HEPATITES VIRAIS. 1. Conceito e epidemiologia. Acad. Tiago Jeronimo dos Santos Dr. Dimas Alexandre Kliemann

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1 HEPATITES VIRAIS Acad. Tiago Jeronimo dos Santos Dr. Dimas Alexandre Kliemann 1. Conceito e epidemiologia A hepatite viral é uma infecção sistêmica que acomete predominantemente o fígado. Quase todos os casos são causados por vírus hepatotrópico conhecidos, sendo esses principalmente os vírus A (HAV), B (HBV), C (HCV), agente delta associado ao HBV D (vírus delta), e E (HEV). Outros vírus conhecidos, como o G e o TT, ainda não têm um papel definido na patogênese. Todos esses vírus são de RNA, com exceção do vírus da hepatite B (HBV), que é de DNA. A doença produzida por qualquer um desses vírus é clinicamente semelhante, e inclui infecção subclínica, infecção aguda sintomática, hepatopatia crônica que cursa com cirrose e carcinoma hepatocelular, e até mesmo infecções subagudas fulminantes e fatais. Mesmo com o crescente uso de técnicas cada vez mais sensíveis ao diagnóstico de hepatite, cerca de 5 a 20% das hepatites agudas permanecem sem definição etiológica. Habitualmente, nenhum dos vírus da hepatite parece ser diretamente citopático aos hepatócitos e as evidências sugerem que a lesão hepática aguda associada à hepatite viral seja imunomediada, isto é, ocorra devido à resposta imunológica do hospedeiro. A hepatite viral é um importante problema de saúde pública, atingindo milhões de pessoas no mundo. O Brasil é classificado, pela Organização Mundial de Saúde (OMS), como um país de alta endemicidade para a hepatite A. Estima-se que ocorram aproximadamente 130 casos novos por habitantes ao ano de infecção pelo vírus da hepatite A (HAV) e de que mais de 90% da população maior de 20 anos tenha tido exposição ao vírus. Entretanto, com as melhorias nas condições de saneamento, principalmente nos grandes centros urbanos, alguns estudos têm demonstrado uma redução progressiva em adultos jovens. O último dado brasileiro de 2007 apresenta uma redução significativa no número de casos 1

2 2 novos, com 5,96 casos por habitantes. No estado do Rio Grande do Sul, em 2007, a incidência de hepatite A era de 2,59 casos a cada habitantes. Em Porto Alegre, no ano de 2006, 168 casos absolutos foram notificados. Em relação à hepatite B, é elevada a prevalência na região da Amazônia Legal e intermediária a prevalência no restante do país. Estudos do final da década de 80 e início de 90 sugeriam um gradiente de aumento da frequência da região Sul em direção à Norte. Assim, considerava-se que ocorriam três padrões de endemicidade hepatite B: alta, com prevalência superior a 7%, na região Amazônica, sul do Espírito Santo e oeste do Paraná e Santa Catarina; intermediária, com prevalência entre 2 e 7%, nas Regiões Nordeste, Centro-Oeste e Sudeste; e baixa, com prevalência abaixo de 2% na região Sul do país. Com a implementação de campanhas de vacinação contra hepatite B, desde 1989, e a vacinação em menores de 1 ano e em menores de 15 anos nos anos de 1991 e 1996, respectivamente, este padrão tem se modificado. Segundo o último inquérito nacional de hepatites, em 2007, no Brasil existem 6,14 novos casos de hepatite B para cada habitantes. As regiões Sul, Norte e Centro-Oeste, apresentavam nesse mesmo inquérito, respectivamente, 12,89 casos, 9,19 casos, e 8,30 casos para cada habitantes. Os estados onde a incidência é maior são Acre, Rondônia e Santa Catarina, com respectivamente, 56,44 casos, 29,12 casos, e 19,39 casos para cada habitantes. No estado do Rio Grande do Sul, em 1999 haviam 7,99 casos novos para cada habitantes, e em 2007, 9,90 casos novos. No município de Porto Alegre, no ano de 2006, 115 novos casos foram notificados. Em relação à hepatite C, o Brasil é classificado como um país de endemicidade intermediária. Ainda há poucos estudos sobre prevalência de HCV no país, sendo o primeiro de base populacional realizado no município de São Paulo, onde foram encontrados 1,42% de indivíduos com sorologia reagente. O último inquérito nacional de hepatites aponta que, em 2007, as regiões brasileiras de maior taxa de detecçção da doença eram as Sul, com 11,18 casos novos, e Sudeste, com 8,74 casos novos para cada habitantes, sendo que o estado do Rio Grande do Sul e o de São Paulo tiveram as maiores taxas de detecção com 14,72 e 14,28 casos novos por habitantes. No Brasil, a taxa de detecção foi de 6,17 casos

3 novos para habitantes. Em Porto Alegre, no ano de 2006, 1350 casos novos foram detectados. Em relação ao agente delta (HDV), o país tem a região Amazônica como região de elevada prevalência para as hepatites B e Delta. Acredita-se que a Amazônia ofereça condições ambientais, sociais, culturais e aspectos genéticos da população que contribuam para a circulação viral do HDV. Em estudo que encontrou 3,4% de portadores de HBV em 2003 no estado do Acre, a prevalência encontrada de anti-hdv foi de 1,3%. Por fim, o HEV, que é um importante causador de surtos e que desenvolve quadros graves principalmente em gestantes, parece não ter grande expressão no Brasil, apesar do país apresentar condições sanitárias deficientes em muitas regiões. São notificados casos isolados e o mesmo estudo realizado no município de São Paulo mostrou baixa circulação em nosso meio, com prevalências de 1,68 %. Os dados dependem das condições técnico-operacionais do sistema de vigilância epidemiológica, em cada área geográfica, para detectar, notificar, investigar e realizar testes laboratoriais específicos para confirmação diagnóstica das hepatites virais. Resta apontar que o sistema de vigilância das hepatites virais é passivo e os casos notificados representam uma parte de todas as infecções. Isso se deve ao amplo espectro da doença e a proporção considerável de casos assintomáticos Patogenia Em circunstâncias habituais, nenhum dos vírus da hepatite é conhecido por ser diretamente citopático para os hepatócitos. As evidências sugerem que as manifestações clínicas e a evolução são determinadas pelas respostas imunológicas do hospedeiro. Um estudo realizado em modelos in vitro mostrou que a infecção pelo vírus da hepatite C, principalmente pelo modelo de representação da infecção pelo HCV, é um processo altamente dinâmico com uma meia-vida viral de poucas horas e produção/clearance de aproximadamente 1012 vírions por dia em um indivíduo infectado. Até a ligação ao hepatócito, o vírus entra na célula por endocitose através de mediador e co-receptores. Evidências atuais sugerem que

