora o solvente das gotículas formando partículas. Tamisação é o processo destinado à padronização do tamanho de partículas Em pequena escala: Através da passagem do pó por uma peneira de malha definida designada de tamis. Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 19

20 Este processo deve garantir a adequada distribuição do fármaco e adjuvantes HOMOGENEIDADE UNIFORMIDADE DE CONTEÚDO O sucesso desta operação depende da forma, tamanho, propriedades de fluxo e densidade das partículas Pós segregados; Mistura ideal; Mistura aleatória (Aulton, 2005) Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 20

21 É feita em gral com pistilo e com auxílio de espátula. Diluição geométrica Como obter uma mistura homogênea???? Técnica para fármacos potentes (pequenas dosagens) larga escala misturadores por tombamento misturador em V (foto) Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 21

22 Pequena escala gral e pistilo Larga escala misturadores do tipo sigma; misturadores planetários. MISTURADOR SIGMA Misturador planetário Misturados de alta eficiência Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 22

23 Úmida Seca Obtenção do grânulo Via úmida massa umectada deve ser forçada a passar através de um tamis de poro definido. Granuladores Granuladores de alta eficiência Extrusores e esferonizadores Leito fluidizado Spray drying Pequena escala Grande escala Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 23

24 Empegados na obtenção dos peletes Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 24

25 Realizado em estufas com sistemas blindados e captura de vapores de solventes (solventes orgânicos) Parâmetros a definir: Temperatura de secagem (40 a 50 C) Tempo de secagem (4 a 12 horas) Controle: Avaliação do teor de umidade GRANULAÇÃO ÚMIDA NÃO CLÁSSICA Permitem a realização das etapas de umectação, granulação e secagem em um tempo menor e com emprego de menor número de equipamentos. Exemplos: Granuladores de alta eficiência Leito fluidizado Esferonizadores e extrusores Spray drier Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 25

26 Granuladores de alta eficiência Aulton's Pharmaceutics The Design and Manufacture of Medicines Edited by Michael E.Aulton, 2004 Granuladores de alta eficiência Leito Fluidizado: Permite efetuar mistura dos pós, granulação e secagem no mesmo equipamento com economia de custo, espaço e tempo. Empregados na obtenção dos péletes. Aulton's Pharmaceutics The Design and Manufacture of Medicines Edited by Michael E.Aulton, 2004 Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 26

27 Spray drying Permite obter grânulos a partir de solução ou suspensão de fármaco e adjuvantes. Empregados na obtenção dos péletes. Aulton's Pharmaceutics The Design and Manufacture of Medicines Edited by Michael E.Aulton, 2004 Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 27

28 Via seca pós são compactados por meio de um rolo compressor (ou máquina de comprimir) e posteriormente são triturados em granuladores para obtenção do grânulo Aulton's Pharmaceutics The Design and Manufacture of Medicines Edited by Michael E.Aulton, 2004 Granuladores industriais Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 28

29 AULTON, M.E. Pharmaceutics: the science of dosage form design. New York: Churchil Livingstone, p. AULTON, M.E. Delineamento de Formas Farmacêuticas. Porto Alegre: Artmed Editora S A, p. ANSEL, H.C.; POPOVICH, N.G.; ALLEN JR, L.Y. Farmacotécnica. Formas Farmacêuticas e Sistemas de Liberação de Fármacos, p. Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 29