4 4 dentro do endossomo, o baixo ph do ambiente desencadeia o processo de fusão do vírus com a membrana endossomal e a introdução do genoma do vírus no citoplasma. A expressão das proteínas virais e replicação do genoma do vírus é seguida de um empacotamento das partículas virais e secreção após para a corrente sanguínea. Alguns hospedeiros combatem a replicação do vírus através da reposta imune inata na forma de produção de citocinas pró-inflamatórias e ativação da defesa humoral. A potencialização da defesa inata é modificada conforme variações genéticas e ambientais do indivíduo. Etnicidade branca e alguns haplotipos de HLA (Antígenos Leucocitários Humanos) estão relacionados a altas taxas de clearance do vírus. Por outro lado, taxas de baixo clearance estão mais associadas a deficiências genéticas imunológicas, ou imunidade baixa causada por um fator ambiental, como os etilistas. Portanto, o papel da entrada do vírus no hospedeiro, bem como sua real infecção é pré-determinada pela competência imunológica do indivíduo no momento da infecção. Um exemplo são as altas taxas de clearance verificados em crianças e jovens adultos, bem como o mau prognóstico em indivíduos que passam por supressão imunológica terapêutica, como os transplantados. Em relação à patologia, as lesões morfológicas típicas de todos os tipos de hepatite viral são semelhantes e consistem em infiltração panlobular por células mononucleares, necrose dos hepatócitos, hiperplasia das células de Kupffer e graus variáveis de colestase. Na hepatite C, a lesão histológica tem escassez relativa de inflamação e agregados linfoides. Na hepatite A, pode haver uma variante colestática. Os estudos imunoistoquímicos e de microscopia eletrônica localizam o HBsAg no citoplasma e na membrana plasmática dos hepatócitos infectados. O HBcAg é encontrado principalmente no núcleo. O antígeno do HDV localiza-se no núcleo do hepatócito, enquanto os do HAV, HCV e HEV, no citoplasma. A Tabela 1 mostra as características dos agentes virais causadores de hepatite.

5 Tabela 1 Características dos agentes virais causadores de hepatite. Características A B C D E Família Picornaviridae Hepadnaviridae Flaviviridae Satélite Calicivírus Ácido nucleico RNA DNA RNA RNA RNA 2.1. Hepatite A Esse agente é transmitido quase exclusivamente via fecal-oral, sendo sua disseminação facilitada pela higiene pessoal e pelas condições de saneamento da população. Grandes surtos podem ser atribuídos a alimentos contaminados. Possui período de incubação de aproximadamente quatro semanas. Tem sua atividade viral inativada por fervura durante 1 minuto, pelo contato com formaldeído e cloro ou por irradiação ultravioleta. Sua replicação limita-se ao fígado, e no período em que a icterícia se manifesta, a viremia e a infecciosidade diminuem rapidamente. A detecção de anticorpos dirigidos contra HAV (anti-hav) pode ser obtida durante a fase aguda, quando a atividade das aminotransferases séricas se encontra elevada, e ainda ocorre excreção fecal do vírus, conforme Figura 1. Essa resposta da classe IgM se prolonga por vários meses. Posteriormente, o anticorpo IgG se torna predominante. Portanto, pode-se diagnosticar através do anticorpo anti-hav IgM ainda na fase da doença aguda. Os pacientes anti-hav IgG são imunes à reinfecção, e tal marcador tem sua prevalência aumentada em função do aumento da idade e diminuição do nível socioeconômico. A hepatite A tende a ser mais sintomática em adultos. Figura 1 Marcadores sorológicos nas hepatites virais 4. 5 Transaminases ICTERÍCIA Anti-HAV IgM Anti-HAV IgG HAV fecal semanas

6 2.2. Hepatite B 6 É um vírus de DNA que utiliza a transcriptase reversa do DNA a partir de um molde de RNA. Tem como via de transmissão reconhecida a inoculação percutânea, assim como as formas de transmissão não-percutânea perinatal e sexual. Os portadores de HBsAg no mundo são estimados em mais de 350 milhões de pessoas, constituindo um grande reservatório do vírus. Grupos com altas taxas de infecção pelo HBV incluem cônjuges de pessoas agudamente infectadas, indivíduos sexualmente promíscuos, profissionais da saúde expostos a sangue, indivíduos que necessitam de transfusões sanguíneas de repetição, entre outros. O vírus é composto de três partículas virais, que são antigenicamente indistinguíveis da proteína de superfície externa ou do envoltório do HBV (Figura 2). A proteína de superfície externa é denominada antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg). Há diversos subdeterminantes do HBsAg com distribuição geográfica distinta, mas a evolução clínica e prognóstico não dependem do subtipo. As mutações pré-core que ocorrem com a variedade de subtipos são favorecidas por certos genótipos, sendo que essas podem influenciar na evolução clínica e prognóstico da doença. O antígeno da superfície do core é conhecido como antígeno do core da hepatite B (HBcAg), e seu anticorpo correspondente é o anti- HBc. Um terceiro antígeno do HBV é o antígeno e da hepatite B (HBeAg), sendo que este fornece um marcador qualitativo conveniente e facilmente detectável da replicação e infecciosidade do HBV. O soro HBsAg-positivo contendo HBeAg apresenta maior probabilidade de ser altamente infeccioso, e as mães HBsAgpositivo associado a HBeAg-positivo tem uma probabilidade maior de transmitir a infecção pelo vírus a seus filhos, enquanto as com HBeAg-negativo raramente (10-15%) infectam sua prole.

7 Figura 2 Estrutura do vírus da hepatite B. 7 No início do curso da hepatite B aguda, o HBeAg aparece transitoriamente, e seu desaparecimento pode significar melhora clínica com resolução da infecção. A persistência do HBeAg depois dos primeiros três meses da infecção aguda pode predizer o desenvolvimento de infecção crônica. E a presença da positividade do HBeAg durante e a doença crônica está associada à replicação viral contínua, infecciosidade e lesão hepática inflamatória. Após infecção pelo HBV, o primeiro marcador virológico detectável no soro é o HBsAg, que precede as elevações da atividade das aminotransferases séricas e dos sintomas clínicos, e permanece detectável durante toda a fase ictérica e sintomática da hepatite B aguda (Figura 3 e Figura 4). Nos casos típicos o HBsAg raramente aparece detectável após 6 meses de infecção, e após o desaparecimento deste, o anticorpo dirigido (anti-hbs) torna-se detectável no soro, indefinidamente, sendo considerado o anticorpo protetor. O anti-hbc é demonstrável a partir da primeira ou segunda semana após o aparecimento do HBsAg, precedendo os níveis detectáveis de anti-hbs, sendo utilizado como marcador específico durante a janela imunológica da infecção por HBV. No entanto, a maioria dos casos com anti-hbc isolado representa uma infecção pelo vírus da hepatite B em passado distante. A presença de HBeAg significa altos níveis de replicação viral. O estágio replicativo da infecção pelo HBV é a época de infecciosidade e lesão hepática máximas, sendo o HBeAg um marcador qualitativo e o DNA do HBV um marcador quantitativo. Com o 7

8 decorrer do tempo, a fase replicativa dá lugar a uma fase não-replicativa, sendo acompanhada de soroconversão de HBeAg positivo para anti-hbe-positivo. Figura 3 Marcadores do vírus da hepatite B no sangue dos indivíduos com a infecção primária típica (positivos para o HBsAg). 5 8

9 Figura 4 O gráfico mostra os marcadores do vírus da hepatite B no sangue dos indivíduos com a infecção primária típica que se torna persistente. 5 9 Há ainda algumas variantes moleculares por mutações em locais gênicos únicos ou múltiplos. Uma delas, identificada primeiramente em países do Mediterrâneo, não codificava HBeAg. Nela, o paciente cursa apresentando hepatopatia grave, que evolui rapidamente para cirrose. Além disso, tanto o HBV wild type, vírus silvestre, como o HBV com mutante pré-core podem coexistir no mesmo paciente. Em relação à patogenia, a existência de portadores de hepatite B inativos, com histologia e função hepáticas normais, sugere que o vírus não é diretamente citopático. No entanto, os mutantes genéticos pré-core do HBV estão associados a prognóstico mais grave da infecção por HBV (infecção crônica grave e fulminante). Isto sugere que em certas ocasiões a patogenicidade relativa pode ser uma propriedade do vírus, e não do hospedeiro. As manifestações extra-hepáticas da hepatite B parecem ser mediadas por imunocomplexos HBsAg anti-hbs circulantes. Entre as doenças por

10 imunocomplexo mais encontradas são a glomerulonefrite com a síndrome nefrítica, poliarterite nodosa e crioglobulinemia mista essencial Hepatite C 10 É um vírus RNA que não se integra ao DNA do hospedeiro. Tende a circular em títulos relativamente baixos, mas tem uma replicação viral bastante alta. A diversidade genotípica e das quasiespécies do HCV, em função da sua elevada taxa mutacional, interfere na imunidade humoral eficaz, que tem uma sobrevida muito curta. Portanto, nem a imunidade heteróloga nem a homóloga parecem desenvolverse comumente após infecção aguda pelo HCV. Além disso, o HCV tem diferenças genotípicas com distribuição geográfica variada, existindo diferenças entre eles na responsividade à terapia antiviral. O indicador mais sensível para presença viral do HCV é seu RNA observado através do PCR, que pode ser detectado dentro de poucos dias após a exposição do vírus, bem antes do aparecimento do anti-hcv. Até o fim da década de 1980, não se conhecia ao certo o porquê do alto índice de contaminação por hepatite após transfusão sanguínea, mesmo com a rotina de testar HBsAg, anti-hiv e voto de auto-exclusão para indivíduos com fatores de risco. Com a introdução dos ensaios de primeira geração para o anti-hcv se pôde reduzir a frequência de hepatite após transfusões sanguíneas para níveis imperceptíveis, cerca de 1 em São observadas evidências sorológicas de infecção por HCV em 90% dos pacientes com história de hepatite associada a transfusões, sendo quase todos os casos antes de Além de ser transmitida por transfusão sanguínea, a hepatite C é transmissível por outras vias percutâneas, como o uso da droga injetável. O vírus também se propaga por exposição ocupacional ao sangue, aumentando a probabilidade de infecção em unidades de hemodiálise. A hepatite C é responsável por 40% da hepatopatia crônica, constituindo a indicação mais frequente para transplante hepático. Por ser uma infecção transmitida pelo sangue, o HCV é transmissível por vias sexual e perinatal também. No entanto, essas formas de infecção não foram consistentemente demonstradas por estudos, e estão estimadas em 5%, muito

11 abaixo das taxas comparáveis de HIV e HBV. A infecção por HCV é rara entre os parceiros sexuais monogâmicos estáveis. O aleitamento materno não aumenta os riscos de infecção pela mãe ao filho. Os profissionais da saúde são mais propensos a adquirir o vírus através de acidentes ocupacionais por picadas de agulha contaminada, sendo a eficiência da transmissão em 3%. A prevalência não é aumentada entre esses profissionais, mas entre os indivíduos que necessitam hemodiálise e transplante de órgãos, ou aqueles que realizam quimioterapia e necessitam transfusões, pois nos indivíduos imunossuprimidos, os níveis de anti- HCV são mascarados, podendo ser indetectáveis, necessitando a realização de teste de RNA para HCV Hepatite D É um vírus de RNA defectivo que co-infecta e exige a função auxiliar do HBV (ou outros hepadnavírus) para sua replicação e expressão. Ele pode infectar simultaneamente uma infecção com o HBV (co-infecção) ou infectar secundariamente um indivíduo já infectado pelo HBV (infecção secundária). A duração da infecção do HDV depende da duração pelo HBV, sem excedê-la. Durante a infecção aguda, predomina o anti-hdv IgM no soro. Em infecção crônica, pode ser encontrado títulos de anti-hdv IgG. A infecção exibe distribuição mundial. No entanto, em países do Mediterrâneo a infecção pelo HDV é endêmica entre os indivíduos com hepatite B, sendo transmitida primordialmente por meios não-cutâneos (contato íntimo). Em áreas não endêmicas, a infecção é restrita a indivíduos frequentemente expostos a sangue e hemoderivados, incluindo usuários de drogas injetáveis Hepatite E É um vírus de transmissão entérica que ocorre principalmente na Índia, Ásia, África e América Central. Tem características epidemiológicas semelhantes às da hepatite A, sendo detectado nas fezes, na bile e no fígado. Anti-HEV IgM e IgG são

12 detectáveis, embora seus títulos tendam a cair após a infecção aguda. Não se dispõe de testes rotineiros para a infecção pelo HEV. Geralmente, os casos de HEV surgem após inundações em estações chuvosas, por contaminação da água. As infecções surgem em indivíduos imunes ao HAV e acometem principalmente adultos jovens. Não se tem relato de casos em outros lugares do mundo. 3. Diagnóstico e quadro clínico 12 O quadro clínico da hepatite (Tabela 2) varia desde assintomático até formas fulminantes. Quando os pacientes não desenvolvem icterícia costumam apresentar manifestações inespecíficas como anorexia, náuseas, dor abdominal, astenia. Em alguns pacientes adultos a infecção pode cursar, no início do quadro, com artralgias e mialgias. Tabela 2 Características das hepatites virais. Característica A B C D E Incubação média (dias) Variação em dias de incubação Transmissão Não Sim Sim Sim Não parenteral Transmissão vertical Não Sim Sim Não Não Transmissão sexual Não Sim Rara Não Não Transmissão fecaloral Sim Sim Não Não Sim Curso clínico: Agudo Insidioso Insidioso Variável Agudo Início Curso clínico 0,1% 0,1-1% 0,1% 5% na 1-2% fulminante coinfecção e 20% na superinfecção Curso clínico crônico Não Sim Sim Sim Não Vacina Sim Sim Não Não Sim

13 Nas formas ictéricas, o quadro clínico pode ser dividido em três etapas: fase prodrômica, anictérica, seguida por estágio de icterícia colúrica e, por fim, a fase de convalescença, quando desaparece a icterícia e há o retorno da sensação de bemestar. Em crianças, a fase prodrômica é mais rica em sinais e sintomas, caracterizada por anorexia, vômitos, dor abdominal e febre. Com o surgimento da icterícia os sintomas praticamente desaparecem. A manutenção da febre após surgimento da colúria e/ou da icterícia pode sugerir erro diagnóstico. Ao exame físico, a icterícia é o sinal mais significativo e, em geral, o determinante para procurar atendimento médico. Há aumento das dimensões do fígado, cuja borda é aguda, com superfície lisa e sensibilidade aumentada à palpação e percussão. Há esplenomegalia em 10-20% dos casos. Em relação às modificações laboratoriais, nas hepatites virais agudas de evolução benigna, observa-se linfocitose relativa associada à leucopenia. VSG não costuma estar muito elevada. Há elevação das transaminases, com maior aumento uma a duas semanas antes do início dos sintomas, com redução de seus níveis logo após a instalação do quadro sintomático. Seus valores geralmente ultrapassam dez a vinte vezes os valores normais, sem paridade entre a intensidade do aumento dos valores e a gravidade da doença. 13 Alguns achados clínico-laboratoriais podem indicar maior gravidade da hepatite: Faixa etária: RN, lactentes, idosos Desnutrição Gravidez Indivíduos em uso de imunossupressores Indivíduos em uso de medicação hepatotóxica Presença de edema e/ou ascite e/ou encefalopatia Presença de vômitos e/ou diarreia Alterações laboratoriais: Bilirrubinemia total > 20 mg/dl; Tempo de protrombina > 50s; Hipoglicemia persistente; Hipoalbuminemia.

14 A Tabela 3 resume, de maneira simplificada, os marcadores sorológicos das hepatites virais. Tabela 3 Marcadores sorológicos da hepatite viral e seu significado. Tipo/Anticorpos Significado HEPATITE A Anti-HVA IgM Hepatite Aguda Anti-HVA IgG Imune à hepatite A HEPATITE B 14 HBsAg Hepatite aguda; Portador crônico Anti-HBc IgM Hepatite aguda (título alto); Hepatite crônica (título baixo) Anti-HBc IgG Exposição anterior (com HBsAg negativo); Hepatite crônica (com HBsAg positivo) Anti-HBs Imune à hepatite HBeAg Hepatite aguda; Infecciosidade presente Anti-HBe Convalescença DNA-HBV Infecciosidade presente HEPATITE C Anti-HCV Fase tardia da hepatite aguda; Hepatite crônica RNA-HCV Infecciosidade presente HEPATITE D Anti-HVD IgM Hepatite aguda Anti-HVD IgG Hepatite crônica; Infecção delta passada HEPATITE E Anti-HVE IgM Hepatite Aguda Anti-HVE IgG Imune à hepatite E 3.1. Hepatite A A infecção pelo HAV é geralmente um acometimento agudo, auto-limitado e raramente leva à insuficiência hepática fulminante. As manifestações variam com a idade, sendo geralmente silenciosa ou subclínica em crianças, podendo ser severas em adultos, variando desde uma clínica típica de resfriado forte a uma hepatite

15 fulminante. O período de incubação dura em torno de 30 dias. Os pacientes sintomáticos têm pródromos como fadiga, náusea, vômitos, anorexia, febre e dor em hipocôndrio direito. Em poucos dias, os pacientes percebem a urina escurecer, acolia, icterícia e prurido. Os pródromos diminuem geralmente quando a icterícia aparece, a qual tem seu pico em duas semanas. Os dois achados mais comuns ao exame físico são icterícia e hepatomegalia, ocorrendo em 70 e 80% dos pacientes sintomáticos, respectivamente. Entre os achados laboratoriais, há elevação das transaminases, bilirrubina sérica total e direta, e da fosfatase alcalina. As elevações das transaminases precedem as da bilirrubina que podem ter níveis acima de 10 mg/dl. O diagnóstico é feito pela detecção do anticorpo anti-hav em pacientes com apresentação clínica típica (Figura 5). As novas técnicas por diagnóstico molecular forneceram ferramentas para uma rápida detecção de HAV transmitidas por alimentos, bem como identificação de potenciais fontes de contaminação alimentar. A detecção do anti-hav IgM ainda é o padrão áureo da infecção pelo HAV. Anti-HAV é positivo no início dos sintomas, tem um pico durante a fase aguda ou na fase de convalescença da doença, permanecendo positivo por até seis meses. Anti- HAV IgG aparece no início da fase de convalescença e permanece detectável por décadas. 15 Figura 5 Investigação de sorologias em caso de suspeita de Hepatite A. Suspeita de hepatite A Solicitar anti-hva IgM Anti-HVA IgM (+) Anti-HVA IgM (-) Hepatite A aguda Solicitar sorologias para HBV e HCV

16 3.2. Hepatite B 16 Hepatite B aguda: Aproximadamente 70% dos pacientes com hepatite B aguda têm hepatite anictérica ou subclínica, enquanto os outros 30% desenvolvem hepatite ictérica. A doença tende a ser mais grave em pacientes coinfectados com outros tipos de hepatite ou com doença hepática sobrejacente. Insuficiência hepática fulminante não é comum, ocorrendo aproximadamente em até 0,5% dos pacientes, e não há explicação detalhada ainda para esses casos. O período de incubação dura de um a quatro meses. Uma síndrome com elevação sérica de transaminases e bilirrubinas pode ser vista durante o período de pródromos, seguida de sintomas constitucionais como anorexia, náusea, icterícia e desconforto em hipocôndrio direito. Os sintomas e a icterícia desaparecem após um a três meses. Testes laboratoriais durante a fase aguda revelam elevação na concentração das transaminases, e valores até 1000 a 2000 IU/L são tipicamente vistas durante a fase aguda com AST (aspartato aminotransferase) sendo mais alta que ALT (alanina aminotransferase). As concentrações séricas da bilirrubina podem ser normais em pacientes com hepatite anictérica. O tempo de protrombina (TP) é o melhor indicador de prognóstico. Elevação persistente de AST sérica por mais de seis meses indica progressão à hepatite crônica. Os marcadores virais podem ser separados em dois grandes grupos: aqueles de valor basicamente diagnóstico e aqueles utilizados com a finalidade de avaliar infecciosidade e prognóstico. O HBsAg, o anti-hbs e o anti-hbc são utilizados, simultaneamente, para diagnóstico e prognóstico. O DNA do vírus B pode persistir no soro ou nos linfócitos periféricos por vários anos. Após a confirmação da exposição ao vírus B, é necessário distinguir uma infecção recente de uma exacerbação em portador crônico, através do anti-hbc IgM. Se no decorrer da doença ativa, houver persistência de HBeAg e de DNA-HBV, as chances de uma recuperação espontânea são muito remotas. A erradicação completa de HBV raramente ocorre após a recuperação da infecção aguda e a infecção latente pode manter a resposta das células T agindo por

17 17 décadas, mantendo o controle da doença. Por isso, imunossupressão pode conduzir a uma reativação do vírus, como em transplantados. A taxa de progressão da hepatite aguda à crônica é primariamente determinada pela idade no momento da infecção. Os valores são de aproximadamente 90% para uma infecção adquirida perinatal, 20 a 50% para infecções adquiridas entre 1 e 5 anos de idade, e menos que 5% para infecção adquirida na fase adulta. O curso clínico da fase crônica da hepatite pode ser resumido em três fases sucessivas. A primeira persiste de um a vários anos e se caracteriza por altas taxas de replicação com quadros clínicos ativos, mas moderados. Na segunda fase, período de soroconversão, há diminuição na replicação viral e presença de quadro clínico mais evidente. A terceira etapa é caracterizada por níveis baixos de replicação dos vírus e ausência da atividade clínica da hepatite. Os pacientes com quadros de hepatite crônica devido ao vírus B tem grande possibilidade de desenvolverem cirrose. O intervalo de tempo para desenvolver a cirrose é bastante variável, de alguns meses até 30 anos. Em relação ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, há diferenças entre os sexos: 20-25% para os homens e 5-10% para as mulheres. A seguir, um modelo explicativo para propedêutica em hepatite B aguda (Figura 6) e crônica (Figura 7).

18 Figura 6 Investigação em caso de suspeita de hepatite B aguda. Suspeita de hepatite B aguda Solicitar HBsAg e anti-hbc IgM HBsAg (+) Anti-HBc IgM (+) HBsAg (-) Anti-HBc IgM (+) HBsAg (+) Anti-HBc IgM (-) HBsAg (-) Anti-HBc IgM (-) Infecção aguda Solicitar HBsAg e anti-hbs em 6 meses Infecção aguda ou falso-positivo Solicitar anti-hbc IgM em 15 dias Não infectado Se exposição recente, repetir exames em 15 dias 18 HBsAg (-) Anti-HBs (+) cura HBsAg (+) Anti-HBs (-) Infecção crônica Anti-HBc IgM (+) Infecção aguda Anti-HBc IgM (-) Solicitar anti-hbc total Anti-HBc total(+) Solicitar HBeAg, anti-hbe, TGO e TGP Se HBeAg (+), fase replicativa Avaliar tratamento

19 Figura 7 Investigação em caso de suspeita de hepatite B crônica. Suspeita de hepatite B crônica Solicitar HBsAg e anti-hbc total HBsAg (+) Anti-HBc total (+) HBsAg (+) Anti-HBc total (-) HBsAg (-) Anti-HBc total (+) HBsAg (-) Anti-HBc total (-) Infecção crônica Infecção aguda ou HBsAg falsopositivo Cura ou infecção recente Não infectado Solicitar HBeAg e anti-hbe, TGO e TGP Solicitar anti- HBc IgM em 15 dias Solicitar anti-hbs Anti-HBs (+) Cura Anti-HBc IgM (-) HBsAg falsopositivo Repetir HBsAg Avaliar causas de HBsAg (+) isolado Anti-HBc IgM (+) Infecção aguda HBsAg (+) Anti-HBc total (+) Anti-HBs (-) Solicitar HBsAg, anti- HBc total e anti-hbs em 6 meses Anti-HBs (-) Infecção recente HBsAg (-) Anti-HBc total (+) Anti-HBs (+) 19 Infecção crônica Cura Se HBeAg (+), fase replicativa, avaliar tratamento Solicitar HBeAg, anti- HBe, TGO e TGP 3.3. Hepatite C Hepatite C Aguda: A presença de RNA HCV no soro ou fígado é a primeira evidência de infecção por HCV. Pode ser detectado em soro por PCR dentro de alguns dias a oito semanas após a exposição, dependendo do tamanho do inóculo. As transaminases se tornam elevadas aproximadamente em 6 a 12 semanas após a exposição.

20 A maioria dos pacientes infectados agudamente é assintomática, sendo que a icterícia está presente em 25% dos pacientes. Quando há sintomatologia, essas são semelhantes às encontradas em outras formas de hepatite aguda viral, como mal-estar, náusea e dor em hipocôndrio direito. Nesses pacientes, a sintomatologia dura de 2 a 12 semanas. Hepatite fulminante por HCV é muito rara, mas pode ocorrer na co-infecção com hepatite B. Hepatite C crônica: O risco de cronificação após um episódio agudo é alto (Figura 8). Na maioria dos estudos, 80 a 100% dos pacientes permanecem com RNA HCV positivo, e 60 a 80% tem enzimas hepáticas elevadas persistentemente. Figura 8 História natural da infecção pelo vírus da hepatite C. Infecção aguda 20 Resolução Infecção persistente 30% hepatite crônica estável 40% com progressão variável 30% com progressão severa A taxa de depuração espontânea do vírus após persistência por pelo menos seis meses é baixa. O mecanismo responsável pela alta prevalência de infecção crônica não está elucidado, mas pode estar relacionado à diversidade genética dos vírus e sua tendência em direção à alta taxa mutacional, permitindo ao HCV que escape do reconhecimento imunológico. Os fatores intrínsecos do hospedeiro podem também estar relacionados à habilidade espontânea de eliminar o vírus. A sintomatologia na maioria dos pacientes com infecção crônica é escassa, sendo a mais frequente a fadiga. Os sintomas de infecção por HCV crônico não refletem a doença em atividade. Há pouca correlação entre sintomatologia da infecção por HCV e as taxas de transaminases séricas ou histologia hepática. No entanto, os sintomas parecem ser mais comuns uma vez que a cirrose passa a se desenvolver.

21 Até um terço dos pacientes tem as transaminases dentro dos limites normais, e aproximadamente 25% dos pacientes tem os valores de TGO aumentado em duas vezes, e raramente se encontram valores maiores que dez vezes. Há pobre correlação entre valores de transaminases e histologia hepática. O auxílio dos valores das transaminases é sugerido para avaliar a resposta terapêutica ao interferon, e predizer a presença de cirrose. A cirrose ocorre em até 50% dos pacientes com infecção crônica, e as maiores complicações da hepatite C são em pacientes que desenvolveram cirrose. O desenvolvimento da cirrose é silencioso na maioria dos pacientes aos quais ela ocorre, embora esses pacientes tenham uma tendência em ser mais sintomáticos que os demais. O exame físico pode revelar hepatomegalia ou esplenomegalia. Testes laboratoriais podem ser úteis para identificar pacientes com hepatite C com cirrose, como elevação da bilirrubinemia, hipoalbuminemia, ou diminuição da contagem de plaquetas. A alfafetoproteína sérica (AFP) pode estar elevada em infecção crônica por HCV e não necessariamente implica a presença de carcinoma hepatocelular ou cirrose. No entanto, na presença de elevação de AFP, há a necessidade de realização de exame de imagem do fígado para descartar hepatocarcinoma. A descompensação hepática pode decorrer da cirrose em paciente com infecção crônica por HCV. As formas mais comuns de descompensação são ascite, seguida de sangramento de varizes, encefalopatia, e icterícia, esta última simulando quase sempre sinal de doença hepática avançada. Em relação ao carcinoma hepatocelular (CHC), as mortes associadas à infecção crônica com hepatite C são mais provavelmente devido ao fim do estágio da doença hepática. O HCV corresponde a aproximadamente um terço dos casos de carcinoma hepatocelular. As estimativas de risco de desenvolver o CHC uma vez que já existe a cirrose varia de 0 a 3% ao ano. Ao contrário da infecção por hepatite B, o CHC ocorre mais exclusivamente em pacientes com cirrose, sugerindo que este é um fator de risco. A sobrevida dos pacientes com HCV está diretamente relacionada ao desenvolvimento da cirrose. Na descompensação da cirrose, a sobrevida em 5 anos cai a 50%. Além disso, a sobrevida também pode ser pior naqueles pacientes que 21

22 22 desenvolvem crioglobulinemia. Uma vez que as complicações em função da cirrose surgem, o transplante de fígado é a única terapia efetiva. Os fatores preditivos da progressão da doença incluem a idade de exposição, a etnia, o gênero, a resposta imune celular específica ao HCV, a diversidade viral, o uso de álcool e drogas, a coinfecção viral, e os fatores ambientais e geográficos. O uso de álcool, mesmo que em baixa quantidade, aumenta a replicação pelo vírus e acelera o dano hepático. O melhor preditor clínico da progressão da doença hepática é obtido através da biópsia de fígado. Este se dá através da quantidade de inflamação e fibrose da biópsia. Pacientes com inflamação branda (inflamação portal por si só ou associado com extensão focal periportal) e sem fibrose tem aproximadamente 1,2% de risco anual de progressão da cirrose. Pacientes com hepatite crônica moderada (inflamação periportal) tem aproximadamente 4,6% de risco anual de desenvolver cirrose, sendo que mais de 90% desenvolvem em 20 anos a partir da biópsia. Aproximadamente todos pacientes com inflamação severa ou fibrose desenvolvem cirrose em 10 anos. A seguir (Figura 9), esquema simulando a propedêutica para a hepatite C.

23 Figura 9 Propedêutica para a hepatite C. Suspeita de hepatite C Solicitar anti-hcv Anti-HCV (+) Solicitar RNA-HCV Anti-HCV (-) Se exposição precoce, repetir anti-hcv em 30 a 60 dias RNA-VHC (+) Infecção crônica Solicitar TGO e TGP RNA-HCV (-) cura Anti-HCV (+) Suspeita de infecção aguda Solicitar RNA-HCV RNA-HCV (+) Infecção aguda Repetir exame em 6 meses RNA-HCV (-) Anti-HCV falso-positivo Anti-HCV (-) Ausência de infecção 23 RNA-HCV (+) Infecção crônica RNA-HCV (-) Cura Manifestações extra-hepáticas da Hepatite C crônica Doenças hematológicas: crioglobulinemia e linfoma Doenças renais: glomerulonefrite membranoproliferativa Doenças auto-imunes: tireoidite e presença de auto-anticorpos Condições dermatológicas: porfiria cutânea e líquen plano Diabete mellitus

24 3.4. Hepatite D Embora o HDV possa replicar-se de forma autônoma, a presença simultânea do HBV é necessária para o complete ciclo do vírus. Portanto, indivíduos com hepatite D são sempre infectados com HDV e HBV. A coinfecção aguda tende a ser mais severa que a infecção isolada por HBV e a probabilidade de levar à hepatite fulminante e à cirrose em menos tempo é maior. A infecção por HDV em paciente com HBV crônico é geralmente acompanhada de supressão da replicação de HBV devido à interferência de mecanismos ainda não bem esclarecidos Hepatite E 24 HEV geralmente causa uma infecção aguda autolimitada, embora haja o risco de ocorrer hepatite fulminante também. A hepatite crônica não se desenvolve após a infecção aguda. O período de incubação da infecção por HEV varia de 15 a 60 dias. Os sinais clínicos e sintomas são similares àqueles vistos em outras formas de hepatite viral aguda, embora seja mais severo que a infecção aguda por HAV. Colestase prolongada é descrito em até 60% dos pacientes. A fatalidade por hepatite fulminante chega a 0,5 a 3% dos casos, ocorrendo com mais frequência durante a gestação. Epidemiologicamente, a infecção pelo HEV é importante por serem relatados casos em transplantados. O diagnóstico de HEV se dá através da detecção do vírus no soro ou em cultura de PCR, ou ainda através da presença de anti-hev IgM. No entanto, não há testes comerciais de maneira abrangente para o diagnóstico de HEV. 4. Tratamento O tratamento das hepatites virais pode ser melhor apresentado dividindo-o nas formas agudas e crônicas, o último especialmente para os tipos B e C. O objetivo desse capítulo é apresentar de forma sucinta o esclarecimento para formas de tratamento, principalmente relacionado às hepatites B e C, já que o tratamento para as formas crônicas desses dois tipos de doença sofre inúmeras modificações

25 ao longo de novas descobertas publicadas na literatura médica. Existem portais médicos onde pode-se consultar de maneira clara e atualizada os novos tratamentos, bem como as mudanças no decorrer de novas descobertas. A Sociedade Brasileira de Infectologia ( a Sociedade Brasileira de Hepatologia ( bem como o Ministério da Saúde ( através de protocolos e diretrizes clínico-terapêuticas, podem esclarecer melhor o tratamento das formas crônicas da hepatite viral. Em relação às hepatites virais agudas, não há tratamento específico. O curso da doença não se altera através de medidas simples como dieta especial e repouso no leito. A base terapêutica é evitar efeitos deletérios para as células hepáticas lesadas pelo vírus. O uso de sintomáticos é preconizado na fase aguda, como antieméticos. O uso de vitaminas se faz necessário apenas quando há manifestação importante de colestase grave (prurido, icterícia com colúria, hipocolia ou acolia). Deve-se evitar o uso de corticoides, que poderia favorecer a replicação viral e a cronificação dos quadros. Um parâmetro adequado para saber o tempo de retorno às atividades costuma ser o desaparecimento da icterícia, associado ao retorno das transaminases a um valor não superior a duas vezes o limite da normalidade. A utilização de dieta pobre em gordura e rica em carboidratos, para tratamento da hepatite A, é de uso popular, porém seu maior benefício é ser de melhor digestão para o paciente anorético. De forma prática deve ser recomendado que o próprio indivíduo doente defina sua dieta de acordo com seu apetite e aceitação alimentar. A única restrição está relacionada à ingesta de álcool. Esta restrição deve ser mantida por um período mínimo de seis meses e preferencialmente de um ano. Para a hepatite viral B, em sua forma aguda, as recomendações são acompanhamento ambulatorial, tratamento sintomático, repouso relativo, dieta conforme a aceitação do paciente. Para o tratamento de pacientes com hepatite B crônica, deve-se seguir o Protocolo Clínico e Diretrizes terapêuticas para o tratamento da Hepatite viral crônica B e suas complicações, do Ministério da Saúde, lançado em outubro de Os benefícios com o tratamento visam: negativação do HBV DNA, a negativação do HBeAg com ou sem surgimento do anti-hbe; 25

26 normalização das transaminases; diminuição da necro-inflamação na biópsia hepática; melhora da função hepática; redução da evolução para doença hepática terminal; redução na probabilidade de evolução para carcinoma hepatocelular; melhora na qualidade e expectativa de vida. Para o tratamento da hepatite viral crônica C, por ser um procedimento de maior complexidade, deve ser realizado em serviços especializados. Nem todos os pacientes necessitam de tratamento e a definição dependerá da realização de exames específicos, como biópsia hepática e exames de biologia molecular. Quando indicado, deve ser feito conforme protocolos vigentes do Ministério da Saúde. 5. Medidas de prevenção 5.1. Hepatite A 26 As medidas gerais de prevenção domiciliar dependem do grau de desenvolvimento sócio-econômico da região. Entre as de menor nível sócioeconômico, estão incluídas a higiene pessoal rigorosa, como lavagem das mãos com água e sabão antes das refeições, lavagem de frutas e verduras antes de consumi-las e limpeza e desinfecção de banheiros, pois o vírus A pode sobreviver semanas na superfície de objetos. O indivíduo na fase aguda deve ser afastado da comunidade (creches, escolas), lembrando que o período de contágio permanece por 7 a 10 dias após o início dos sintomas. Em mães infectadas, não há necessidade em suspender o leite materno, mas as medidas de prevenção citadas acima devem ser reforçadas. A imunoglobulina administrada antes da exposição ou durante o período de incubação protege contra a manifestação da doença, com valor profilático chegando de 80 a 90%. Num surto na comunidade, a utilização da imunoglobulina é variável de acordo com a idade, com dose recomendada de 0,02 ml/kg para crianças acima de 2 anos e adultos da comunidade. Do ponto de vista da saúde pública, o uso da imunoglobulina tem pouco impacto na comunidade. Preconiza-se, no entanto, a utilização da vacina, com soroconversão de aproximadamente 93,6% dos indivíduos na primeira dose, e chegando a 100% na segunda dose.

27 A vacina da hepatite A deverá tornar-se muito importante nos próximos anos, esperando-se como resultado uma incidência cada vez menor, até o seu completo desaparecimento Hepatites B e D O controle da infecção viral é perfeitamente possível com o uso adequado da vacina contra o vírus B. A erradicação da doença é difícil pelo fato de a exposição ao vírus ocorrer naqueles pacientes de risco, com exposição maior ao vírus. No entanto, desde 1991, sobretudo nos países em desenvolvimento se preconiza a imunização de todas as crianças, o que pode garantir uma diminuição de casos no futuro. Há um alerta também para imunização de profissionais da saúde, em função da exposição maior. A vacina contra hepatite B é altamente eficaz e segura. A criança deve iniciar o esquema de vacinação dentro das primeiras 12 horas de vida. Quando o esquema vacinal não tiver sido iniciado no período neonatal, o intervalo utilizado para vacinação é 0, 1 e 6 meses a partir da primeira dose. Esse esquema pode ser utilizado em qualquer faixa etária e a qualquer grupo de risco. A via de administração é intramuscular. As providências tomadas em relação à hepatite B são eficazes também para a hepatite causada pelo HDV. O aleitamento materno não é contra-indicado em mães HBsAg-positivas, nem mesmo em relação ao vírus C, desde que não haja coinfecção por HCV e HIV. As medidas de prevenção para transmissão vertical serão abordadas no capítulo sobre Hepatite na gestação Hepatite C Não existe vacina para a prevenção da hepatite C, mas existem outras formas de prevenção primárias e secundárias. As medidas primárias visam à redução do risco para disseminação da doença e, as secundárias, a interrupção da progressão da doença em uma pessoa já infectada.

28 Entre as medidas de prevenção primária destacam-se: triagem em bancos de sangue e centrais de doação de sêmen para garantir a distribuição de material biológico não infectado; triagem de doadores de órgãos sólidos como coração, fígado, pulmão e rim; triagem de doadores de córnea ou pele; cumprimento das práticas de controle de infecção em hospitais, laboratórios, consultórios dentários, serviços de hemodiálise. Entre as medidas de prevenção secundária podemos definir: tratamento dos indivíduos infectados, quando indicado; abstinência ou diminuição do uso de álcool, não exposição a outras substâncias hepatotóxicas Hepatite E 28 A prevenção é feita através de medidas de higiene pessoal e alimentar. Vacinas contra hepatite E estão sendo testadas, que poderão ser importantes para indivíduos que viajam a áreas endêmicas e para gestantes.

29 Bibliografia: 1. Cheney CP. Overview of hepatitis A virus infection in adults [Internet]. Walthman (MA): Uptodate; 2009 [atualizado em 17 fev 2009]. Disponível em 2. Chopra S. Clinical features and natural history of hepatitis C virus infection [Internet]. Walthman (MA): Uptodate; 2009 [atualizado em 17 fev 2009]. Disponível em 3. Duncan BB, Schmidt MI, Giugliani ERJ. Medicina Ambulatorial: condutas de atenção primária baseada em evidências. 3ª ed. Porto Alegre: Artmed; Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al. Harrison Medicina Interna. 17ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill; Ferreira MS. Diagnosis and treatment of hepatitis B. Rev Soc Bras Med Trop. 2000;33(4): Focaccia R. Tratado de hepatites virais. São Paulo: Atheneu; Infectious Disease Illustrations [Internet]. New York: RIT. Disponível em: 8. Isaguliants MG, Ozeretskoyskaya NN. Host background factors contributing to hepatitis C virus clearance. Curr Pharm Biotechnol. 2003;4(3): Lok ASF. Overview of the management of chronic hepatitis B and case examples [Internet]. Walthman (MA): Uptodate; 2009 [atualizado em 17 fev 2009]. Disponível em Lok ASF. Serologic diagnosis of hepatitis B virus infection [Internet]. Walthman (MA): Uptodate; 2009 [atualizado em 17 fev 2009]. Disponível em Negro F, Lok ASF. Pathogenesis and clinical manifestations of hepatitis D virus infection [Internet]. Walthman (MA): Uptodate; 2009 [atualizado em 17 fev 2009]. Disponível em Ministério da Saúde (Brasil), Secretaria de Vigilância em Saúde, Departamento de DST, AIDS e Hepatites Virais. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral crônica B e suas Complicações. Brasília: Ministério da Saúde, Sabahi A. Hepatitis C Virus entry: the early steps in the viral replication cycle. Virol J. 2009;6: